胡椒堿對肥胖和2型糖尿病中胰島素抵抗的改善作用及機理研究進展

王文利 張艷華 汪雄 張雷 魏斯晗 張雅麗

摘?要：對胡椒堿通過抑制食欲、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、影響腸道吸收改善肥胖，通過調(diào)節(jié)能量代謝、糖代謝、脂質(zhì)代謝、發(fā)揮抗炎作用改善胰島素抵抗的研究進展進行綜述，為研究胡椒堿改善肥胖和2型糖尿病的相關(guān)機制提供科學依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胡椒堿;2型糖尿病;胰島素抵抗;肥胖;機理

糖尿病是世界上最常見的慢性疾病之一[1-2]。其中2型糖尿病（T2DM）是最常見的糖尿病類型，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。據(jù)估計，全球T2DM患者的數(shù)量將從2015年的4.15億增加到2040年的6.42億[3]。在糖尿病患者中，胰島素釋放量與胰島素敏感性之間的對應關(guān)系紊亂[4-5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的胰腺和胰島細胞數(shù)量顯著減少[6]。1997年世界衛(wèi)生組織正式將肥胖明確為疾病[7]，并將其定義為“超重或肥胖，是可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積”[8]。已有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖[9]以及缺乏運動[10]等不良的生活方式是誘發(fā)2型糖尿病的風險因素。胡椒堿（PIP）是從胡椒屬植物中發(fā)現(xiàn)的第一個也是最常見的酰胺類生物堿成分，研究表明，胡椒堿具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、促進藥物代謝等作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可以改善細胞的胰島素抵抗[11]，對2型糖尿病具有潛在的防治作用[12]，并且胡椒堿對小鼠的3T3-L1前脂肪細胞有抑制增殖和誘導凋亡的作用，且該作用呈一定的量效關(guān)系[13]，即表明胡椒堿也是潛在的治療肥胖的天然活性物質(zhì)。因此闡明胡椒堿改善肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的作用機制對胡椒堿應用于肥胖和2型糖尿病的治療方面具有重要意義。

1?肥胖與胰島素抵抗

胰島素抵抗是誘發(fā)2型糖尿病的重要因素，根據(jù)胰島素抵抗的部位可分為肝胰島素抵抗和肌胰島素抵抗。當組織的胰島素敏感性下降時，β細胞會增加胰島素的分泌量來保持機體血糖的穩(wěn)定，導致機體胰島素濃度升高。β細胞可以通過加快細胞葡萄糖代謝，促進游離脂肪酸（NEFAs）信號傳導以及增強對腸促胰島素的敏感性[4]來適應胰島素敏感性的變化。在正常機體中胰島素敏感性會在一定范圍內(nèi)發(fā)生波動，但是生活方式的變化，會導致胰島素敏感性的異常變化即胰島素抵抗。引發(fā)胰島素抵抗的機制有很多，如肝細胞與肌細胞內(nèi)過多的脂質(zhì)積累、系統(tǒng)性炎癥發(fā)生以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應等[14]，其中多個機制都與肥胖有關(guān)，所以肥胖很可能會誘導胰島素抵抗進而引發(fā)糖尿病。在肥胖個體中，異常的脂質(zhì)積累會造成組織細胞產(chǎn)生胰島素抵抗。尤其在骨骼肌中，脂肪酸攝取增加或脂肪酸氧化減少，會導致細胞內(nèi)氧化代謝不平衡。在肥胖患者中，骨骼肌通常長期暴露在高脂肪酸濃度的血漿環(huán)境中，這可能導致肌肉吸收更多的脂肪酸，從而導致肌漿中三?；视秃椭舅岽x產(chǎn)物如長鏈酰基輔酶a、二酰基甘油和神經(jīng)酰胺的過度積累。已有研究表明，肌肉細胞中二?；视偷姆e累可通過激活蛋白激酶C（nPKCs）在絲氨酸1101磷酸化胰島素受體底物1（IRS1），阻斷IRS1酪氨酸磷酸化和Akt通路的下游激活，導致肌肉胰島素抵抗[15]。神經(jīng)酰胺是一種膜脂質(zhì)[16]，游離脂肪酸、炎癥因子、糖皮質(zhì)激素等導致的神經(jīng)酰胺積累會降低胰島素敏感性，相關(guān)機理可能是通過激活細胞凋亡通路或阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導通路來誘導產(chǎn)生胰島素抵抗[17]。

肥胖引發(fā)的炎癥機制也會對機體的胰島素抵抗產(chǎn)生影響。多項研究表明，肥胖小鼠脂肪細胞內(nèi)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1α（IL-1α）、IL-6等炎性分子相對于瘦的個體均呈現(xiàn)高表達[18]，這些炎性分子通過激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）、IκB激酶β、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、PKC、核糖體蛋白S6激酶1等炎性信號，使胰島素信號級聯(lián)中的IRS發(fā)生絲氨酸磷酸化或使IRS表達水平降低[19]，IRS的缺失會削弱脂肪細胞胰島素受體信號，阻斷胰島素的傳導，進而引發(fā)胰島素抵抗。

2?胡椒堿對肥胖癥的改善作用

通常治療肥胖癥的機制[20]包括：①抑制食欲，減少能量攝入;②減少外源性脂質(zhì)的消化和吸收;③減少內(nèi)源性脂質(zhì)的合成;④促進脂質(zhì)的氧化和消耗;⑤改善脂質(zhì)代謝紊亂。給高脂飲食（HFD）誘導的實驗肥胖大鼠補充不同劑量（20、30、40 mg/kg）的胡椒堿，喂養(yǎng)42 d后發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以改善HFD引起的體重、脂肪百分比、脂肪指數(shù)、血壓、血漿葡萄糖水平、胰島素抵抗、瘦素、脂聯(lián)素、血漿和組織脂質(zhì)譜、肝臟抗氧化劑的變化[21]，對肥胖癥具有一定的逆轉(zhuǎn)作用[22]。

胡椒堿對肥胖的逆轉(zhuǎn)機制可能與胡椒堿抑制食欲的作用有關(guān)。有研究認為胡椒堿是瞬時受體電位香草酸1（TRPV1）的激動劑，而TRPV1類物質(zhì)能通過刺激腸道飽腹感抑制食欲。40 mg/kg 胡椒堿連續(xù)7 d灌胃可使小鼠腦5-羥色胺（5-HT）含量顯著升高[23]。在中樞神經(jīng)及外周系統(tǒng)中，5-HT與食欲、能量代謝等一系列復雜的生理過程密切相關(guān)，增強腦內(nèi) 5-HT信號具有抑制食欲的作用[24]。

胡椒堿對肥胖的逆轉(zhuǎn)機制可能與胡椒堿調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因有關(guān)。胡椒堿能夠通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）活性并抑制其表達來減弱脂肪細胞分化[25]，此外PPAR-γ的激活與細胞吸收脂肪酸相關(guān)蛋白脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATP）的表達情況有關(guān)[26]，胡椒堿對PPAR-γ的抑制作用可能通過抑制FATP的表達影響肝臟脂肪等組織的細胞對脂肪酸的吸收，從而具有對肥胖相關(guān)疾病的潛在治療能力。在胡椒堿代謝情況的研究中發(fā)現(xiàn)，給大鼠灌胃或注射胡椒堿都會在尿液中檢測出胡椒醛等物質(zhì)[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，胡椒醛可以以劑量依賴方式下調(diào)高脂飲食大鼠中與脂肪合成有關(guān)的基因的表達[28]，例如PPAR-γ、乙酰輔酶a羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶、TNF-α、脂肪酸結(jié)合蛋白4、解偶聯(lián)蛋白（2UCP-2）、大鼠固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c、羥甲基戊二酸單酰輔酶A，這表明了胡椒醛作為一種有效抗肥胖劑的功效和機理。提示胡椒堿一方面可以直接作用于靶器官，另一方面也可能通過代謝將代謝產(chǎn)物作用于靶器官，發(fā)揮其減肥的功效。

腸道細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力決定了人體能量攝入的多少，脂肪作為人體中重要的供能物質(zhì)抑制腸道脂肪酸吸收是治療肥胖的重要一環(huán)，目前脂肪酸吸收相關(guān)機制也得到廣泛研究[29]，以期為肥胖治療提供新的靶點。已有的研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可以降低小腸結(jié)腸腺癌細胞（Caco-2）細胞單層脂肪酸的吸收量[30]，降低肥胖大鼠血漿中甘油三酯（TG）濃度[22]，表明胡椒堿可能通過減少腸道脂肪酸的吸收進而減少進入到血漿中的TG含量從而改善肥胖相關(guān)癥狀。另外Zhao Yimin等發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可通過抑制腸道NPC1L1蛋白、膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）和微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白（MTP）基因表達，減少腸道膽固醇吸收[31]，這對肥胖的治療也具有一定的積極作用。

3?胡椒堿對2型糖尿病中胰島素抵抗的改善作用

3.1?胡椒堿改善2型糖尿病的研究現(xiàn)狀

Vijayakumar等[32]用抗甲狀腺藥物誘導建立高脂血癥大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿能夠使該高脂血癥大鼠異常的胰島素水平恢復至正常水平。這個實驗較早地證明了胡椒堿具有調(diào)節(jié)胰島素抵抗的作用。Shreya等[33]就胡椒堿對肥胖誘導的大鼠胰島素抵抗及2型糖尿病的影響開展研究，結(jié)果顯示，胡椒堿不僅顯著降低體重、脂肪量、甘油三酯和葡萄糖水平，還提高了外源性胰島素的敏感性，證明了胡椒堿具有顯著的減肥和改善胰島素敏感性的生理功能。Atal S等[34]研究發(fā)現(xiàn)，20 mg/kg劑量的胡椒堿可顯著降低四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠的血糖水平。在國內(nèi)，照日格圖教授團隊早期對蓽茇醇提物（主要活性成分為胡椒堿等酰胺類生物堿）的生物活性進行研究，觀察了蓽茇醇提物對胰島素抵抗綜合征大鼠模型的防治作用[35]，以及對模型大鼠血脂體重的影響[36]，實驗發(fā)現(xiàn)蓽茇醇提物能夠提高模型大鼠的胰島素敏感指數(shù)并改善糖耐量，能夠預防血壓和體重的升高。隨后該團隊通過建立胰島素抵抗綜合征大鼠模型，先后確定了胡椒堿對糖代謝[37]、脂代謝異常[38]的改善作用，奠定了國內(nèi)在胡椒堿對2型糖尿病治療作用方面的研究基礎(chǔ)。胡椒堿除了本身具有改善2型糖尿病功效外，它還具有提高治療糖尿病藥物療效的功效，研究發(fā)現(xiàn)，在四氧嘧啶誘導的糖尿病大鼠上，胡椒堿與治療劑量的二甲雙胍（10 mg/kg+250 mg/kg）聯(lián)合使用比單獨使用二甲雙胍在研究中期和研究結(jié)束時表現(xiàn)出更顯著的降低血糖水平的效果[39]。

3.2?作用機理探討

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿能夠顯著改善實驗性大鼠的胰島素抵抗，并對2型糖尿病有一定治療作用，但是胡椒堿發(fā)揮功效的機制還不清楚。多項研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿改善胰島素抵抗的機制與腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路有關(guān)。

3.2.1?促進能量代謝?已知AMPK是由AMP 激活的蛋白激酶，在細胞能量代謝中起著“能量調(diào)節(jié)器”的作用。當AMP/ATP 的比值升高時，AMPK發(fā)生磷酸化并激活大量的下游靶分子，下游通路通常以抑制糖原 、脂肪和膽固醇的合成等方式減少ATP的利用，同時以促進脂肪酸氧化、葡萄糖轉(zhuǎn)運的方式促進ATP的產(chǎn)生[40]，該通路是研究改善細胞胰島素抵抗機制的關(guān)鍵通路。當細胞內(nèi)ATP減少時則AMP/ATP 的比值升高，AMPK就會被激活。有研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿具有促進能量消耗，降低細胞內(nèi)ATP含量的作用。靜息代謝是除運功耗能以外的重要耗能方式，提高骨骼肌靜息代謝率能有效增加能量消耗[13]。骨骼肌能量代謝率的提高與肌球蛋白頭部松弛狀態(tài)緊密相關(guān)。肌球蛋白頭部一般處于ATP酶活性較低的超松弛狀態(tài)（SRX），當轉(zhuǎn)移到活性較高的無序松弛狀態(tài)（DRX）時，骨骼肌能量代謝加快。而胡椒堿會破壞肌球蛋白頭部的SRX的穩(wěn)定性，促進其進入DRX，并提高ATP酶的活性，增加靜息肌纖維的代謝率。UCP是一種線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子載體蛋白，能夠消除線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的跨膜質(zhì)子濃度差，令利用質(zhì)子濃度差驅(qū)動的氧化磷酸化過程減慢，減少ATP的產(chǎn)生，降低細胞內(nèi)ATP濃度，因此UCP-1過量表達會促進線粒體消耗能量[41]。胡椒堿可以提高肌肉細胞中的乳酸水平從而導致UCP-1的表達上調(diào)，使ATP含量降低進而激活AMPK信號通路，起到改善胰島素抵抗的作用。胡椒堿也有可能通過TRPV1促進能量代謝，TRPV1可以提高棕色脂肪溫度，并誘發(fā)腎上腺素分泌，腎上腺素可以作用于肝臟和脂肪組織受體，導致肝臟糖原分解，脂肪組織甘油三酯分解，從而促進能量代謝。胡椒堿作為一種效果強于辣椒素的TRPV1激活劑[42]，可提高TRPV1活性通過AMPK通路促進能量代謝改善胰島素抵抗。

3.2.2?調(diào)節(jié)糖代謝?在胰島素抵抗的個體中，當血液中葡萄糖濃度升高時，肌肉、肝臟、脂肪等組織因?qū)σ葝u素敏感性降低，無法接受胰島素的信號將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)進行糖代謝過程因而出現(xiàn)高血糖的癥狀。在AMPK信號通路激活時，可誘導葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）易位至細胞膜，促進細胞對葡萄糖的吸收[43]。研究表明，胡椒堿可以提高肌細胞、脂肪細胞的葡萄糖消耗量[44-45]，上調(diào)GLUT4的mRNA及蛋白的表達。此外胡椒堿還可以通過TRPV1增加細胞內(nèi)Ca2 +水平和活性氧生成，隨后激活Ca2 + /鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶-β促進AMPK磷酸化，誘導GLUT4易位至質(zhì)膜，促進葡萄糖的攝取[46]。

肝臟是通過調(diào)節(jié)糖原合成和糖異生作用維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要器官[47]，肝臟胰島素抵抗是指胰島素抑制肝糖輸出[48]的能力下降，抑制肝臟糖異生作用對緩解肝臟胰島素抵抗具有重要作用。在空腹時，胰高血糖素的分泌量會上升進而刺激CREB分子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活劑2（TORC2）去磷酸化，在肝細胞中去磷酸化的TORC2可轉(zhuǎn)移至細胞核與環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白結(jié)合形成復合體，啟動糖異生相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進肝糖輸出[49]。胡椒堿可通過激活AMPK在絲氨酸171磷酸化TORC2，阻滯 TORC2 向核內(nèi)轉(zhuǎn)移定位，從而阻斷糖異生相關(guān)基因的表達，抑制肝臟葡萄糖的輸出提高肝臟胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。胡椒堿抑制肝臟糖異生作用可能還與其促進胰島素信號轉(zhuǎn)導有關(guān)，從胰島素與其受體結(jié)合開始，在肝細胞中已知的胰島素信號傳導通路有9條以上[50]。從胰島素受體底物到胰島素信號傳導過程中的靶點分子，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都會導致胰島素抵抗。胰島素受體底物正常的磷酸化水平是保證胰島素信號正常傳導的始動因素，有研究發(fā)現(xiàn)，與高脂喂養(yǎng)的小鼠相比，胡椒堿能夠顯著降低IRS-1的磷酸化[51]，從而提高肝細胞對胰島素的敏感性。

3.2.3?調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝?全身脂肪組織含量的增多與胰島素抵抗具有顯著相關(guān)性[52]，脂肪組織中的炎癥介質(zhì)和脂肪細胞脂肪分解產(chǎn)生的游離脂肪酸會引起細胞發(fā)生胰島素抵抗，游離脂肪酸還會抑制胰島β-cell對胰島素抵抗做出的適應性調(diào)節(jié)[53]，加重2型糖尿病的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激則會激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶引起新生脂肪生成。脂聯(lián)素是一種脂肪細胞因子被認為是與胰島素抵抗關(guān)系最緊密的一種特異性細胞因子。脂聯(lián)素表達增加時，可通過促進解偶聯(lián)蛋白2、解偶聯(lián)蛋白3和脂肪酸氧化酶的表達抑制脂質(zhì)的合成，促進脂肪酸氧化實現(xiàn)改善胰島素抵抗[54]。胡椒堿可以顯著降低脂肪形成轉(zhuǎn)錄因子PPARγ、脂肪酸合成限速酶ACC的表達[55]，減少脂肪的積累，下調(diào)參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的基因的表達，包括葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78，激活轉(zhuǎn)錄因子6和真核翻譯起始因子2α[56]。胡椒堿還可上調(diào)脂聯(lián)素和瘦素的表達，從而激活 AMPK 信號通路[57]，改善胰島素抵抗。

3.2.4?抗炎活性?糖尿病的發(fā)生與機體的炎癥反應具有密切的關(guān)系[58-59]，許多研究已經(jīng)證明，胰島素靶細胞內(nèi)促炎通路的慢性激活可導致肥胖相關(guān)的胰島素抵抗[60]。TNF-α與細胞上相應受體結(jié)合后，通過影響胰島素信號傳遞通路中胰島素受體酪氨酸激酶及胰島素受體底物而介導了胰島素抵抗，還會引起促腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升糖激素升高，間接影響組織的胰島素敏感性[61]。胡椒堿的抗炎作用已經(jīng)在多個動物模型中得到驗證，胡椒堿能夠顯著降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的表達[62]。但是Woo Hae Mi等[63]在研究活性香料衍生成分對肥胖中脂肪組織的炎癥反應的影響及機理時并未發(fā)現(xiàn)胡椒堿具有顯著抑制脂肪細胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)如TNF-α和一氧化氮的作用。關(guān)于胡椒堿對脂肪細胞炎癥介質(zhì)的影響有待進一步的研究。內(nèi)皮細胞可形成血管內(nèi)壁，與血液中成分直接接觸，在高糖狀態(tài)下內(nèi)皮細胞易受損傷。這也是糖尿病引發(fā)心血管疾病的原因。內(nèi)皮細胞功能的損傷會引起炎癥產(chǎn)物TNF-α的增多，加重胰島素抵抗。在炎癥發(fā)生時，中性粒細胞可通過粘附分子與內(nèi)皮細胞粘附，研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可以抑制TNF-α誘導的粘附分子的表達，抑制中心粒細胞與內(nèi)皮單層之間的粘附發(fā)揮抗炎作用[64]，對糖尿病及其并發(fā)癥有一定的改善作用。

4?結(jié)論與展望

肥胖與2型糖尿病都屬于代謝綜合征，對人類健康有著巨大的威脅，胡椒堿作為一種來源于藥食同源食材的天然活性物質(zhì)，經(jīng)Ames試驗和微核試驗證明沒有遺傳毒性[65]，具有安全性高的特點，并且其提高藥物生物利用度的生物活性已經(jīng)被廣泛應用于臨床實驗中。因為胡椒堿減肥和改善胰島素抵抗功能的廣泛研究，所以胡椒堿具有很大潛力作為輔助藥物應用于臨床上對肥胖和2型糖尿病的治療。

目前，關(guān)于胡椒堿對肥胖癥逆轉(zhuǎn)作用的機理還不清楚，現(xiàn)有研究主要關(guān)注了胡椒堿對脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的影響情況。胡椒堿的代謝與排泄情況的研究中發(fā)現(xiàn)大鼠的糞便中可檢出胡椒堿，表明胡椒堿在腸道中還可以完整存在，可以推測胡椒堿可能會通過影響腸道對營養(yǎng)素的吸收或者影響腸道菌群的分布而發(fā)揮減肥的作用。以倉鼠為模型的動物實驗發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以抑制腸道對膽固醇的吸收[31]，在細胞水平上也有研究顯示胡椒堿可以抑制Caco-2細胞脂肪酸的吸收[30]，但是胡椒堿對腸道吸收功能的影響還相對較少并且相關(guān)機制的研究仍然是空缺。目前本實驗室已經(jīng)對胡椒堿對腸道脂肪酸吸收情況開展了相關(guān)研究，并在動物實驗上發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以顯著降低高糖高脂喂養(yǎng)大鼠的脂肪表觀消化率，推測胡椒堿可能對腸道脂肪酸的消化吸收有一定的抑制作用[22]，進一步的影響情況還在研究中。腸道菌群是影響著肥胖和2型糖尿病的一個重要因素，胡椒堿是否會通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善肥胖和2型糖尿病還未見報道，因此相關(guān)實驗值得被開展。胡椒堿可以提高骨骼肌的靜息代謝率，推測胡椒堿可能通過增加機體的靜息代謝發(fā)揮減肥功效。由于肥胖癥病因及并發(fā)癥的復雜性，使肥胖的治療充滿挑戰(zhàn)。胡椒堿減肥功效的發(fā)現(xiàn)對肥胖的治療具有重要的意義，我們?nèi)匀恍鑼ζ錅p肥機理進行深入研究才有利于胡椒堿的臨床應用和推廣。

胡椒堿在除鼠以外更高等的動物模型上改善2型糖尿病的研究還未見報道，臨床試驗更是空缺。胡椒堿改善2型糖尿病中胰島素抵抗的機理可以總結(jié)為以下幾個方面：①促進能量代謝，降低細胞內(nèi)ATP濃度進一步激活AMPK信號通路，達到降低胰島素抵抗的作用;②提高胰島素敏感組織利用葡萄糖的能力，促進葡萄糖轉(zhuǎn)運，抑制糖異生作用，來提高機體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗;③促進脂肪酸氧化，降低脂質(zhì)積累;④發(fā)揮抗炎作用緩解胰島素抵抗。因為糖尿病的復雜性和胡椒堿藥代動力學研究的不明確，胡椒堿改善2型糖尿病的機理還有待深入研究。因為AMPK信號通路為研究改善細胞胰島素抵抗機制的關(guān)鍵通路，所以以AMPK為中心探究胡椒堿對該通路上下游因子的影響，仍然是未來的研究重點。在胡椒堿對胰島素傳導途徑的影響方面，肝細胞中主要的胰島素傳導途徑——磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑發(fā)揮重要作用，可以結(jié)合該信號通路來探究胡椒堿對胰島素抵抗的逆轉(zhuǎn)機理。因為肥胖是誘導胰島素抵抗的重要因素，因此胡椒堿在改善肥胖與改善胰島素抵抗的機理之間有著一定的相關(guān)性，其中脂質(zhì)代謝紊亂是連接肥胖與2型糖尿病的樞紐，探究胡椒堿改善因脂質(zhì)積累引起的胰島素抵抗的機理時可從脂肪合成、脂肪分解、脂肪酸合成、脂肪酸氧化相關(guān)基因入手。此外脂聯(lián)素和瘦素主要是由脂肪細胞分泌的細胞因子，胡椒堿可能通過AMPK通路調(diào)節(jié)脂聯(lián)素和瘦素的分泌情況來改善胰島素抵抗，具體機制還需進一步的研究。胡椒堿通過抗炎作用改善胰島素抵抗的機制研究較少，另外內(nèi)皮細胞、胰腺、脂肪組織、免疫細胞在高血糖狀態(tài)下釋放的促炎因子和趨化因子參與胰島組織的炎癥過程進而可引起胰島細胞纖維化，胡椒堿是否可以通過抗炎作用保護胰島細胞功能相關(guān)研究還未見報道。

除胰島素抵抗外，胰島β細胞功能異常也是導致2型糖尿病的重要原因，但是有關(guān)胡椒堿對胰島β細胞功能的影響研究較少。肥胖個體中胰島細胞長期暴露在高脂肪酸的環(huán)境下，會使線粒體功能受損活性氧增加，由此產(chǎn)生的氧化應激會嚴重損傷胰島β細胞的功能，影響胰島素的分泌情況。已知胡椒堿具有抗氧化活性，同樣具有抗氧化活性的原花青素已經(jīng)證明可以降低氧化損傷的胰島β細胞中的活性氧積累增加胰島素分泌。胡椒堿是否能利用其抗氧化作用，有效防止活性氧對胰島β細胞的損傷，另外，胡椒堿對胰島β細胞胰島素分泌情況以及相關(guān)細胞因子表達情況是否有影響，相關(guān)研究有待被開展。

參考文獻

[1]Golozar A，Khademi H，Kamangar F，et al.Diabetes mellitus and its correlates in an iranian adult population[J].PLoS One，2011，6（10）：1-9.

[2]Guariguata L，Whiting DR，Hambleton I，et al.Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2014，103（2）：137-149.

[3]Jaacks LM，Siegel KR，Gujral UP，et al.Type 2 diabetes：A 21st century epidemic[J].Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism，2016，30（3）：331-343.

[4]Utzschneider KM，Kahn SE，Hull RL.Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes[J].Nature，2006，444（7121）：840-846.

[5]Li Z，Xu X，Huang WL，et al.Free fatty acid receptor 1 （FFAR1）as an emerging therapeutic target for type 2 diabetes mellitus：recent progress and prevailing challenges[J].Medicinal Resesrch Reviews，2018，38（2）：381-?425.

[6]蔡燕，段宇，劉翠萍，等.間歇性高血糖對胰島β細胞功能和凋亡的影響[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26（1）：47-51.

[7]崔海燕，戴勇，曹東平.肥胖與超重的健康管理[C].2011全國健康管理（體檢）機構(gòu)建設(shè)與發(fā)展大會，2011：323-326.

[8]胡偉，莊然.脂肪組織巨噬細胞研究進展[J].中國免疫學雜志，2017，33（11）：1723-1725，1730.

[9]Alberti K，Eckel RH，Grundy SM，et al.Harmonizing the metabolic syndrome a joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention;National Heart，Lung，and Blood Institute;American Heart Association;World Heart Federation;International Atherosclerosis Society;and International Association for the Study of Obesity[J].Circulation，2009，120（16）：1640-1645.

[10]Venables MC，Jeukendrup AE.Physical inactivity and obesity：links with insulin resistance and type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes/Metabolism Research and Reviews，2009，25（S1）：S18-S23.

[11]馬琳，陳芳，魏雅改，等.PIP與BBR激活AMPK改善脂肪細胞IR的作用探索比較[C].第四屆傳統(tǒng)醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學比較國際學術(shù)大會暨中國中西醫(yī)結(jié)合學會呼吸病專業(yè)委員會2015工作會議，2015：556-563.

[12]Nogara L，Naber N，Pate E，et al.Piperines mitigation of obesity and diabetes can be explained by its up-regulation of the metabolic rate of resting muscle[J].Proceedings of the National Academy of the National Academy of Sciences of the United States of America，2016，113（46）：13009-13014.

[13]徐靜逍.胡椒堿對3T3-L1前脂肪細胞的干預研究[D].昆明：云南中醫(yī)學院，2013.

[14]Samuel VT，Shulman GI.Mechanisms for insulin resistance：common threads and missing links[J].Cell，2012，148（5）：852-871.

[15]Szendroedi J，Yoshimura T，Phielix E，et al.The role of diacylglycerol concentrations in the development of lipid-mediated insulin resistance in human skeletal muscle[J].Diabetologia，2011，54（1）：S30-S31.

[16]Turinsky J，Osullivan DM，Bayly BP.1，2-diacylglycerol and deramide levels in insulin-resistant tissues of the rat invivo[J].Journal of Biological Chemistry，1990，265（28）：16880-16885.

[17]莫澤君，李漢兵.神經(jīng)酰胺在胰島素抵抗中的作用及干預研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志，2015，29（1）：116-123.

[18]Gregor MF，Hotamisligil GS.Inflammatory mechanisms in obesity[J].Annual Review of Immunology，2011，29（1）：415-?445.

[19]楊永青，楊明慶.肥胖誘發(fā)胰島素抵抗的炎性機制[J].中國生物化學與分子生物學報，2012，28（8）：692-?699.

[20]Zhang WL，Zhu L，Jiang JG.Active ingredients from natural botanicals in the treatment of obesity[J].Obesity Reviews，2014，15（12）：957-967.

[21]BrahmaNaidu P，Nemani H，Meriga B，et al.Mitigating efficacy of piperine in the physiological derangements of high fat diet induced obesity in Sprague Dawley rats[J].Chemico-Biological Interactions，2014，221（1）：42-51.

[22]張艷華.胡椒堿和原花青素對高脂飲食誘導代謝綜合征大鼠干預作用研究[D].北京：中國農(nóng)業(yè)大學，2019.

[23]崔廣智，金樹梅.胡椒堿抗抑郁作用研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2010，12（7）：42-43.

[24]Lam DD，Heisler Lklm.Serotonin and energy balance：molecular mechanisms and implications for type 2 diabetes[J].Expert Reviews in Molecular Medicine，2007，9（5）：1-24.

[25]Park UH，Jeong HS，Jo EY，et al.Piperine，a component of black pepper，inhibits adipogenesis by antagonizing PPAR gamma activity in 3T3-L1 Cells[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry，2012，60（15）：3853-3860.

[26]Motojima K，Passilly P，Peters J M，et al.Expression of putative fatty acid transporter genes are regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue-?and inducer-specific manner[J].Journal of Blological Chemistry，1998，273（27）：16710-16714.

[27]Bhat B G，Chandrasekhara N.Studies on the metabolisn of piperine-absorption，tissue distribution and excretion of urinary conjugates in rats[J].Toxicology，1986，40（1）：83-92.

[28]Meriga B，Parim B，Chunduri VR，et al.Antiobesity potential of piperonal：promising modulation of body composition，lipid profiles and obesogenic marker expression in HFD-induced obese rats[J].Nutrition & Metabolism，2017，14（1）：72-85.

[29]Wolfgang Stremmel S S A W.The overall fatty acid absorption controlled by basolateral chylomicron excretion under regulation of p-JNK1[J].BBA -?Molecular and Cell Biology of Lipids，2017（1862）：917-928.

[30]Obst K，Lieder B，Reichelt K V，et al.Sensory active piperine analogues from Macropiper excelsum and their effects on intestinal nutrient uptake in Caco-2 cells[J].Phytochemistry，2017（135）：181-190.

[31]Zhao Y，Liu J，Hao W，et al.Plasma cholesterol-lowering activity of piperine is mediated by inhibition on cholesterol absorption via down-regulation of intestinal ACAT2 and MTP[J].Journal of Functional Foods，2018（49）：465-?471.

[32]Vijayakumar RS，Nalini N.Piperine，an active principle from piper nigrum，modulates hormonal and apo lipoprotein profiles in hyperlipidemic rats[J].Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology，2006，17（2）：71-86.

[33]Shreya S，Gaurang S，Mandev P，et al.Effect of piperine in obesity induced insulin resistance and type-II diabetes mellitus in rats[J].Journal of Natural Remedies，2010，10（2）：116-122.

[34]Atal S，Agrawal R P，Vyas S，et al.Evaluation of the effect of piperine perse on blood glucose level in alloxan-induced diabetic nice[J].Acta Poloniae Pharmaceutica，2012，69（5）：965-969.

[35]萬春平，包·照日格圖，卻翎，等.蓽茇醇提物對胰島素抵抗綜合征大鼠模型的防治作用研究[J].中草藥，2010，41（1）：96-98.

[36]萬春平，包·照日格圖，卻翎，等.蓽茇醇提物對胰島素抵抗綜合征模型大鼠血壓和體重的影響[J].中國民族醫(yī)藥雜志，2009，15（5）：23-26.

[37]宋娜麗，萬春平，卻翎，等.胡椒堿對胰島素抵抗綜合征模型大鼠糖代謝的實驗研究[J].中國藥理學通報，2013，29（10）：1436-1439.

[38]宋娜麗，萬春平，李振杰，等.胡椒堿對胰島素抵抗綜合征模型大鼠脂代謝及作用機制的研究[J].中國藥理學通報，2016，32（12）：1746-1749.

[39]Atal S，Atal S，Vyas S，et al.Bio-enhancing Effect of Piperine with Metformin on Lowering Blood Glucose Level in Alloxan Induced Diabetic Mice[J].Pharmacognosy research，2016，8（1）：56-60.

[40]解雪芬，朱毅.AMPK與代謝綜合征[J].基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床，2006，26（1）：27-34.

[41]Kim N，Nam M，Kang MS，et al.Piperine regulates UCP1 through the AMPK pathway by generating intracellular lactate production in muscle cells[J].Scientific Reports，2017，7（1）：1-13.

[42]Okumura Y，Narukawa M，Iwasaki Y，et al.Activation of TRPV1 and TRPA1 by black pepper components[J].Bioscience Biotechnology and Biochemistry，2010，74（5）：1068-1072.

[43]Takahashi M，Miyashita M，Suzuki K，et al.Acute ingestion of catechin-rich green tea improves postprandial glucose status and increases serum thioredoxin concentrations in postmenopausal women[J].British Journal of Nutrition，2014，112（9）：1542-1550.

[44]楊瑞.胡椒堿對IR細胞模型糖代謝AMPK信號通路下游相關(guān)靶點干預研究[D].昆明：云南中醫(yī)學院，2017.

[45]馬琳，陳芳，魏雅改，等.胡椒堿與小檗堿改善脂肪細胞胰島素抵抗的比較研究[J].中藥藥理與臨床，2016，32（4）：5-8.

[46]Maeda A，Shirao T，Shirasaya D，et al.Piperine promotes glucose uptake through ROS-dependent activation of the CAMKKAMPK signaling pathway in skeletal muscle[J].Molecular Nutrition & Food Research，2018，62（11）：1-14.

[47]楊雙，徐繼璞.橄欖苦苷對胰島素抵抗HepG2肝細胞胰島素信號傳導的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2018，24（20）：164-168.

[48]蘇靜.JAZF1過表達改善db/db小鼠肝臟糖異生及胰島素抵抗的機制研究[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2013.

[49]陳金成，張吟.AMPK與肝臟糖異生研究進展[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2017，34（7）：1062-1067.

[50]孫慶磊，高宏凱，張新國.肝細胞胰島素信號傳導通路與胰島素抵抗[J].中國實用醫(yī)藥，2007，2（33）：182-184.

[51]Choi S，Choi Y，Choi Y，et al.Piperine reverses high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance in mice[J].Food Chemistry，2013，141（4）：3627-3635.

[52]吳更，賈偉平.骨骼肌脂質(zhì)與胰島素抵抗：研究方法與意義[J].國外醫(yī)學（內(nèi)分泌學分冊），2004（3）：191-193.

[53]Utzschneider KM，Kahn SE，Hull RL.Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes[J].Nature，2006，444（7121）：840-846.

[54]李異玲，楊淼，傅寶玉.非酒精性脂肪性肝病患者血清內(nèi)脂素的變化及意義[J].山西醫(yī)藥雜志，2011，40（7）：705-706.

[55]左冠超.胡椒堿對胰島素抵抗模型的干預研究[D].昆明：云南中醫(yī)學院，2013.

[56]Jwa H，Choi Y，Park UH，et al.Piperine，an LXR alpha antagonist，protects against hepatic steatosis and improves insulin signaling in mice fed a high-fat diet[J].Biochemical Pharmacology，2012，84（11）：1501-1510.

[57]萬春平，魏雅改，李曉雪，等.胡椒堿對HepG2細胞胰島素抵抗模型糖代謝AMPK信號通路上游靶點干預機制的研究[J].中國中藥雜志，2017，42（3）：542-547.

[58]劉丹，鄧建軍，張超，等.原花青素防治II型糖尿病的研究進展[J].食品科學，2019，40（9）：302-308.

[59]A K，Y S，S M，et al.Serum levels of tumor necrosis factor-alpha are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，1998，83（3）：859-862.

[60]Olefsk J M，Glass C K.Macrophages，Inflammation，and Insulin Resistance[J].Annual Review of Physiology，2010（72）：219-224.

[61]張?zhí)戾?，馮慧斌，林斌，等.2型糖尿病合并高血壓患者胰島素抵抗與C反應蛋白、腫瘤壞死因子的關(guān)系研究[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（27）：6-7.

[62]Umar S，Golam Sarwar A H M，Umar K，et al.Piperine ameliorates oxidative stress，inflammation and histological outcome in collagen induced arthritis[J].Cellular Immunology，2013，284（1-2）：51-59.

[63]Woo HM，Kang JH，Kawada T，et al.Active spice-derived components can inhibit inflammatory responses of adipose tissue in obesity by suppressing inflammatory actions of macrophages and release of monocyte chemoattractant protein-1 from adipocytes[J].Life Sciences，2007，80（10）：926-931.

[64]Kumar S，Singhal V，Roshan R，et al.Piperine inhibits TNF-alpha induced adhesion of neutrophils to endothelial monolayer through suppression of NF-kappa B and I kappa B kinase activation[J].European Journal of Pharmacology，2007，575（1-3）：177-186.

[65]Thiel A，Buskens C，Woehrle T，et al.Black pepper constituent piperine：Genotoxicity studies in vitro and in vivo[J].Food and Chemical Toxicology，2014（66）：350-357.