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    臨床藥師參與1例多發(fā)性骨髓瘤患者治療方案選擇和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    2021-04-06 04:24:40王春暉吳薇呂遷洲
    上海醫(yī)藥 2021年5期
    關(guān)鍵詞:抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)多發(fā)性骨髓瘤

    王春暉 吳薇 呂遷洲

    摘 要 目的:通過案例實踐探討臨床藥師在抗腫瘤治療多學(xué)科團隊的作用。方法:臨床藥師運用藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)專業(yè)知識參與對1例合并基礎(chǔ)疾病的多發(fā)性骨髓瘤患者抗腫瘤治療方案的調(diào)整、靜脈血栓栓塞預(yù)防方案的選擇并提出建議及對患者治療全程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果:醫(yī)師接受來那度胺拆分劑量以混懸液形式給藥和選擇達(dá)肝素鈉抗凝的建議,通過臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù),患者療效穩(wěn)定,無血栓形成或出血以及其他藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。結(jié)論:臨床藥師參與抗腫瘤治療多學(xué)科團隊,對抗腫瘤治療和輔助治療的臨床決策具有積極作用,尤其憑借對藥學(xué)知識的熟練掌握,能進(jìn)一步確?;颊咚幬镏委煹陌踩⒂行?、經(jīng)濟,將抗腫瘤綜合治療體系構(gòu)建得更全面、更完善。

    關(guān)鍵詞 多發(fā)性骨髓瘤 抗腫瘤治療 來那度胺 抗凝治療 靜脈血栓栓塞 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    中圖分類號:R979.19; R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:C 文章編號:1006-1533(2021)05-0049-04

    Clinical pharmacists participate in the selection of therapy regimen and pharmaceutical care for a patient with multiple myeloma

    WANG Chunhui*, WU Wei, LYU Qianzhou**

    (Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China)

    ABSTRACT Objective: To explore the role of clinical pharmacists in multidisciplinary team of antineoplastic therapy by case practice. Methods: Clinical pharmacists participated in the adjustment of antineoplastic therapy regimen and the selection of venous thromboembolism prevention, provided suggestions and implemented pharmaceutical care for a patient with multiple myeloma complicated with underlying diseases using specialized pharmaceutical knowledge such as pharmaceutics, pharmacology, and pharmaceutical analysis. Results: The physician accepted our suggestions to administer lenalidomide by suspension and to choose dalteparin as an anticoagulant. The patient had a stable outcome and no clinical manifestations of thrombosis or bleeding and other adverse drug reactions by our pharmaceutical care. Conclusion: The participation of clinical pharmacists in the multidisciplinary team of antineoplastic therapy can play an active role in the clinical decision-making of antineoplastic treatment and adjuvant therapy, especially with their proficiency in pharmaceutical knowledge, which can further ensure the safety, effectiveness and economy of medication and build a more comprehensive and better antineoplastic treatment system.

    KEY WORDS multiple myeloma; antineoplastic therapy; lenalidomide; anticoagulation therapy; venous thromboembolism; pharmaceutical care

    多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種起源于骨髓中漿細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,典型的臨床表現(xiàn)包括腎功能不全、貧血、高鈣血癥和骨骼疾病。隨著蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物研發(fā)進(jìn)展,MM的療效顯著改善。本文通過分析臨床藥師參與1例MM合并淀粉樣變,伴心功能不全、腎功能不全患者抗腫瘤治療方案的可行性研究、預(yù)防性抗凝方案制定和藥學(xué)監(jiān)護(hù)的實踐,來探討臨床藥師在抗腫瘤治療多學(xué)科團隊的作用和價值。

    1 病史摘要

    患者,男,67歲,身高172 cm,體質(zhì)量56 kg。2018年3月因胃潴留外院治療效果不佳就診于我院,血液檢查:RBC 2.82×1012/L,HB 93 g/L,WBC 2.98×109/L,N 1.80×109/L,κ輕鏈 0.43 g/L,λ輕鏈 5.86 g/L,IgG 23.52 g/L,β2-MG 7.65 mg/L,免疫固定電泳陽性。經(jīng)PET-CT檢查、腹壁脂肪活檢、骨髓穿刺病理及免疫組化確診為多發(fā)性骨髓瘤IgG-λ型(Durie-Salmon分期Ⅱ期,國際分期體系Ⅰ期)合并淀粉樣變。經(jīng)胸超聲心動圖提示:雙房增大、左室壁增厚。BUN 18.2 mmol/L,Cr 190μmol/L,GFR 30 ml/(min·1.73 m2),BNP 5 138 pg/ml,cTnT 0.12 ng/ml。

    4月12日起予硼替佐米(2.15 mg d1、d8、d15、d22皮下注射,35 d為1個周期)化療。4月26日第1周期第3次使用硼替佐米后,患者平臥時未訴頭暈、頭痛等不適,立位時可出現(xiàn)頭暈癥狀,無發(fā)熱,血壓波動在(70~90)/(60~70) mmHg,考慮為體位性低血壓,予多巴胺靜推微泵維持血壓穩(wěn)定??紤]患者合并心功能不全、腎功能不全,改予RD方案(來那度胺10 mg qd d1~d21口服,地塞米松40 mg d1、d8、d15、d22口服,28 d為1個周期)繼續(xù)治療。因無法購買到10 mg規(guī)格來那度胺膠囊,醫(yī)師咨詢臨床藥師是否可以將25 mg規(guī)格來那度胺膠囊拆分成10 mg劑量供患者服用。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后,建議使用無菌注射器抽取熱水20 ml溶解25 mg規(guī)格來那度胺膠囊保持10 min來制備混懸液,抽取8 ml混懸液供患者直接口服。5月18日、6月18日起患者分別口服來那度胺混懸液、地塞米松片治療,同時予達(dá)肝素鈉5 000 IU qd 皮下注射預(yù)防靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)。化療后患者血常規(guī)指標(biāo)最低至RBC 2.66×1012/L,HB 84 g/L,PLT 85×109/L,WBC 2.45×109/L,N 1.60×109/L,為2度骨髓抑制;肝功能、腎功能、心肌損傷標(biāo)志物等指標(biāo)與前無顯著變化;未觀察到患者有血栓形成(如下肢水腫、靜脈曲張、皮炎、色素沉著)或出血(如鼻血、牙齦出血、大便隱血、咯血、皮膚瘀斑)的臨床表現(xiàn)。2個周期后血液檢查:κ輕鏈 1.69 g/L,λ輕鏈 1.91 g/L,κ/λ 0.885,IgG 9.17 g/L,β2-MG 3.72 mg/L。7月17日、8月15日起繼續(xù)第3、第4周期治療,4個周期后血液檢查:κ輕鏈1.72 g/L,λ輕鏈 1.88 g/L,κ/λ 0.915,IgG 8.64 g/L,β2-MG 2.58 mg/L,療效評估為部分緩解。

    2 分析與討論

    2.1 來那度胺拆分劑量給藥的可行性

    《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年版)》[1]、《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)臨床實踐指南(多發(fā)性骨髓瘤2018.V2版)》[2]均推薦活動型(癥狀性)骨髓瘤考慮采用系統(tǒng)治療,包括誘導(dǎo)治療、鞏固治療和維持治療。誘導(dǎo)治療首選方案包括(硼替佐米/地塞米松、來那度胺/地塞米松、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/多柔比星/地塞米松)。因患者存在基礎(chǔ)疾病,無法耐受多藥治療方案,使用硼替佐米后又出現(xiàn)體位性低血壓,故醫(yī)師考慮予來那度胺治療。患者為中度腎功能不全,確定起始劑量為10 mg,由于供貨原因,患者只能購買到25 mg規(guī)格來那度胺,醫(yī)師咨詢臨床藥師拆分25 mg規(guī)格來那度胺膠囊服用的可能性。

    來那度胺為膠囊劑型,而且10 mg與25 mg并非整數(shù)倍關(guān)系,故無法像片劑采用直接將藥物切分或碾碎成單劑量的辦法。將膠囊打開,取出內(nèi)容粉末稱取定額劑量口服的方法可操作性較差,無法保證患者的依從性;同時也難以保證劑量的準(zhǔn)確性,可能會導(dǎo)致療效增強或減弱,不良反應(yīng)風(fēng)險驟增。盡管通常藥品說明書不推薦將膠囊打開、碾碎或咀嚼來分劑量服用,但也并非絕對禁忌,如吞咽困難的患者使用沒有口腔崩解劑型的藥物時,往往會考慮將藥物以粉末或混懸液形式使用管飼的給藥途徑來給藥。一種簡單的懸浮液制備法已被廣泛用于片劑或膠囊的管飼給藥,即將片劑或膠囊直接溶于熱水(55 ℃)中崩解,而無需研磨片劑或打開膠囊[3]。與傳統(tǒng)的粉碎法相比,可以降低藥物劑量變異,維持藥物藥代動力學(xué)特性,并避免醫(yī)務(wù)人員或患者直接暴露于藥物。有研究將25 mg來那度胺膠囊直接溶于20 ml熱水(55 ℃)水中保持10 min,并使來那度胺混懸液在室溫下靜置24 h后測得藥物回收率>99%,說明來那度胺混懸液的穩(wěn)定性較好[4]。

    因此臨床藥師建議可以使用無菌注射器抽取熱水20 ml溶解25 mg規(guī)格來那度胺膠囊保持10 min來制備混懸液,抽取8 ml混懸液供患者直接口服。給藥期間予多巴胺靜推微泵維持血壓穩(wěn)定并加強患者的心電監(jiān)護(hù),密切留意患者是否有其他不良反應(yīng)發(fā)生。來那度胺常見不良反應(yīng)包括疲乏、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、便秘、腹瀉、皮疹等。本例患者除輕度疲乏、貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少外并未監(jiān)測到其他不良反應(yīng),經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落細(xì)胞刺激因子、重組人促紅細(xì)胞生成素對癥治療后可控,無需調(diào)整來那度胺給藥劑量或給藥方案。4個周期后對療效進(jìn)行評估為部分緩解,說明通過混懸液形式給予來那度胺不影響其療效。

    2.2 VTE預(yù)防方案的制定

    腫瘤患者是發(fā)生VTE的高風(fēng)險人群,尤其是住院和接受積極治療的患者[5]。腫瘤患者發(fā)生VTE的危險因素主要包括①腫瘤因素:腫瘤分期(晚期),腫瘤類型(胰腺癌、肺癌、婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤等);②治療相關(guān)因素:化療和靶向治療藥物(抗血管生成抑制劑如貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素),免疫調(diào)節(jié)治療藥物(沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺),激素治療藥物(糖皮質(zhì)激素、雌激素),輔助治療藥物(促紅細(xì)胞生成素),輸血,深靜脈置管;③患者因素:高齡,臥床,吸煙,肥胖,化療前PLT計數(shù)>300×109/L,化療前WBC計數(shù)>10×109/L,血紅蛋白<100 g/L,M蛋白>16 g/L,既往VTE史[6-7]。本例患者的危險因素包括年齡67歲、確診為多發(fā)性骨髓瘤、RD方案(來那度胺/地塞米松)治療、使用促紅細(xì)胞生成素、血紅蛋白<100 g/L等。入院基線超聲評估未見靜脈血栓,硼替佐米發(fā)生導(dǎo)致VTE的風(fēng)險較低[8],通常無須預(yù)防性抗凝,但誘導(dǎo)治療予沙利度胺或來那度胺聯(lián)用糖皮質(zhì)激素時,特別是治療新診斷患者時,建議預(yù)防性使用抗凝藥物。醫(yī)師咨詢臨床藥師該患者是否可以使用新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants, NOAC),希望為其抗凝治療方案的制定提供建議。

    目前主要VTE風(fēng)險評估量表并非特別針對腫瘤患者所設(shè)計,《NCCN臨床實踐指南(癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病2018.V1版)》[7]推薦的Khorana模型可用于預(yù)測腫瘤患者VTE栓塞風(fēng)險高低,但包含的危險因素也并不全面。有學(xué)者為接受沙利度胺或來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者建立VTE風(fēng)險評估分級模型[9]。該模型指出①治療相關(guān)因素:只要包括大劑量地塞米松(≥480 mg/月)、多柔比星、多藥聯(lián)合化療方案就應(yīng)予低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)或華法林治療;②患者因素:在肥胖、既往VTE史、中心靜脈導(dǎo)管或起搏器植入、伴發(fā)疾?。ㄐ呐K疾病、慢性腎病、糖尿病、急性感染)、手術(shù)(普外科手術(shù)、麻醉、創(chuàng)傷、制動)、凝血功能障礙、使用促紅細(xì)胞生成素等7項危險因素中伴有1項或以下的推薦予阿司匹林81~325 mg預(yù)防,危險因素≥2項則推薦予LMWH或華法林。本例患者有伴發(fā)心功能不全和腎功能不全,以及使用促紅細(xì)胞生成素2項危險因素,應(yīng)預(yù)防性予抗凝藥物。

    預(yù)防性抗凝藥物包括口服抗凝藥(Ⅹa因子抑制劑如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班,直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和維生素K拮抗劑華法林)和非口服抗凝藥(LMWH如那屈肝素、依諾肝素、達(dá)肝素和Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝癸)。口服是預(yù)防性抗凝的首選給藥途徑,盡管NOAC服用方便,無需頻繁監(jiān)測和調(diào)整劑量,患者依從性顯著優(yōu)于LMWH或華法林,但在腫瘤患者中的有效性和安全性目前仍存在爭議,并未被相關(guān)指南收錄或推薦。最近一項meta分析[10]顯示NOAC與LMWH或華法林相比,患者VTE復(fù)發(fā)率無顯著差異,但LMWH較 NOAC 出血風(fēng)險低,安全性更佳。同時考慮到藥物經(jīng)濟性因素,暫不考慮對該患者予NOAC進(jìn)行預(yù)防性抗凝。腫瘤患者往往存在食欲不佳、低白蛋白血癥、治療引起惡心嘔吐和血小板減少等不良反應(yīng)以及廣泛的藥物-藥物或藥物-食物相互作用等特點,難以維持穩(wěn)定的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR),且治療窗較窄需要密切監(jiān)測,容易引起腫瘤患者的抗拒,而頻繁的劑量調(diào)整使患者規(guī)律用藥的難度較大,華法林的依從性可能較差?;沁_(dá)肝癸半衰期較長(15~17 h),停用后抗凝活性可持續(xù)2~4 d,且大部分經(jīng)腎臟清除,肌酐清除率<30 ml/min的患者應(yīng)避免使用。LMWH半衰期相對較短(3~4 h),劑量更易調(diào)整且繼發(fā)性出血的風(fēng)險更低。綜合考慮,臨床藥師建議首選LMWH,如果患者依從性良好,華法林也可備選。醫(yī)師與患者溝通后,患者認(rèn)為服用華法林后注意事項過多,故選擇皮下注射LMWH預(yù)防性抗凝。

    LMWH亦由腎臟排泄,因此腎功能不全患者中的生物半衰期可能延長,所以應(yīng)根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整(表1)。本例患者GFR 30 ml/(min·1.73 m2),為避免劑量減低可能對抗凝效果帶來的影響,藥師推薦該患者選用達(dá)肝素鈉,5 000 IU每日1次皮下注射,在持續(xù)使用來那度胺積極治療期間,長期予預(yù)防性抗凝[11],醫(yī)師接受建議。由于LMWH引起血小板減少的風(fēng)險較低,因此按照來那度胺定期檢查血常規(guī)頻率進(jìn)行監(jiān)測,同時隨訪其他凝血功能指標(biāo)。但仍應(yīng)密切監(jiān)測患者是否有血栓形成或出血臨床表現(xiàn)。應(yīng)定期隨訪腎功能,根據(jù)患者肌酐清除率變化情況及時調(diào)整劑量(表1)。該患者在達(dá)肝素鈉治療期間,凝血功能正常,盡管因來那度胺治療導(dǎo)致血小板計數(shù)下降,但無血栓形成或出血的臨床表現(xiàn),證明其預(yù)防性抗凝治療安全、有效。

    3 結(jié)語

    臨床藥師參與抗腫瘤治療多學(xué)科團隊,對抗腫瘤治療和輔助治療的臨床決策具有積極作用。在制定治療方案時,除了考慮藥物本身的安全性和有效性之外,藥物的可及性和便利性,患者的經(jīng)濟水平、價值觀和意愿同樣重要。本例患者由于10 mg規(guī)格來那度胺膠囊不可及,險些和最適宜抗腫瘤治療方案失之交臂;盡管LMWH費用比華法林更高,皮下注射也不如口服方便,但考慮到華法林的相互作用繁多,且需頻繁監(jiān)測INR,患者更傾向于選擇LMWH。尤其憑借對藥物制劑、藥物穩(wěn)定性、藥物經(jīng)濟性、藥物代謝動力學(xué)、特殊人群(如老年人、孕產(chǎn)婦、肝腎功能不全患者)代謝特點等藥學(xué)知識的熟練掌握,臨床藥師的加入可以臨床彌補醫(yī)師、護(hù)師在這方面的相對欠缺,進(jìn)一步確?;颊咚幬镏委煹陌踩?、有效、經(jīng)濟,將抗腫瘤綜合治療體系構(gòu)建得更全面、更完善。

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