個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)在腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診工作中的指導(dǎo)性作用

戚慧潔 陳莉 陳璐 陳海飛 王軼 王天笑 李群益 施孝金

摘 要 目的：探討精準(zhǔn)醫(yī)療背景下腫瘤專(zhuān)科臨床藥師基于個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)的臨床藥學(xué)服務(wù)新模式。方法：腫瘤專(zhuān)科臨床藥師在藥學(xué)門(mén)診開(kāi)展抗腫瘤治療藥學(xué)服務(wù)，接受2例肺癌患者的用藥咨詢(xún)，以基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)靶向治療過(guò)程為切入點(diǎn)，結(jié)合病區(qū)藥學(xué)監(jiān)護(hù)和藥學(xué)門(mén)診隨訪(fǎng)，探討在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下抗腫瘤治療的精準(zhǔn)臨床藥學(xué)服務(wù)新模式。結(jié)果：個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)能為臨床藥師在藥學(xué)門(mén)診工作中正確給出用藥咨詢(xún)意見(jiàn)，進(jìn)而參與制定和優(yōu)化患者的藥物治療方案，開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)、減輕治療相關(guān)的不良反應(yīng)等提供極為重要的理論支持，在臨床藥師服務(wù)于腫瘤患者過(guò)程中具有不可替代的作用。結(jié)論：腫瘤專(zhuān)科臨床藥師應(yīng)高度重視個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)對(duì)腫瘤治療方案選擇的指導(dǎo)性作用，努力改進(jìn)基于藥學(xué)門(mén)診的臨床藥學(xué)服務(wù)工作。

關(guān)鍵詞 藥學(xué)門(mén)診 精準(zhǔn)醫(yī)療 臨床藥師 靶向治療 肺癌

中圖分類(lèi)號(hào)：R197.1； R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）05-0006-04

*基金項(xiàng)目：①?lài)?guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973399）；②國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81901399）；③上海市“醫(yī)苑新星”青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)資助計(jì)劃（臨床藥師項(xiàng)目）；④上海市臨床重點(diǎn)專(zhuān)科項(xiàng)目（shslczdzk06502）；⑤上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研基金項(xiàng)目（201540261）

The guiding role of individualized drug-related gene test in pharmaceutical clinic of oncology medicine*

QI Huijie1**， CHEN Li2***， CHEN Lu1， CHEN Haifei1， WANG Yi1， WANG Tianxiao1， LI Qunyi1， 3， SHI Xiaojin1， 3****

（1. Department of Pharmacy， Northern Division of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China； 2. Department of Pharmacy， the Central Hospital of Xuhui District， Shanghai 200031， China； 3. Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To explore a new mode of clinical pharmaceutical care for oncologists based on drug-related gene test under the background of precise medical care. Methods： Clinical oncologists provided pharmaceutical care for anti-tumor treatment in pharmaceutical outpatient clinics and received drug counseling from 2 patients with lung cancer. Targeting therapy process guided by gene test results， combined with pharmaceutical care in ward and follow-up in pharmaceutical clinic， the authors explored a new mode of precise clinical pharmaceutical care for cancer treatment under the background of precise medical care. Results： Drug-related gene test can provide very important data support and play a good role in clinical pharmacists service to cancer patients. Conclusion： Clinical pharmacists should pay more attention to the guiding significance of drug-related gene test and strive to improve the new mode of clinical pharmaceutical care based on pharmaceutical outpatient clinics.

KEY WORDS pharmaceutical clinic； precision medicine； clinical pharmacist； targeted therapy； lung cancer

醫(yī)院傳統(tǒng)藥物咨詢(xún)室（或門(mén)診藥房咨詢(xún)窗口）的服務(wù)對(duì)象為患者或其家屬，咨詢(xún)問(wèn)題主要是藥品的用法用量、相互作用、不良反應(yīng)和有否供應(yīng)等，咨詢(xún)方式及其內(nèi)容均較簡(jiǎn)單。近年來(lái)，隨著“藥品零加成”等新醫(yī)療衛(wèi)生政策的實(shí)施，我國(guó)醫(yī)院藥學(xué)正從傳統(tǒng)的藥品供應(yīng)保障型向臨床服務(wù)型轉(zhuǎn)變。藥學(xué)門(mén)診這一醫(yī)療服務(wù)新模式的出現(xiàn)，使得藥師可向患者提供面對(duì)面的藥學(xué)服務(wù)，此對(duì)提高合理、安全用藥水平和推動(dòng)臨床藥學(xué)轉(zhuǎn)型發(fā)展均具有重要意義[1]。為更好地服務(wù)于患者，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院藥劑科（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為“我科”）自2018年6月起在門(mén)診部3樓開(kāi)設(shè)了藥學(xué)門(mén)診。

經(jīng)過(guò)2年多的藥學(xué)門(mén)診服務(wù)，我們深刻地體會(huì)到，為提高個(gè)體化醫(yī)療水平、滿(mǎn)足患者用藥需求，咨詢(xún)藥師必須全面、深入地掌握與藥物治療相關(guān)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)（測(cè)）知識(shí)，包括常規(guī)檢驗(yàn)、血藥濃度監(jiān)測(cè)和個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)的知識(shí)。對(duì)于腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診，其核心任務(wù)是為腫瘤患者提供專(zhuān)業(yè)的合理用藥指導(dǎo)，防治抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)[2-4]。從實(shí)踐角度看，腫瘤專(zhuān)科臨床藥師在接診腫瘤患者時(shí)，咨詢(xún)問(wèn)題經(jīng)常是對(duì)治療方案的評(píng)價(jià)與優(yōu)化。這對(duì)腫瘤專(zhuān)科臨床藥師的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)提出了較高的要求，特別是對(duì)個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)知識(shí)的掌握和運(yùn)用。不斷涌現(xiàn)的靶向治療藥物與傳統(tǒng)化療藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、不良反應(yīng)等方面差異頗大，腫瘤專(zhuān)科臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的重要組成，在精準(zhǔn)醫(yī)療迅疾發(fā)展的今天，也面臨巨大的挑戰(zhàn)。

本文以腫瘤專(zhuān)科臨床藥師依據(jù)個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果參與腫瘤患者靶向治療過(guò)程為例，探討在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下的腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診服務(wù)新模式。

1 基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療

精準(zhǔn)醫(yī)療以個(gè)體的基因組信息為基礎(chǔ)，先運(yùn)用分子診斷等高科技手段對(duì)疾病進(jìn)行精準(zhǔn)分類(lèi)，繼而為患者提供針對(duì)性的個(gè)體化治療。精準(zhǔn)醫(yī)療已首先成功用于腫瘤治療，通過(guò)以腫瘤的分子特征為基礎(chǔ)創(chuàng)制靶向治療藥物，同時(shí)開(kāi)發(fā)腫瘤細(xì)胞模型預(yù)測(cè)藥物的治療效果和腫瘤的耐藥機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了針對(duì)特定腫瘤亞型的精準(zhǔn)化靶向治療[5]。目前，比較常見(jiàn)的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、原癌基因ROS1、細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子、原癌基因RET、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6等，且很多醫(yī)院都能提供腫瘤靶向治療醫(yī)療服務(wù)。

2003年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)靶向治療藥物吉非替尼，用于單藥治療經(jīng)含絡(luò)鉑類(lèi)藥物或多西他賽化療方案治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者。支持精準(zhǔn)醫(yī)療的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)是個(gè)體間在分子遺傳學(xué)上的差異，這種差異被認(rèn)為是人類(lèi)疾病易感性和藥物治療不同反應(yīng)的決定性因素。靶向治療藥物的出現(xiàn)標(biāo)志著晚期肺癌治療就此進(jìn)入了個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療的新時(shí)代。靶向治療藥物吉非替尼和厄洛替尼最初上市時(shí)，雖然用于肺癌患者治療的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療藥物明顯減少，但治療效果并不十分顯著，僅用作肺癌的二線(xiàn)治療藥物。不過(guò)，隨后研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)EGFR特定基因突變的肺癌患者，吉非替尼和厄洛替尼的治療效果優(yōu)異，故現(xiàn)這2藥均已成為某些亞型肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療藥物。換言之，基因突變與一些抗腫瘤藥物的治療效果密切相關(guān)，而依據(jù)基因突變情況確定靶向治療方案是腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的大方向。

目前，可用于檢測(cè)NSCLC靶向治療個(gè)體化給藥相關(guān)基因的方法多樣，主要有DNA測(cè)序法（包括第一、二代測(cè)序法）、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction， PCR）法[如擴(kuò)增受阻突變系統(tǒng)（amplification refractory mutation system， ARMS）法]、熒光原位雜交技術(shù)和免疫組織化學(xué)方法等。運(yùn)用較為敏感的基因檢測(cè)方法，如ARMS法、數(shù)字PCR法，也可通過(guò)檢測(cè)血液中的游離DNA進(jìn)行相關(guān)基因突變的檢測(cè)。此外，基因測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步已大大拓展了基因突變檢測(cè)的深度和廣度，也使得一次性完成NSCLC靶向治療個(gè)體化給藥相關(guān)的多種基因的常規(guī)檢測(cè)成為可能[6-7]。

2 臨床藥師參與肺癌靶向治療病例討論與藥學(xué)門(mén)診隨訪(fǎng)

2.1 病例1

一患者，男，71歲，無(wú)吸煙史，2018年12月被確診為肺腺癌cT4N3M1（對(duì)側(cè)肺、腦、骨、腎上腺）Ⅳ期，基因檢測(cè)顯示其EGFR 21外顯子突變。2019年1月7日、2月3日和3月1日，排除化療禁忌后，對(duì)患者各給予培美曲塞二鈉（800 mg）聯(lián)合順鉑（110 mg）化療1次。2019年1月13日起，患者開(kāi)始口服吉非替尼250 mg/d治療。2次化療后，評(píng)價(jià)患者肺內(nèi)癌灶和總體疾病的變化情況。2019年3月底，患者出現(xiàn)厭食癥狀；4月10日，又訴右足中指疼痛、甲溝附近紅腫。2019年4月11日，胃鏡檢查提示，患者胃竇炎（隆平坦糜爛型，中度）?；颊叱鲈汉笤谀[瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診接受隨訪(fǎng)。

2.1.1 基于基因檢測(cè)的靶向治療用藥分析

患者入院確診后，臨床藥師參考患者的各項(xiàng)臨床檢查結(jié)果對(duì)其身體情況進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患者身體狀況尚可，能夠接受化療?？紤]到患者存在EGFR 21外顯子突變，屬于對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）敏感的突變。而對(duì)于存在EGFR突變的患者，交替進(jìn)行化療和靶向治療可使之獲益最大。因此，臨床藥師在與臨床醫(yī)師進(jìn)行病例討論時(shí)建議，對(duì)患者交替給予化療和靶向治療。

依據(jù)我國(guó)肺癌診療規(guī)范[8]，選擇培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑為一線(xiàn)化療方案。至于靶向治療藥物的選擇，吉非替尼作為獲準(zhǔn)上市的第一個(gè)EGFR-TKI，其最初適應(yīng)證雖是單藥治療經(jīng)含絡(luò)鉑類(lèi)藥物或多西他賽化療方案治療失敗的晚期NSCLC患者，但2011年又被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療EGFR突變的晚期NSCLC患者。此外，日本進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（“WJTOG0203”研究）證實(shí)，先給予化療、再使用吉非替尼治療能提高肺腺癌患者的總生存期[9]?！癐NFORM”研究也顯示，化療后再口服吉非替尼維持治療能使EGFR突變的晚期NSCLC患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期獲益最大[10]。吉非替尼較易被代謝，經(jīng)由膽汁排泄，易與蛋白質(zhì)結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)，與厄洛替尼相比，吉非替尼用于治療非吸煙的女性肺腺癌患者的毒性更小、療效更好[11]。

2.1.2 藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)

2.1.2.1 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

患者2019年4月10日在接受腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)時(shí)訴右足中指疼痛，臨床藥師觀(guān)察發(fā)現(xiàn)其甲溝附近紅腫，囑每日濕敷碘酊，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)?；颊?019年3月底出現(xiàn)厭食癥狀，且經(jīng)約2周時(shí)間仍未緩解，胃鏡檢查（4月11日）提示胃竇炎，臨床藥師高度懷疑是由吉非替尼引起的不良反應(yīng)，建議患者從4月11日起暫停用藥，并及時(shí)告知了其主治醫(yī)師。4月16日隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，患者厭食癥狀有所緩解，臨床藥師建議繼續(xù)停藥觀(guān)察。隨后1周，患者厭食癥狀繼續(xù)減輕。據(jù)此，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定患者自4月23日起恢復(fù)口服吉非替尼250 mg/d治療。

2.1.2.2 患者用藥教育

臨床藥師在隨訪(fǎng)時(shí)也對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，內(nèi)容包括EGFR基因分型，以及吉非替尼的作用機(jī)制、用法用量和不良反應(yīng)等。吉非替尼是口服制劑，1次/d、1片（250 mg）/次用藥，可空腹或進(jìn)食時(shí)服用。吉非替尼治療的不良反應(yīng)有腹瀉、皮膚反應(yīng)和間質(zhì)性肺炎等?；颊咴谥委熯^(guò)程中若出現(xiàn)持續(xù)性的厭食癥狀，可暫停藥觀(guān)察，但需注意停藥時(shí)間不能>14 d。

2.2 病例2

一患者，男，55歲，因被診斷為左下肺肺癌（T2N2M0），于2019年1月13日接受了經(jīng)左胸腋下切口進(jìn)行的左下肺肺葉切除術(shù)和肺門(mén)淋巴結(jié)清掃術(shù)。基因檢測(cè)顯示，患者EGFR 21外顯子L858R突變，棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣蛋白-4- ALK融合基因陰性。2019年2月起，患者開(kāi)始口服厄洛替尼150 mg/d治療，后出現(xiàn)明顯的惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)。2019年4月，臨床醫(yī)師囑患者停用厄洛替尼，改用口服?？颂婺?次/d、125 mg/次治療。

2.2.1 基于基因檢測(cè)的靶向治療用藥分析

21外顯子L858R突變是最常見(jiàn)的EGFR突變之一，屬于對(duì)EGFR-TKIs敏感的突變。因此，對(duì)于術(shù)后患者，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定選擇EGFR-TKI進(jìn)行維持治療。此外，患者有20年吸煙史，而對(duì)于吸煙的肺癌患者，厄洛替尼的療效優(yōu)于吉非替尼[12]，故醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定首選厄洛替尼作為患者的靶向治療藥物。

2.2.2 藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)

2.2.2.1 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

患者在接受腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)時(shí)訴服用厄洛替尼后有明顯的惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，且實(shí)在難以耐受。經(jīng)臨床藥師與主治醫(yī)師等討論，決定將厄洛替尼用藥劑量減至100 mg/d，但減量治療1個(gè)月后，患者的不良反應(yīng)程度仍未明顯減輕?？紤]到繼續(xù)減量達(dá)不到有效的血藥濃度，所以醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定讓患者改用另一靶向治療藥物?？颂婺嶂委?，患者耐受性良好。

2.2.2.2 患者用藥教育

臨床藥師在隨訪(fǎng)時(shí)也對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，內(nèi)容包括EGFR基因分型和靶向治療藥物的選擇等。著重告知患者，厄洛替尼不可在進(jìn)食時(shí)服用，應(yīng)至少在飯前1 h或飯后2 h服用。同時(shí)，提醒患者注意治療相關(guān)的不良反應(yīng)，如肺毒性、腹瀉、甲溝炎等。

3 討論

精準(zhǔn)醫(yī)療是科技發(fā)展的必然產(chǎn)物，其中藥物基因組學(xué)的興起起著重要的作用。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)需從基因、環(huán)境、生活方式等角度充分認(rèn)識(shí)疾病的方方面面，選擇藥效與疾病的基因表型、生物標(biāo)志物明確對(duì)應(yīng)的藥物進(jìn)行治療，同時(shí)把握藥物代謝、消除與代謝酶基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)。可以預(yù)期，在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，腫瘤治療將更趨規(guī)范和有效，從而形成新的治療指南和專(zhuān)家共識(shí)。

隨著藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)型，藥學(xué)門(mén)診得到越來(lái)越多患者的認(rèn)可。不過(guò)，在精準(zhǔn)醫(yī)療的背景下，臨床藥師需進(jìn)一步提高自己的專(zhuān)業(yè)技能，注重個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)和治療藥物濃度監(jiān)測(cè)等新知識(shí)、新技術(shù)的實(shí)際運(yùn)用。臨床藥師應(yīng)做到：①在患者疾病確診后，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果等參與其治療方案的確定，同時(shí)在治療過(guò)程中觀(guān)察患者病情的發(fā)展情況，及時(shí)提出合理用藥的建議，減輕其不良反應(yīng)；②對(duì)患者的藥物治療和隨訪(fǎng)都要個(gè)體化，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同努力，提高疾病治療水平。在精準(zhǔn)醫(yī)療穩(wěn)步發(fā)展的今天，臨床藥學(xué)也將向精準(zhǔn)臨床藥學(xué)的方向邁進(jìn)。

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