美托洛爾對(duì)膿毒性休克患者組織灌注、容量反應(yīng)性及血流動(dòng)力學(xué)的影響*

吳忠勇，王金忠，周 森，王小智

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311）

Metoprolol on Tissue Perfusion Volume Responsiveness and Hemodynamics in Patients with Septic Shock

WU Zhongyong，WANG Jinzhong，ZHOU Sen，WANG Xiaozhi
（Department of Intensive Medicine，The Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou，Hainan，China 570311）

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of metoprolol on tissue perfusion，volume responsiveness and hemodynamics in patients with septic shock.MethodsA total of 101 patients with septic shock who were admitted to the hospital from January 2018 to January 2019 were randomly divided into the treatment group（51 cases）and control group（50 cases）.Both groups were given symptomatic treat-ment such as active fluid resuscitation，empirical antibiotic anti-infective treatment，and vasoactive drugs.The treatment group was added with nasal feeding of traction and traction metoprolol tablets.Both groups were treated for 5 d.ResultsAfter treatment，the systemic perfusion indexes of the two groups were significantly improved，and the arterial blood lactic acid（LAC）of the treatment group was significantly higher than that of the control group；the average stroke volume variation（SVV）of the treatment group was（15 ± 8）%，the positive rate of volume responsiveness was 82.35% ，which was significantly better than（19 ± 6）% and 90.00% of the control group（P ＜0.05）；the heart rate（HR），systolic blood pressure（SBP），cardiac output（CO），cardiac index（CI），stroke index（SI），maximum rate of left ventricular pressure rise（dp/dtmax），global ejection fraction（GEF），cardiac function index（CFI），extravascular pulmonary water index（EVLI），global end-diastolic volume index（GEDVI），central venous-arterial carbon dioxide difference（Pcv-aCO2）all decreased significantly，and the levels of HR，CO，CI，SI，dp/dtmax，GEF in the treatment group were significantly lower than that of the control group in the same time frame（P ＜0.05）；the central venous pressure（CVP），central venous oxygen saturation（ScVO2），diastolic blood pressure（DBP），MAP，SVIRI，and EVLIWI all increased significantly，and the LAC，CVP，DBP，and systemic vascular resistance index（SVRRI）of the treatment group were all higher than the control group in the same period（P ＜0.05）；the hospitalization time and mechanical ventilation time of the patients in the treatment group were significantly shorter than those in the control group（P ＜0.05）.ConclusionMetoprolol can reduce myocardial contractility，slow heart rate，reduce volume responsiveness，improve systemic tissue perfusion，and shorten hospitalization and mechanical ventilation time.

Key words：metoprolol；septic shock；volume responsiveness；tissue perfusion；hemodynamics；prognosis

膿毒性休克是由于嚴(yán)重感染引起有效循環(huán)血量減少、組織灌注不足、細(xì)胞代謝紊亂，最終導(dǎo)致多器官功能不全的臨床綜合征［1］。最主要的器官功能不全為心功能不全（約占60%），主要表現(xiàn)為左心室功能抑制、射血分?jǐn)?shù)驟減［2］。準(zhǔn)確評(píng)價(jià)機(jī)體容量狀態(tài)及容量反應(yīng)性是治療膿毒性休克的關(guān)鍵。容量反應(yīng)性是指心室對(duì)前負(fù)荷增加的反應(yīng)能力，可反映心臟在心功能曲線上的位置，取決于心功能和靜脈回流水平［3］。靜脈回流受血容量和血管張力的影響。美托洛爾治療膿毒性休克，可降低液體需要量，改善心臟功能，縮短患者的住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，降低病死率［4］。本研究中探討了美托洛爾對(duì)膿毒性休克患者全身組織灌注、容量反應(yīng)性及血流動(dòng)力學(xué)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016 年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，包括基于病原生物學(xué)檢查或臨床感染表現(xiàn)的感染證據(jù)和全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）表現(xiàn)。早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）目標(biāo)［6］，中心靜脈壓（CVP）8 ～12 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa，下同），平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65 mmHg，尿量≥0.5 mL（kg·h），中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）≥70%或靜脈血氧飽和度（SvO2）≥65%。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重失代償心功能不全；β 受體阻滯劑使用禁忌；入院前48 h 使用過(guò)β 受體阻滯劑；嚴(yán)重肝、腎功能不全；正在接受免疫抑制劑治療；鼻飼藥物禁忌；脈搏指示連續(xù)心排血量檢測(cè)儀（PiCCO）使用禁忌；年齡小于18 歲；妊娠期；心率（HR）＜60 次/分。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2018 年1 月至2019 年1 月經(jīng)EGDT 達(dá)標(biāo)的膿毒性休克患者101 例，隨機(jī)分為治療組（51 例）和對(duì)照組（50 例），兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均依據(jù)2016 年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南［5］治療，包括積極的液體復(fù)蘇、經(jīng)驗(yàn)性抗生素抗感染治療，以及血管活性藥物等對(duì)癥處理。治療組患者加服酒石酸美托洛爾片（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020783，規(guī)格為每片50 mg），每次50 mg，每日2 次，使用10 mL 溫開(kāi)水溶化后鼻飼給藥［5］；對(duì)照組給予等量溫開(kāi)水鼻飼。兩組均治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

入選患者留置右頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管和PiCCO 動(dòng)脈置管，連接壓力傳感器與多功能生命體征監(jiān)護(hù)儀，調(diào)節(jié)三通管使中心腔與大氣相通，以患者平臥位腋中線第4 肋間處為參考點(diǎn)調(diào)零。PiCCO 動(dòng)脈置管外接PiCCO 壓力監(jiān)護(hù)傳感器，沖洗管路后，將壓力傳感器調(diào)零。待患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定15 min 后采集全身組織灌注及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括ScvO2、動(dòng)脈血乳酸（Lac），中心靜脈-動(dòng)脈血二氧化碳分壓差（Pcv-aCO2）、HR、CVP、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、MAP、心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、每搏量指數(shù)（SI）、外周血管阻力指數(shù)（SVRI）、左室內(nèi)壓上升最大速率（dp/dtmax）、全心射血分?jǐn)?shù)（GEF）、心功能指數(shù)（CFI）、全心舒張期末容積指數(shù)（GEDVI）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）［7］。并于治療前后采用每搏量變異度（SVV）評(píng)估容量反應(yīng)性，SVV≥10%為陽(yáng)性，SVV ＜10%為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以X ± s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（% ）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表5。

3 討論

膿毒性休克目前主要的治療方式為抗感染、糾正酸中毒、補(bǔ)液、機(jī)械通氣、血管升壓等抗休克治療，早期容量復(fù)蘇是限制感染性休克患者發(fā)展為多器官功能障礙和死亡的關(guān)鍵手段［8］。

美托洛爾具有潛在的負(fù)性肌力作用，如降低心率、改善心臟舒張功能、延長(zhǎng)心臟充盈時(shí)間、增加心臟每搏量、降低心臟負(fù)荷等［9-10］。盡管有證據(jù)表明，β 受體阻滯劑在急性危重癥治療中可安全有效地使用，但其目前用于膿毒性休克和心肌病的治療仍缺乏證據(jù)［4，11］。

治療組患者動(dòng)脈Lac 顯著高于對(duì)照組，ScvO2、和Pcv-aCO2與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異。提示美托洛爾可提高動(dòng)脈Lac 水平，部分改善膿毒性休克患者的全身組織灌注情況。休克的特點(diǎn)是血清乳酸水平升高和組織低灌注的跡象，包括周?chē)嘧惓＃?2］。全身組織灌注是膿毒性休克患者治療的重要灌注指標(biāo)［13］，考慮到高乳酸血癥、乳酸動(dòng)力學(xué)和死亡率間的密切關(guān)系，建議指導(dǎo)血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇［14］。但持續(xù)性高乳酸血癥可能與組織灌注不足以外的其他原因有關(guān)，因?yàn)榧词故切掖嬲?，達(dá)到高血乳酸值的速度也相對(duì)較慢，因此，檢測(cè)乳酸水平的測(cè)量可能并不能普遍應(yīng)用于評(píng)估膿毒性休克患者的全身組織灌注情況。

治療組患者的SVV 比治療前降低，即容量反應(yīng)性下降，且容量反應(yīng)性陽(yáng)性患者的比例較治療前無(wú)變化。容量反應(yīng)性良好是膿毒性休克患者容量復(fù)蘇的前提，準(zhǔn)確評(píng)估膿毒性休克患者的容量反應(yīng)性，可避免無(wú)效的容量復(fù)蘇帶來(lái)的不良反應(yīng)［15］，SVV≥10%常被認(rèn)為容量反應(yīng)性良好［7］。容量反應(yīng)性的評(píng)估受多因素影響，如容量負(fù)荷劑量和實(shí)踐、外周血管狀態(tài)、心臟功能狀態(tài)及血管活性藥物的應(yīng)用等，故動(dòng)態(tài)評(píng)估容量反應(yīng)性相對(duì)更有價(jià)值［16］。容量反應(yīng)性也受靜脈回流和心功能影響，其中靜脈回流取決于靜脈血管順應(yīng)性、回流阻力和應(yīng)激容量［3］。治療組患者治療后的HR，CO，CI，SI，dp/dtmax，GEF，CFI均顯著低于對(duì)照組同期（P ＜0.05），CVP，DBP，SVRI 均明顯高于對(duì)照組同期（P ＜0.05），而兩組SBP，MAP，GEDVI，EVLWI 比較無(wú)顯著差異（P ＞0.05）。提示美托洛爾可減少靜脈回流，降低心肌收縮功能增加外周血管阻力。應(yīng)用美托洛爾治療時(shí)雖有靜脈回流減少，但心肌收縮力下降更顯著。心肌收縮功能減弱是容量反應(yīng)性下降的原因之一，MAAS 等［16］也證實(shí)，SVV 不僅受到靜脈回流和血管張力的影響，同時(shí)受心肌收縮功能的影響，與本研究結(jié)果相似，即美托洛爾可改善膿毒性休克患者的容量反應(yīng)性。

表2 兩組患者全身組織灌注指標(biāo)比較（X ± s）

表3 兩組患者容量反應(yīng)性指標(biāo)比較

表4 兩組患者住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及28 d 病死率比較

表5 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（X ± s）

治療組患者的總住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P ＜0.05），28 d 病死率有降低趨勢(shì)，提示美托洛爾可總體改善預(yù)后。值得注意的是，在類似的研究中β 受體阻滯劑對(duì)膿毒性休克患者的療效及預(yù)后的作用仍存在爭(zhēng)議。SHANG 等［17］的研究中，β 受體阻滯劑對(duì)28 d 死亡率無(wú)顯著影響，王書(shū)鵬等［18］和劉新強(qiáng)等［19］的研究得出了相反結(jié)論，而在FUCHS 等［20］的研究中長(zhǎng)期接受β 受體阻滯劑治療的患者死亡率顯著降低，表明維持膿毒性休克患者的HR 控制可能大有益處。分析發(fā)現(xiàn)，上述研究雖然結(jié)論不一致，但基本可認(rèn)為使用β 受體阻滯劑后死亡率有降低趨勢(shì)。此外，患者的年齡、感染部位、基礎(chǔ)疾病等因素均可影響試驗(yàn)結(jié)果，且不同類型、劑量用藥和干預(yù)時(shí)間也是影響療效的潛在因素，這為后續(xù)進(jìn)一步研究提供了方向。

綜上所述，美托洛爾鼻飼治療膿毒性休克可降低容量反應(yīng)性，降低心肌收縮功能，可改善患者全身組織灌注情況，縮短住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，改善預(yù)后。但本研究中樣本量較小，研究時(shí)間較短，研究指標(biāo)不夠全面等方面存在不足，美托洛爾對(duì)膿毒性休克患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響還需做進(jìn)一步研究。