喹硫平與丙戊酸鈉聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療緩解期雙相障礙臨床評價*

鄧巧恩，趙俊霞，劉光偉，趙 棟，綦 航

（河北省石家莊市第八醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

雙相障礙為臨床常見精神類疾病，患者在日常生活中表現(xiàn)為典型的抑郁、躁狂和二者混合發(fā)作［1-2］，單一的抗抑郁、抗焦慮治療手段難以同時兼顧［3-4］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激為其常用物理療法，該療法是一種低頻電刺激生理技術(shù)，并通過調(diào)節(jié)磁刺激頻率和時間來抑制或興奮大腦皮質(zhì)功能，從而達到治療緩解雙相障礙癥狀的目的，臨床應(yīng)用廣泛［5］。但單用經(jīng)顱磁刺激治療不但療效較差，且長時間治療會降低患者對刺激的敏感度，并出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。因此，有必要增加相應(yīng)的輔助治療措施，以增強癥狀緩解能力［6］。喹硫平為非經(jīng)典抗精神病藥物，可通過與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體的相互作用，發(fā)揮較好的抗精神病作用［7］。本研究中觀察了喹硫平、丙戊酸鈉聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療緩解期雙相障礙的效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》雙相障礙分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診［8］；處于治療緩解期；能耐受本研究擬訂治療方案。本研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的倫理要求，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：精神分裂癥、焦慮癥、老年癡呆癥、帕金森綜合征、顱腦器質(zhì)性損傷等疾??；由其他疾病導(dǎo)致的精神狀態(tài)異常；嚴重的心、肝、腎功能不全；妊娠期或哺乳期；自身免疫性疾病或惡性腫瘤；納入本研究前已進行相關(guān)治療。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：未按本研究方案進行藥物治療；中途自行退出本研究或因病情惡化而退出本研究；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017 年1 月至2019 年1 月收治的緩解期雙相障礙患者98 例，按住院先后順序編號，其中奇數(shù)號患者納入觀察組，偶數(shù)號患者納入對照組，各49 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝49）

1.2 方法

兩組患者均予重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療：采用YRDCCY型磁場刺激儀（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司，鄂械注準(zhǔn)20142211249）并使用環(huán)形線圈對患者的顱腦額葉處進行低頻刺激，參數(shù)設(shè)置，頻率10 Hz，刺激強度75% ～100%運動閾值，刺激持續(xù)10 s、間歇10 s，每日治療20 min，每日1 次，每周連續(xù)治療5 d 后休息2 d。觀察組患者加服富馬酸喹硫平片（蘇州第壹制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030742，規(guī)格為每片按C21H25N3O2S 計0.1 g），起始劑量為每次1 片，每日1 次，連續(xù)服用1 周后根據(jù)患者的病情變化將劑量調(diào)整至0.2 ～0.3 g，每日1 次；并同時服用丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格為每片以丙戊酸鈉計0.5 g），起始劑量每次1 片，每日2 次，1 ～2 周后根據(jù)病情逐步加量至每次1.0 g，每日2 次。兩組患者均連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）相關(guān)量表評分，治療前后分別采用抑郁自評量表（SDS）、貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）評估抑郁、躁狂癥狀程度，SDS 滿分為100 分，其中，53 ～62 分為輕度抑郁，63 ～72 分為中度抑郁，73 分及以上為重度抑郁；BRMS 滿分為44 分，其中，0 ～5 分為無躁狂癥狀，6 ～10 分為輕度躁狂，11 ～21 分為中度躁狂，22 分及以上為重度躁狂。采用認知功能篩查量表（CASI）評分對兩組患者護理干預(yù)前后的認知功能狀態(tài)進行評估，該量表包括注意力、定向力、記憶力、思維流暢性、語言表達力等方面，每項滿分為10 分，得分越高表明患者的認知功能越好。2）血清學(xué)指標(biāo)，分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各約3 mL，置抗凝管中，采用3k15 型高速離心機（德國Sigma 公司）5 000 r/min 離心5 min，分離得血清，采用放射免疫分析法、以SMT-200型全自動生化分析儀（北京普朗醫(yī)療科技有限公司）檢測患者的皮質(zhì)醇（Cor）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平。試劑盒均購自上海羅氏診斷試劑公司，按說明書要求操作。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，抑郁、躁狂癥狀減退至消失，SDS 評分＜53 分，BRMS 評分＜5 分；有效，前述癥狀明顯緩解，SDS 評分53 ～73 分，BRMS 評分6 ～21 分；無效，前述癥狀無緩解，SDS 評分、BRMS 評分均無改善?？傆行В斤@效+有效。

安全性：觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以X ± s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝49］

表3 兩組患者SDS 及BRMS 評分比較（X ± s，分，n ＝49）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝49］

表5 兩組患者CASI 評分比較（X ± s，分，n ＝49）

表6 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（X ± s，n ＝49）

3 討論

雙相障礙臨床發(fā)病率較高，病因尚未明確，生物、心理與社會環(huán)境等因素參與其發(fā)病過程。遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)再生、心理學(xué)易患素質(zhì)、環(huán)境改變等均為其主要誘導(dǎo)因素［9］。該病的發(fā)生具有雙相性、反復(fù)性、間歇性等特點，增加了臨床治療難度。目前治療雙相障礙常用物理療法，即通過治療設(shè)備發(fā)射脈沖刺激信號作用于顱腦組織，并產(chǎn)生對顱腦各組織功能區(qū)的電刺激，進而影響腦細胞功能和代謝，根據(jù)磁刺激治療方案的調(diào)整，給予高頻或低頻電流，可對大腦皮質(zhì)層產(chǎn)生興奮或抑制作用，從而有效實現(xiàn)大腦功能的雙向調(diào)節(jié)作用，改善抑郁、躁狂癥狀［10］。本研究中，對照組總有效率大于70%，表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有一定效果，但療效仍有提升空間。長時間單用經(jīng)顱磁刺激會降低患者對刺激的敏感度，出現(xiàn)耐受現(xiàn)象，故需同時給予藥物輔助治療。

喹硫平為非經(jīng)典抗精神病藥物，對腦內(nèi)5 -羥色胺2（5-HT2）受體的親和力大于腦中多巴胺（D1，D2）受體；同時，對組織胺受體和腎上腺素能α1受體同樣有高親和力，對腎上腺素能α2受體親和力低，對膽堿能受體或苯二氮受體基本無親和力，因而患者服用后不良反應(yīng)較小，錐體外系反應(yīng)較輕。喹硫平還能通過選擇性抑制5-分（包括注意力、定向力、記憶力、思維流暢性、語言表達力等的評分）均高于對照組，表明喹硫平能改善患者的認知功能。這是因為患者的抑郁癥狀改善后，負性情緒對患者的下丘腦-垂體-腎上腺-交感神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響得以消除，控制注意力、定向力、記憶力、思維流暢性、語言表達力等的中樞神經(jīng)功能也隨之恢復(fù)正常［13］。觀察組患者治療后的Cor，T3，ACTH 水平均明顯低于對照組，表明喹硫平能提高患者的神經(jīng)內(nèi)分泌功能水平。雙相障礙的發(fā)生會導(dǎo)致機體下丘腦-垂體-腎上腺-交感神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，在此過程中腎上腺皮質(zhì)細胞會釋放大量的Cor，T3，ACTH，喹硫平通過抑制5-HT 受體、多巴胺受體的功能，降低受體的敏感性，糾正紊亂的腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能，從而降低Cor，T3，ACTH 水平［14］。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示增加喹硫平、丙戊酸鈉治療不會明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，喹硫平、丙戊酸鈉聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療緩解期雙相障礙效果良好，能改善患者的抑郁、躁狂癥狀，以及認知功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能。

參考文獻：HT 轉(zhuǎn)運體，阻斷突觸前膜對5-HT 的再攝取，延長和增強了5-HT 的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用，穩(wěn)定患者的躁狂、激動情緒，改善其認知功能［11-12］。

本研究中，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，抑郁、躁狂等雙相癥狀顯著緩解。丙戊酸鈉為心境穩(wěn)定劑，已成為治療雙相情感障礙的一線藥物。喹硫平能較好地控制患者的抑郁、躁狂雙相癥狀，降低SDS 及BRMS 評分。兩者聯(lián)用，能顯著增加細胞外多巴胺、去甲腎上腺素的濃度，這也可能是其抗抑郁的作用機制。觀察組CASI 評

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