唑來(lái)膦酸在老年男性骨質(zhì)疏松癥患者中的療效和安全性

沈堅(jiān)英，徐春燕，倪霞萍，壽張軒，陳錦平，邊平達(dá)

(浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)，杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院，浙江 杭州 310024)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性骨病，好發(fā)于絕經(jīng)后女性和老年男性，不僅可使患者出現(xiàn)腰背部疼痛不適，而且容易誘發(fā)脆性骨折，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命[1-2]。唑來(lái)膦酸(zoledronic acid)是一種含有P-C-P基團(tuán)的第三代雙膦酸鹽類藥物，是最常用的雙膦酸鹽類藥物之一，目前國(guó)內(nèi)多用于絕經(jīng)后女性O(shè)P患者，在老年男性O(shè)P患者中的應(yīng)用較少[3-4]。本研究旨在觀察唑來(lái)膦酸對(duì)老年男性O(shè)P患者常見骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers，BTMs)和骨密度(bone mineral density，BMD)的影響及其安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2017年12月本院80例老年男性O(shè)P患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)≥70歲的老年男性，經(jīng)雙能X線吸收法測(cè)定腰椎1-4、股骨頸或總髖部的T值≤-2.5，或有脆性骨折史[1]；(2)能堅(jiān)持服用碳酸鈣D3片，且在12個(gè)月后能按期回院復(fù)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于35mL/min)、低鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松、多發(fā)性骨髓瘤和惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移等疾病的患者；(2)12個(gè)月內(nèi)接受過雙膦酸鹽類、降鈣素類等藥物治療的患者。

按照入院順序?qū)λ谢颊哌M(jìn)行編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字法，將符合上述條件的80例老年男性O(shè)P患者隨機(jī)分成治療組(40例)和對(duì)照組(40例)。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2 研究方法

對(duì)照組僅服用碳酸鈣D3片(美國(guó)惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：AF7317，每片含鈣600 mg、維生素D3 125IU，1日1次)，療程12個(gè)月。治療組在服用碳酸鈣D3片的基礎(chǔ)上，靜脈滴注1次唑來(lái)膦酸(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG 公司生產(chǎn)，批號(hào)：M72416，規(guī)格：5mg/100mL)，方法為先靜脈滴注生理鹽水500 mL，然后再靜脈滴注唑來(lái)膦酸5mg和生理鹽水250 mL，靜脈滴注持續(xù)時(shí)間不少于3h。1年靜脈滴注1次。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

所有OP患者在治療前及治療12個(gè)月后都接受血清BTMs和BMD檢測(cè)，并觀察治療組在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后的急性期反應(yīng)(adverse-phase reaction，APR)。

1.3.1 血清BTMs檢測(cè) 所有OP患者均于清晨空腹時(shí)抽取肘靜脈血5mL。使用Roche Cobas e 601全自動(dòng)免疫分析儀(化學(xué)發(fā)光法)，測(cè)定血清I型前膠原氨基端前肽(procolagen type 1amino-terminal propeptide，P1NP)和I型膠原羧基末端肽交聯(lián)(carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen，CTX)的數(shù)值。血清P1NP和CTX的試劑盒均由羅氏診斷有限公司提供。

1.3.2 BMD測(cè)定 使用美國(guó)GE通用電氣集團(tuán)公司生產(chǎn)的 Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀，由專業(yè)技師操作。測(cè)量時(shí)患者仰臥在掃描臺(tái)正中，使用標(biāo)準(zhǔn)掃描模式，測(cè)量患者腰椎1-4骨密度(lumbar spine bone mineral density，LSBMD)、健側(cè)股骨頸骨密度(femoral neck bone mineral density，F(xiàn)NBMD)和總髖部骨密度(total hip bone mineral density，THBMD)。

1.3.3 急性期反應(yīng)觀察 由專人負(fù)責(zé)(體溫由值班護(hù)士測(cè)量)，觀察治療組患者在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后是否出現(xiàn)下列急性期反應(yīng)：(1)發(fā)熱(體溫≥37.3℃)；(2)肌痛，包括背痛、骨痛和關(guān)節(jié)痛等；(3)流感樣癥狀，包括寒戰(zhàn)、乏力等；(4)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀；(5)頭痛、頭暈、昏睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(6)其他癥狀，包括失眠、皮疹等。在治療結(jié)束后開始，每12h詢問1次，持續(xù)72h[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件包，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者12個(gè)月后血清BTMs和BMD的比較

與對(duì)照組相比，治療組血清P1NP和CTX水平較低，LSBMD、FNBMD和THBMD較高(P<0.05)。見表2。

表2 2組老年男性O(shè)P患者之間12月后血清BTMs和BMD的比較

2.2 安全性評(píng)價(jià)

治療組共出現(xiàn)發(fā)熱17(42.50%)例、肌痛13(32.50%)例、流感樣癥狀12(30%)例、惡心嘔吐10(25.00%)例、頭痛頭暈7(17.50%)例、其他6(15.00%)例，但上述癥狀均在72h內(nèi)消失。

3 討論

BTMs是一類源于骨基質(zhì)或骨細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，在判斷骨丟失快慢、選擇治療措施、監(jiān)測(cè)藥物療效和OP鑒別診斷中起重要作用[1]。血清P1NP和CTX是國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)推薦臨床應(yīng)用的反映骨形成和骨吸收的2個(gè)敏感性較高BTMs[1]，其中P1NP是I型前膠原(由成骨細(xì)胞合成分泌的3條螺旋型多肽鏈)經(jīng)多肽酶剪切后產(chǎn)生，而CTX是I型膠原被破骨細(xì)胞分解后產(chǎn)生[6]。已有研究表明，血清P1NP和CTX之間呈中度正相關(guān)，且均與BMD呈負(fù)相關(guān)，即血清P1NP、CTX水平越高，BMD越低[7]。

本研究結(jié)果顯示，治療組血清P1NP和CTX水平較低、LSBMD、FNBMD和THBMD較高，說(shuō)明唑來(lái)膦酸能明顯降低老年男性O(shè)P患者的BTMs水平，提高腰椎、股骨頸和總髖部的BMD。唑來(lái)膦酸抗OP機(jī)制主要有以下2點(diǎn)：(1)能特異性地結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨骼羥磷灰石表面，迅速抑制破骨細(xì)胞功能，降低骨吸收水平，使BTMs迅速下降；(2)能促進(jìn)鈣在骨骼中的沉積，有效提高BMD，進(jìn)而降低椎體、髖部和其他部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

本研究結(jié)果還顯示，老年男性O(shè)P患者在接受唑來(lái)膦酸治療后，部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛頭暈、惡心嘔吐和失眠等急性期反應(yīng)。究其原因主要是由于唑來(lái)膦酸能迅速抑制破骨細(xì)胞中的法尼基焦膦酸合成酶，從而阻斷香葉基焦磷酸向法尼基焦磷酸轉(zhuǎn)化，迅速升高的香葉基焦磷酸激活體內(nèi)的γδT免疫細(xì)胞，大量釋放白細(xì)胞介素-6等炎癥介質(zhì)而引起[8]。但上述急性期反應(yīng)大多較輕，且均在72h內(nèi)消失，說(shuō)明老年男性O(shè)P患者接受唑來(lái)膦酸治療是安全的。

綜上所述，唑來(lái)膦酸能有效降低老年男性O(shè)P患者血清BTMs水平，提高腰椎、股骨頸和總髖部的BMD，且其急性期反應(yīng)可以耐受，因而是老年男性O(shè)P患者藥物治療的良好選擇。