歐盟藥品加速審評(píng)政策及實(shí)證分析

李軒 楊慶 周斌

中圖分類號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）04-0443-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.03

摘 要 目的：為我國(guó)新藥審評(píng)審批制度的深入改革提供參考。方法：系統(tǒng)分析歐盟藥品加速審評(píng)政策的法律基礎(chǔ)，并與其他同類政策進(jìn)行比較；對(duì)加速審評(píng)流程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尤其是加速審評(píng)申請(qǐng)的遞交前準(zhǔn)備、許可前檢查、申請(qǐng)的遞交和評(píng)估等詳細(xì)流程進(jìn)行介紹。以Maviret為實(shí)例進(jìn)行個(gè)案剖析，實(shí)證分析歐盟加速審評(píng)政策的應(yīng)用效果。結(jié)果：加速審評(píng)是歐盟促進(jìn)患者盡早獲得新藥的幾項(xiàng)法律條款之一，與條件上市許可、同情用藥、優(yōu)先藥物計(jì)劃、孤兒藥認(rèn)定、醫(yī)院豁免等政策一樣作為在歐盟盡早獲得新藥的主要途徑之一。當(dāng)藥物具備充分的治療數(shù)據(jù)、具有重大公共健康利益和治療創(chuàng)新性時(shí)，即有望獲得加速審評(píng)。在歐盟法規(guī)（726/2004/EC）的基礎(chǔ)上，歐洲藥品管理局（EMA）不斷完善加速審評(píng)政策體系，相繼發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則（指南）與加速審評(píng)程序的執(zhí)行時(shí)間表，為該政策的切實(shí)落地提供了詳細(xì)、具體的指導(dǎo)。一旦藥物進(jìn)入加速審評(píng)程序，則其審評(píng)時(shí)間將由標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序的210日縮短至150日。治療丙型肝炎病毒感染的新藥Maviret從2017年1月20日開(kāi)始加速審評(píng)，直到2017年6月22日獲得EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）發(fā)布批準(zhǔn)其上市許可的肯定意見(jiàn)，整個(gè)流程不到半年。結(jié)論：歐盟藥品加速審評(píng)政策既有完善的立法支持，又有詳細(xì)具體的實(shí)施細(xì)則和執(zhí)行時(shí)間表，能夠加快一些公眾急需的、具有特殊醫(yī)療優(yōu)勢(shì)的藥品的上市速度。

關(guān)鍵詞 歐盟；歐洲藥品管理局；藥品；加速審評(píng)

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for in-depth reform of new drug assessment and approval system in China. METHODS： The legal basis of drug accelerated assessment policies in European Union （EU） were analyzed systematically， and then compared with other similar policies. The key steps of accelerated assessment procedure were introduced， in particular， pre-submission preparation， pre-licensing inspection， submission and evaluation of accelerated assessment application. Taking Maviret as an example， the effects of EU’s accelerated assessment policies were analyzed empirically. RESULTS： Accelerated assessment is one of the EU’s several legal provisions to foster patients’ early access to new drugs， as well as accelerated assessment and conditional market licensing， sympathetic drug use， priority drug program， orphan drug identification and hospital exemption， which were the main ways to obtain new drugs as soon as possible in the EU. The accelerated assessment was expected when the drugs had sufficient treatment data， significant public health benefits and innovation. Based on EU’s regulations （No. 726/2004/EC）， European Medicines Agency （EMA） had continuously improved the policy system of accelerated assessment， issued relevant guiding principle （guidelines） and timetables for the implementation of accelerated assessment procedures， providing detailed and specific guidance for the practical landing of the policy. Once the drug entered the accelerated assessment procedure， the assessment time would be shortened from 210 days of the standard procedure to 150 days. The assessment of Maviret， a new drug for the treatment of hepatitis C virus infection， was accelerated from Jan. 20， 2017 until Jun. 22， 2017. When it was approved by the EMA Committee for Human Medicinal Products （CHMP）， the whole process was less than half a year. CONCLUSIONS： EU drug acceleration assessment has not only perfect legislative support， but also detailed and specific implementation rules and timetable. It can speed up the marketing of drugs which are required urgently by the public and have speeific medical advantages.

KEYWORDS European Union； European Medicines Agency； Drug； Accelerated assessment

使患者以合理的成本及時(shí)獲得效果更好的新藥是當(dāng)今全球衛(wèi)生保健制度的重要目標(biāo)，這也是包括患者、衛(wèi)生服務(wù)提供者、學(xué)術(shù)研究者、監(jiān)管者、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估和/或支付機(jī)構(gòu)以及制藥企業(yè)在內(nèi)的利益相關(guān)方之間的共識(shí)。而患者能否及時(shí)獲得新藥主要受制于三個(gè)利益相關(guān)者群體：（1）負(fù)責(zé)研發(fā)新藥的制藥/生物技術(shù)企業(yè)；（2）負(fù)責(zé)新藥安全性、有效性和質(zhì)量數(shù)據(jù)審查及后續(xù)的監(jiān)管決策并確保新藥及時(shí)上市的監(jiān)管者；（3）負(fù)責(zé)評(píng)估和/或支付藥品費(fèi)用的機(jī)構(gòu)（在不同的國(guó)家和地區(qū)可能不是同一組織），即患者獲得新藥的最后的“守門人”[1]。

作為歐盟官方藥品管理機(jī)構(gòu)，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）致力于使患者能夠更早獲得新藥，尤其是那些針對(duì)未能滿足的醫(yī)療需求（Unmet medical need）或具有重大公共健康利益的新藥。EMA從藥物研發(fā)的早期階段就為制藥企業(yè)提供了相應(yīng)政策支持，并持續(xù)創(chuàng)新監(jiān)管手段，以使新藥及改良產(chǎn)品能盡快用于患者。2005年11月，修訂后的歐盟法規(guī)（726/2004/EC）中引入了藥品加速審評(píng)（Accelerated Assessment）政策[2]。這一新的監(jiān)管手段的目的就是加快患者獲得具有重大公共健康利益的新藥的速度。當(dāng)制藥企業(yè)能夠證明其研發(fā)的藥物能解決未能滿足的醫(yī)療需求，或者對(duì)現(xiàn)有的疾病預(yù)防、診斷或治療方法有顯著改善時(shí)，可通過(guò)遞交申請(qǐng)以獲得藥品加速審評(píng)。為此，本文對(duì)這一政策進(jìn)行詳細(xì)介紹，并以Maviret為實(shí)例分析EMA的加速審評(píng)政策，以期為我國(guó)新藥審評(píng)/審批制度的深入改革提供參考。

1 EMA加速審評(píng)政策概述

1.1 法律基礎(chǔ)

歐盟法規(guī)（726/2004/EC）敘述性條款的第33條表明：“為滿足患者的合理期望，同時(shí)考慮到科學(xué)與治療的日益快速進(jìn)步，應(yīng)對(duì)有重大治療價(jià)值的藥物設(shè)置加速審評(píng)程序，以及在特定的年度審評(píng)條件下批準(zhǔn)其臨時(shí)上市許可”[3]。歐盟法規(guī)（726/2004/EC）第14（9）條表明：“從公共健康的角度，尤其是從治療創(chuàng)新的角度，對(duì)具有重大價(jià)值的人用藥品遞交上市許可申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人可申請(qǐng)藥物進(jìn)入加速審評(píng)程序。當(dāng)然，此申請(qǐng)應(yīng)提供充分的證據(jù)。如果EMA人用藥品委員會(huì)（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）接受該申請(qǐng)，那么CHMP的藥品審評(píng)時(shí)限應(yīng)由歐盟法規(guī)（726/2004/EC）第6（3）條第1小段規(guī)定的210日減為150日”[3]。這兩個(gè)藥品審評(píng)時(shí)限均不包括申請(qǐng)人為應(yīng)對(duì)CHMP提出的問(wèn)題而提供額外的書面或口頭資料所耽誤的時(shí)間。加速審評(píng)程序適用于歐盟法規(guī)（726/2004/EC）第3（1）、3（2）條規(guī)定范圍內(nèi)的藥品上市許可申請(qǐng)，如產(chǎn)品中含有新的活性物質(zhì)，或申請(qǐng)人證明產(chǎn)品具有重大的治療、科學(xué)或技術(shù)創(chuàng)新等。歐盟法規(guī)（507/2006/EC）敘述性條款的第7條表明：“根據(jù)歐盟法規(guī)（726/2004/EC）第14（9）條，凡申請(qǐng)條件上市許可（Conditional marketing authorisation）的藥品均適用于加速審評(píng)程序”[4]。

1.2 與歐盟其他同類政策的比較

歐盟藥物管理相關(guān)法規(guī)中包括若干相關(guān)條款用以促進(jìn)患者盡早獲得滿足公共健康需要和進(jìn)入集中審批程序（Centralised procedure）的新藥，包括加速審評(píng)、條件上市許可、同情用藥（Compassionate use）等。2016年3月，EMA又發(fā)布了“優(yōu)先藥物計(jì)劃”（Priority medicines，PRIME），承諾給予有前景的新藥更大的支持。在歐盟盡早獲得新藥的主要途徑[5]詳見(jiàn)表1、圖1。

2 加速審評(píng)流程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

2.1 加速審評(píng)申請(qǐng)的遞交前準(zhǔn)備

加速審評(píng)的申請(qǐng)應(yīng)該在遞交藥品上市許可申請(qǐng)之前的2～3個(gè)月提出。在遞交加速審評(píng)申請(qǐng)之前，申請(qǐng)人應(yīng)向EMA的相關(guān)程序管理人員尋求指導(dǎo)，以確保及時(shí)遞交他們的申請(qǐng)。EMA強(qiáng)烈建議申請(qǐng)人在遞交藥品上市許可申請(qǐng)前的6～7個(gè)月，先申請(qǐng)召開(kāi)遞交前會(huì)議（Pre-submission meeting）。在遞交前會(huì)議上，申請(qǐng)人可以與EMA、CHMP的報(bào)告起草人及其他相關(guān)委員會(huì)討論關(guān)于加速審評(píng)的建議。 申請(qǐng)人可以提供其想要包含在藥品上市許可申請(qǐng)中的數(shù)據(jù)包（Data package）和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。申請(qǐng)人召開(kāi)遞交前會(huì)議的申請(qǐng)應(yīng)通過(guò)電子方式發(fā)送給EMA，并附上支持性文件。而進(jìn)入歐盟PRIME中的藥品的申請(qǐng)人在臨床研究階段就可以確認(rèn)該藥品是否有資格獲得加速審評(píng)[6]。

提交加速審評(píng)申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)充分證明其要求的合理性，即證明其申請(qǐng)的藥物具有預(yù)期的重大公共健康利益，尤其是從治療創(chuàng)新的角度進(jìn)行證明。但目前對(duì)于“重大公共健康利益”的內(nèi)涵尚無(wú)具體界定，因此需要由申請(qǐng)人針對(duì)具體的申請(qǐng)藥物進(jìn)行具體分析論證。要求加速審評(píng)的理由應(yīng)該包括藥物預(yù)期的主要收益，即藥物可引入新的治療方法或改進(jìn)現(xiàn)有的治療方法，從而在很大程度上解決未能滿足的急切醫(yī)療需要，以維持和改善公共健康；同時(shí)，申請(qǐng)人需要提供支持上述觀點(diǎn)的論據(jù)。在申請(qǐng)理由中要描述的關(guān)鍵項(xiàng)目及其詳細(xì)程度應(yīng)根據(jù)具體藥物而具體確定。加速審評(píng)申請(qǐng)應(yīng)簡(jiǎn)短而全面，其申請(qǐng)理由中具體涉及的事項(xiàng)可參閱CHMP的《關(guān)于實(shí)施歐盟法規(guī)（726/2004/EC）第14（9）條加速審評(píng)的科學(xué)應(yīng)用和具體安排的指南》（EMA/CHMP/671361/2015）的第4節(jié)[7]。

2.2 EMA確定是否需要進(jìn)行許可前檢查

EMA有法定義務(wù)檢查遞交藥品上市許可申請(qǐng)的生產(chǎn)企業(yè)遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的情況。申請(qǐng)人應(yīng)提供GMP和GCP的相關(guān)信息，以備例行的GCP檢查和批準(zhǔn)前被納入加速審評(píng)程序中的GMP檢查。如果確定需要檢查，EMA將會(huì)在加速審評(píng)程序中盡早提出要求[6]。

2.2.1 申請(qǐng)人需提供的GMP信息 申請(qǐng)人應(yīng)準(zhǔn)確、完整地提供GMP信息，內(nèi)容包括：①生產(chǎn)企業(yè)的名稱和地址；②企業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)的簡(jiǎn)短說(shuō)明；③生產(chǎn)場(chǎng)地以往對(duì)GMP法規(guī)的遵守情況，以及上市許可審評(píng)過(guò)程中接受其他機(jī)構(gòu)檢查的所有詳細(xì)資料；④生產(chǎn)企業(yè)對(duì)GMP檢查的準(zhǔn)備情況[7]。如果任何第三國(guó)的制藥企業(yè)從未被歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)成員國(guó)，或具有互認(rèn)協(xié)議（Mutual Recognition Agreement）國(guó)家的藥品主管機(jī)構(gòu)檢查過(guò)，則建議加速審評(píng)的申請(qǐng)人應(yīng)至少在遞交藥品上市許可申請(qǐng)的前3個(gè)月，通過(guò)電子郵件GMPINS@ema.europa.eu聯(lián)系EMA的檢查服務(wù)部門。同時(shí)EMA也建議申請(qǐng)人在與EMA的遞交前會(huì)議上，將GMP檢查作為討論主題。

2.2.2 申請(qǐng)人需提供的GCP信息 申請(qǐng)人應(yīng)提供所有關(guān)鍵臨床研究的清單（包括方案編號(hào)和標(biāo)題），內(nèi)容包括：①研究大綱（或至少是含有臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施信息的成型草案）；②對(duì)GCP遵守情況的簡(jiǎn)短說(shuō)明（列出已確認(rèn)的不符合GCP的情況、任何對(duì)GCP的違反情形，提供被排除的臨床研究基地的信息及理由等）；③臨床研究人員的名單及其地址；④在每個(gè)臨床基地登記的受試者數(shù)量；⑤臨床研究的行政機(jī)構(gòu)信息；⑥任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)已進(jìn)行的或計(jì)劃進(jìn)行的GCP檢查的目錄（包含檢查地點(diǎn)、檢查日期和相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)），否則申請(qǐng)人需寫明既沒(méi)有要求過(guò)檢查、也沒(méi)有進(jìn)行過(guò)檢查、更沒(méi)有計(jì)劃進(jìn)行檢查[7]。如果確定需要進(jìn)行GCP檢查，則將在加速審評(píng)過(guò)程中盡早開(kāi)展，以便在加速審評(píng)的時(shí)間表中加入GCP檢查。需要注意的是，若已開(kāi)展的GMP和/或GCP檢查不能在商定時(shí)間范圍內(nèi)完成時(shí)，那么藥品加速審評(píng)的時(shí)間表可能會(huì)進(jìn)行調(diào)整。

2.3 加速審評(píng)申請(qǐng)的遞交與評(píng)估

遞交加速審評(píng)申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)將相關(guān)資料（按EMA提供的固定文件模板填寫）發(fā)送到電子郵箱pa-bus@ema.europa.eu。資料內(nèi)容包括：1）遞交前申請(qǐng)表（在申請(qǐng)范圍項(xiàng)目下選擇“加速審評(píng)”）；2）加速審評(píng)的理由；3）企業(yè)GMP和GCP的信息，用于EMA確認(rèn)是否需要進(jìn)行許可前檢查[7]。收到加速審評(píng)申請(qǐng)后，報(bào)告起草人將起草一份簡(jiǎn)報(bào)，其中包含關(guān)于加速審評(píng)的建議。CHMP將綜合考慮申請(qǐng)人遞交的申請(qǐng)、報(bào)告起草人的建議和其他CHMP成員的意見(jiàn)，以決定是否接受申請(qǐng)；如有需要，CHMP可要求申請(qǐng)人就加速審評(píng)申請(qǐng)的相關(guān)問(wèn)題作出解釋。CHMP的結(jié)論將會(huì)傳達(dá)給申請(qǐng)人，并在CHMP會(huì)議摘要和會(huì)議記錄中公開(kāi)；接受或拒絕加速審評(píng)的理由，亦會(huì)在CHMP評(píng)估報(bào)告中進(jìn)行闡述。如果加速審評(píng)被批準(zhǔn)，CHMP將按照加速審評(píng)程序的時(shí)間表來(lái)審評(píng)相關(guān)藥物[8]，詳見(jiàn)表2（注：此時(shí)間表于2016年9月開(kāi)始使用；2017-2021年加速審評(píng)的工作時(shí)間表已發(fā)布在EMA官方網(wǎng)站上）。

由表2可見(jiàn)，加速審評(píng)的時(shí)限（150日）被分成了3個(gè)階段的審評(píng)（分別為90日、30日、30日）。加速審評(píng)過(guò)程中，默認(rèn)情況下允許申請(qǐng)人有1個(gè)月的暫停時(shí)間，以應(yīng)對(duì)第90日CHMP發(fā)布的問(wèn)題清單（List of Questions，LOQ），對(duì)于第120日CHMP發(fā)布的主要問(wèn)題清單（List of Outstanding Issues，LoOI）則不允許有暫停時(shí)間。而對(duì)于ATMPs，由于需要更多的科學(xué)委員會(huì)參與藥品審評(píng)，因此EMA對(duì)其加速審評(píng)時(shí)限（150日）進(jìn)行了調(diào)整，分成2個(gè)階段的審評(píng)（分別為120日、30日）[7]。

3 EMA加速審評(píng)抗丙型肝炎病毒新藥Maviret的實(shí)證分析

3.1 Maviret的基本情況

丙型肝炎病毒（HCV）感染是一個(gè)重大的公共健康挑戰(zhàn)。它影響著不同歐盟成員國(guó)0.4%～3.5%的人口，是歐盟肝病患者中肝臟移植最常見(jiàn)的原因。在整個(gè)歐洲，大約有1 500萬(wàn)人長(zhǎng)期感染HCV[9]。HCV有6種主要基因型，其中基因1型感染在歐洲最常見(jiàn)，約占70%[10]。

Maviret是一種固定劑量組合物（Fixed dose combination，F(xiàn)DC），由兩種直接作用抗病毒藥物（Direct acting-antivirals，DAA）即Glecaprevir和Pibrentasvir組成，其中Glecaprevir是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，而Pibrentasvir則是一種非結(jié)構(gòu)蛋白5A（NS5A）抑制劑[11]。Maviret可通過(guò)靶向阻斷上述蛋白的合成，進(jìn)而阻止HCV的復(fù)制和新細(xì)胞的感染，并已被證明能有效清除血液中的所有基因型HCV病毒。與同類藥物相比，HCV患者可在無(wú)需服用利巴韋林、伴有嚴(yán)重腎病者無(wú)需調(diào)整劑量等情況下服用Maviret，這是一個(gè)較大的進(jìn)步。而在安全性方面，Maviret的副作用并沒(méi)有引起特別的關(guān)注。因此，EMA認(rèn)為Maviret的效益大于風(fēng)險(xiǎn)，建議在歐盟批準(zhǔn)使用[11]。Maviret用于HCV患者的推薦治療周期[11]見(jiàn)表3。

3.2 Maviret的加速審評(píng)過(guò)程

2016年4月1日，EMA/CHMP批準(zhǔn)Maviret進(jìn)入集中審評(píng)程序。2016年12月15日，CHMP通過(guò)了Maviret的加速審評(píng)。2016年12月21日，艾伯維（AbbVie）公司依據(jù)歐盟法規(guī)（726/2004/EC）第3（1）條和附錄第3項(xiàng)，向EMA遞交Maviret的上市許可申請(qǐng)[10]。2017年6月22日，CHMP發(fā)布批準(zhǔn)Maviret上市許可的肯定意見(jiàn)。2017年7月26日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)Maviret的上市許可在整個(gè)歐盟有效[11]。Maviret加速審評(píng)的具體步驟[10]見(jiàn)表4。

4 結(jié)論

全球各地的制藥企業(yè)、患者支持群體和立法機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期以來(lái)都在敦促監(jiān)管機(jī)構(gòu)改進(jìn)新藥審批程序，去除冗余環(huán)節(jié)，加快審批流程。EMA也不斷在嘗試探索新的加速審批途徑。歐盟法規(guī)（726/2004/EC）給EMA新藥加速審評(píng)政策的實(shí)施提供了堅(jiān)實(shí)的法律基礎(chǔ)。近年來(lái)，EMA的新藥加速審評(píng)政策體系不斷完善，相繼發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則（指南）與加速審評(píng)程序的具體執(zhí)行時(shí)間表，為該政策的切實(shí)落地提供了詳細(xì)、具體的指導(dǎo)。加速審評(píng)的根本目的就是縮短EMA對(duì)新藥上市許可申請(qǐng)的審批時(shí)間。如果CHMP認(rèn)為某種藥物具有重大公共健康利益（尤其是從治療創(chuàng)新的角度而言），則該藥物有資格獲得加速審評(píng)。歐盟藥品集中審評(píng)用時(shí)一般需要210日（不包括申請(qǐng)人提供額外信息所需要暫停的時(shí)間）；如果藥物進(jìn)入加速審評(píng)程序，CHMP則需要將藥品審批時(shí)間縮短到150日（也不包括申請(qǐng)人提供額外的信息所需要暫停的時(shí)間）。EMA給申請(qǐng)人提供了更詳細(xì)的指導(dǎo)——如何從未能滿足的醫(yī)療需要、公共健康利益和治療創(chuàng)新的角度，證明其加速審評(píng)的申請(qǐng)是合理的，并促進(jìn)監(jiān)管者與申請(qǐng)人之間的早期對(duì)話，督促申請(qǐng)人遵守預(yù)定的遞交時(shí)間，以及增加EMA決策（接受/拒絕/改變加速審評(píng)）的透明度。

歐盟藥品加速審評(píng)政策既有完善的立法支持，又有詳細(xì)具體的實(shí)施細(xì)則和執(zhí)行時(shí)間表，能夠?yàn)橐恍┕娂毙璧?、具有特殊醫(yī)療優(yōu)勢(shì)的藥品上市使用提供切實(shí)高效的“綠色通道”，也能為包括我國(guó)在內(nèi)的其他國(guó)家探索建立類似藥品審評(píng)流程提供借鑒和參考。

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[ 8 ] EMA. Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement the procedure for accelerated assessment pursuant to Article 14（9）of Regulation（EC）No 726/2004[EB/OL].（2016-02-25）[2018-07-15].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/03/WC5002- 02629.pdf.

[ 9 ] EMA. Two new medicines recommended for the treatment of chronic hepatitis C[EB/OL].（2017-06-23）[2018-07- 15].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_lib- rary/Press_release/2017/06/WC500229920.pdf.

[10] EMA. Maviret： assessment report[EB/OL].（2017-06-22） [2018-07-15]. http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/do- cument_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/ 004430/WC500233680.pdf.

[11] EMA. Maviret：EPAR-summary for the public[EB/OL].（2017-08-17）[2018-07-15]. https：//www.ema.europa.eu/ documents/overview/maviret-epar-summary-public_en. pdf.

（收稿日期：2018-07-21 修回日期：2018-12-26）

（編輯：段思怡）