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    白樺脂酸及其衍生物的制備方法和藥理作用研究進(jìn)展

    2019-09-10 07:22:44孫興任娟詹燕譚鐳阮佳徐超群
    中國藥房 2019年4期
    關(guān)鍵詞:制備方法合成提取

    孫興 任娟 詹燕 譚鐳 阮佳 徐超群

    中圖分類號(hào) R915;R914.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2019)04-0570-07

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.28

    摘 要 目的:了解白樺脂酸(BA)及其衍生物的制備方法和藥理作用的最新研究進(jìn)展,為其進(jìn)一步研究和開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。方法:以“白樺脂酸”“衍生物”“提取”“合成”“藥理作用”“Betulinic acid”“Derivatives”“Extraction”“Synthesis”“Pharmacological activities”等為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢發(fā)表于2000年-2018年6月的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)BA及其衍生物的制備方法和藥理作用方面的研究成果進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到文獻(xiàn)2 414篇,其中有效文獻(xiàn)62篇。BA及其衍生物的制備方法主要包括植物提取法、化學(xué)合成法和生物轉(zhuǎn)化法。其中以化學(xué)合成法為主,其產(chǎn)率和產(chǎn)品純度均較高;植物提取法主要適用于前期研究;生物轉(zhuǎn)化法則具有綠色、選擇性高的優(yōu)點(diǎn)但產(chǎn)率較低,仍需進(jìn)一步優(yōu)化。BA及其衍生物具有顯著的抗腫瘤和抗病毒作用,對(duì)肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞以及對(duì)人類免疫缺陷病毒等多種病毒均有明顯的抑制/殺傷作用;其還具有抗炎、抗糖尿病、抗高血脂等藥理作用。通過對(duì)BA化學(xué)結(jié)構(gòu)中的C-3、C-28、C-20位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或以白樺脂醇和BA為原料直接進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化可獲得不同類型、藥理活性更強(qiáng)的衍生物。在后續(xù)研究中,應(yīng)進(jìn)一步明確BA及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系,并側(cè)重于開發(fā)具有良好藥動(dòng)學(xué)特性的高活性BA衍生物。

    關(guān)鍵詞 白樺脂酸;衍生物;提取;合成;制備方法;藥理作用;作用機(jī)制

    白樺脂酸(Betulinic acid,BA)是一種天然的五環(huán)三萜類化合物(化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1),其廣泛存在于白樺樹(Betula pubescens)及多種植物中;除了從植物中提取外,還可以白樺脂醇為原料合成BA;BA具有顯著的抗腫瘤作用,對(duì)肺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用[1]。與傳統(tǒng)化療藥物對(duì)正常細(xì)胞有典型殺傷作用不同,BA具有選擇性人腫瘤細(xì)胞毒性,這一特點(diǎn)使其被認(rèn)為是最具潛力的抗腫瘤化合物之一。此外,有研究表明BA還具有抗人類免疫缺陷病毒(HIV)、抗乙肝病毒(HBV)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用[2]。天然化合物的半合成衍生物在新藥研究中有著重要的地位,對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造可導(dǎo)致其藥理活性產(chǎn)生顯著變化。BA衍生物多以BA和白樺脂醇為原料,通過化學(xué)合成和生物轉(zhuǎn)化等途徑制得。這類衍生物多具有良好的水溶性,在抗腫瘤、抗病毒、抗炎等方面均表現(xiàn)出優(yōu)良的藥理活性[3]?;诖?,本課題組以“白樺脂酸”“衍生物”“提取”“合成”“藥理作用”“Betulinic acid”“Derivatives”“Extraction”“Synthesis”“Pharmacological activities”等為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2000年-2018年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果,共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 414篇,其中有效文獻(xiàn)62篇,并據(jù)此對(duì)BA及其衍生物的制備方法和藥理作用方面的研究成果進(jìn)行綜述,以期為其進(jìn)一步研究和開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

    1 BA及其衍生物的制備方法

    1.1 植物提取法

    BA的傳統(tǒng)提取方法主要是以乙醇、乙酸乙酯、甲醇等為提取溶劑,采用浸漬法、索氏提取法、加熱回流提取法、超聲提取法等方式提?。唤陙磉€發(fā)展出超臨界流體萃取、微波輔助提取、固液萃取等新方法。Dubey KK等[4]對(duì)經(jīng)典提取法和微波輔助提取法進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)微波輔助提取效率更高,且耗時(shí)更短。Li C等[5]采用超聲輔助回流加熱法從喜樹(Camptotheca acuminata)的果實(shí)中提取喜樹堿和BA,結(jié)果BA的提取率可達(dá)到(17.192±0.808)mg/g,分別為超聲提取法和加熱回流提取法的1.33倍和1.43倍。Pinilla JM等[6]分別比較了固液萃取法、超聲輔助提取法和加壓液提取法對(duì)BA提取效率的影響,結(jié)果顯示以乙醇為提取溶劑、采用超聲輔助提取的提取效率最高。該研究還初步考察了超臨界流體萃取的提取效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)以20%乙醇作為夾帶劑可明顯提高BA的提取率。超臨界流體的不同粒子形成方法對(duì)化合物的提取效率有影響,Armbruster M等[7]分別對(duì)直接粒子沉淀、超臨界溶液快速膨脹法(RESS)和改良RESS這三種不同的粒子形成方法進(jìn)行了比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用RESS時(shí)BA提取率最高,約為(5.8±1.4)%。亞臨界水在提取弱極性和非極性化合物時(shí)具有高效、快捷、選擇性高、無污染等優(yōu)點(diǎn),Liu J等[8]采用亞臨界水提取法從白樺樹樹皮中提取BA,與使用乙醇為提取溶劑的傳統(tǒng)提取方法相比,能顯著提高BA的提取率,且提取物中雜質(zhì)較少。但無論是采用傳統(tǒng)的還是新的提取方法,其所獲得的BA產(chǎn)率與工業(yè)合成相比仍然較低,不適于作為BA的工業(yè)大生產(chǎn)制備方法。

    1.2 化學(xué)合成法

    BA的早期制備方法是將白樺脂醇經(jīng)Jones氧化反應(yīng)生成白樺脂酮酸,再經(jīng)硼氫化鈉還原制得BA[9]。但這種氧化方法不具有選擇性、條件難以控制、產(chǎn)率較低,且后續(xù)還需大量的純化步驟。另外,也有報(bào)道將白樺脂醇的C-28位羥基選擇性氧化成醛,然后通過Pinnick氧化反應(yīng)生成羧酸制得BA[10]。近年來,發(fā)展出一種以氧化鋁和固體硅膠為固體載體負(fù)載六價(jià)鉻[Cr(Ⅵ)],對(duì)白樺脂醇進(jìn)行催化氧化的新方法,該法具有選擇性高、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)。Melnikova N等[11]以濃硫酸、丙酮為氧化劑,以氧化鋁為固體載體,以Cr(Ⅵ)為催化劑在室溫下反應(yīng)制備BA,其產(chǎn)率可高達(dá)93%~98%。目前,BA的水溶性低是其在臨床應(yīng)用中面臨的難題之一,而其結(jié)構(gòu)中的A、B、C環(huán)和C-28位羧基(見圖1)在抗癌活性中起著重要作用,提示可通過對(duì)C-3、C-28位進(jìn)行修飾來增加其水溶性和抗癌活性。Dangroo NA等[12]通過一價(jià)銅[Cu(Ⅰ)]催化的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了BA的一系列C-28位三唑衍生物,結(jié)果顯示在C-28位引入游離羥基和游離羧基的衍生物抗腫瘤活性顯著提高,但引入非極性烷基的衍生物活性則明顯喪失。然而,引入極性羧基會(huì)導(dǎo)致BA衍生物的溶解度和生物利用度降低的問題,所以有研究者合成了BA的水溶性衍生物——Barbara,還有研究者通過引入新的基團(tuán)來增強(qiáng)BA的藥理活性[13]。B?benek E等[14]合成了一系列白樺脂醇和BA的乙?;苌?,結(jié)果發(fā)現(xiàn)羧基上引入含有三鍵的取代基能夠增強(qiáng)其衍生物的細(xì)胞毒性。Gupta N等[15]設(shè)計(jì)合成了BA的亞芐基衍生物,并對(duì)其作用于5種腫瘤細(xì)胞的毒性進(jìn)行了評(píng)價(jià),結(jié)果表明C-2位是進(jìn)行修飾的有利位點(diǎn)。而在BA結(jié)構(gòu)中引入雜環(huán)也會(huì)改變其抗腫瘤活性,其芳香族N-雜環(huán)衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用減弱,其飽和N-雜環(huán)衍生物的抗腫瘤活性則增強(qiáng)[16]。

    聚乙二醇偶聯(lián)藥物后能提高不溶性藥物溶解度、延長藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、改變藥物的體內(nèi)分布等。Saneja A等[17]將BA的C-28位羧基與聚乙二醇胺基團(tuán)通過共價(jià)偶聯(lián)反應(yīng),合成了苯甲氧基聚乙二醇偶聯(lián)物(MPEG- BA)。通過體內(nèi)研究證實(shí),與天然BA相比,MPEG-BA靜脈注射后可使艾氏腹水瘤模型小鼠的腫瘤體積顯著減小,且未表現(xiàn)出生化或組織學(xué)毒性。也有研究者通過在BA的C-3位與多臂聚乙二醇發(fā)生酯化反應(yīng)合成衍生物來增強(qiáng)其對(duì)肺癌的治療效果[18]。

    1.3 生物轉(zhuǎn)化法

    近年來,以白樺脂醇為原料合成BA的途徑還有生物轉(zhuǎn)化,即通過微生物或其在代謝過程中產(chǎn)生的酶對(duì)底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾;與化學(xué)合成相比,生物轉(zhuǎn)化具有綠色無污染、條件溫和、更具有立體和區(qū)域選擇性等優(yōu)勢(shì)。Kumar D等[19]從天然菌株中分離篩選出的Bacillus megaterium(KD235)可對(duì)白樺脂醇的C-28位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而制得BA;在優(yōu)選的條件下,平均轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)22.16%。但是,目前BA的天然微生物轉(zhuǎn)化仍存在轉(zhuǎn)化率、生產(chǎn)率較低的問題,無法滿足大生產(chǎn)需求,而合成生物學(xué)和代謝工程技術(shù)的迅速發(fā)展為BA的微生物高效轉(zhuǎn)化提供了新途徑。Wu J等[20]將苜蓿中的細(xì)胞色素P450酶(CYP)716A12基因和擬芥蘭中的CYPARI1基因?qū)虢湍妇髽?gòu)建出新的工程菌,并以白樺脂醇為原料進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化,結(jié)果顯示BA轉(zhuǎn)化率提高,其最高產(chǎn)率為18.7%。Chen Z等[21]從白樺樹中分離出一種新的底物酶基因(Bplo),與之前已經(jīng)報(bào)道的CYP基因相比,Bplo在促進(jìn)BA生物轉(zhuǎn)化方面的活性更高。同時(shí),研究者還比較了兩種不同酵母菌種對(duì)BA轉(zhuǎn)化效率的影響,結(jié)果顯示W(wǎng)AT11菌株對(duì)BA的轉(zhuǎn)化能力優(yōu)于CEN.PK菌株;在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了WAT11菌株的Gal80p突變體,其對(duì)BA的轉(zhuǎn)化效率為野生型菌株的2.2倍。此外,還有研究者通過培養(yǎng)不同種屬植物的愈傷組織來誘導(dǎo)生產(chǎn)BA,結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅勒屬(Ocimum)植物的愈傷組織可作為BA的生產(chǎn)來源[22]。

    近年來,也有學(xué)者以白樺脂醇和BA為底物對(duì)其進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化從中篩選得出高活性的BA衍生物。例如Goswami A等[23]選用了芽孢桿菌屬、鏈霉菌屬、分枝桿菌屬、曲霉屬等多種細(xì)菌和真菌作為轉(zhuǎn)化菌株,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分微生物轉(zhuǎn)化會(huì)使BA的C-2、C-3、C-7、C-15、C-23、C-25、C-30位的甲基發(fā)生羥基化和氧化反應(yīng)而轉(zhuǎn)化生成相應(yīng)衍生物。李會(huì)偉等[24]對(duì)蓮藕中的BA進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化,篩選得到了1株具有轉(zhuǎn)化BA功能的菌種Bacillus amyloliquefaciens(FJ18),并通過該菌種轉(zhuǎn)化獲得了3種BA衍生物,其中2種為新化合物;進(jìn)一步的體外試驗(yàn)顯示,這3種衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有抑制作用。

    2 BA及其衍生物的藥理作用

    2.1 抗腫瘤作用

    BA及其衍生物對(duì)肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、慢性粒細(xì)胞白血病等多種腫瘤細(xì)胞具明顯的細(xì)胞毒性,能有效地抑制其生長,且毒副作用小,是一類具有廣闊前景的抗腫瘤藥物[25]。有研究報(bào)道,BA對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種神經(jīng)外胚層腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性,與現(xiàn)有的化療藥物相比,BA作用后能明顯提高細(xì)胞死亡率,提示其有望開發(fā)為治療神經(jīng)外胚層腫瘤的新藥[26]。研究發(fā)現(xiàn)的BA抗腫瘤作用機(jī)制目前主要有以下幾種:(1)誘導(dǎo)凋亡:BA誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制有多種,包括激活Caspase-8和Caspase-3,誘導(dǎo)線粒體膜電位變化,激活核因子κB(NF-κB),應(yīng)激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的激活和活性氧(ROS)的產(chǎn)生[27-28]。例如BA可與紫杉醇發(fā)揮協(xié)同作用,誘導(dǎo)細(xì)胞阻滯于G2/M期和凋亡;其聯(lián)合作用機(jī)制為直接靶向作用于葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)受體,激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性[29]。(2)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性:拓?fù)洚悩?gòu)酶是作用于DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的一種異構(gòu)酶,能夠催化DNA的斷裂與結(jié)合。BA可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA的相互作用,分別對(duì)BA的C-3、C-17、C-20位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,結(jié)果顯示C-17位的羧基被取代后其對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制作用減弱,而脫羧后則活性完全喪失[30]。另一方面,BA及其衍生物對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ也有抑制作用。Wada S[31]從秋楓(Bischofia javanica)的樹皮中分離出的BA及其衍生物均能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的催化活性,而BA的C-3位羥基酯化后對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制作用增強(qiáng)。(3)抑制血管生長:抗血管生成藥物能夠抑制腫瘤血管的生長和發(fā)育,從而限制腫瘤的生長。BA主要通過細(xì)胞毒性來降低線粒體的還原電位,從而調(diào)節(jié)線粒體功能來發(fā)揮對(duì)血管生長的抑制作用,而其對(duì)在血管生成中起重要作用的氨基肽酶N則無影響[32]。在某些情況下,BA的衍生物具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性,例如20,29-二氫-BA衍生物較之于BA或其他衍生物具有更強(qiáng)的抗血管生成活性[33]。

    BA不僅能通過多種作用機(jī)制直接發(fā)揮抗腫瘤作用,還能通過與其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥以增強(qiáng)療效或降低毒副作用等間接發(fā)揮抗腫瘤作用。BA的某些衍生物表現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤活性,其結(jié)構(gòu)的改變會(huì)顯著影響其作用機(jī)制和效果。因此,應(yīng)將化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用和作用機(jī)制的研究相結(jié)合,以設(shè)計(jì)合成出高活性的BA衍生物用于抗腫瘤治療。

    2.2 抗炎作用

    大部分五環(huán)三萜類化合物都具有抗炎效果,BA及其衍生物的抗炎作用已在大量的體外和體內(nèi)研究中得到證實(shí)。BA可影響與炎癥相關(guān)的多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路,通過多種途徑發(fā)揮抗炎作用。白樺脂醇和BA都是在較高濃度下具有溫和的抗炎作用,其對(duì)叉菜膠、佛波醇、苔蘚抑素1導(dǎo)致的小鼠炎癥有抑制作用,但對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的炎癥以及神經(jīng)源性炎癥模型無抑制作用;其抗炎作用主要?dú)w因于對(duì)非神經(jīng)基因路徑的抑制[34]。Costa JF等[35]采用內(nèi)毒素休克小鼠模型評(píng)價(jià)BA的抗炎作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)BA能夠抑制巨噬細(xì)胞分泌促炎因子,而對(duì)白細(xì)胞介素6(IL-6)無明顯影響,但能升高小鼠血清中IL-10的水平。但Viji V等[36]研究發(fā)現(xiàn),BA可以通過調(diào)節(jié)人外周血單個(gè)核細(xì)胞中的NF-κB來抑制脂多糖誘導(dǎo)的IL-6的產(chǎn)生。BA衍生物也具有明顯抗炎作用,例如BA乙酰衍生物的抗炎效果明顯優(yōu)于BA和吲哚美辛,其對(duì)超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)活性的抑制作用最強(qiáng)[37]。Zhou Y等[38]對(duì)自身免疫肝炎模型小鼠預(yù)先注射白樺脂醇20 mg/(kg·d)進(jìn)行治療,結(jié)果顯示小鼠體內(nèi)促炎因子如干擾素γ、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-6的水平顯著降低,肝損傷程度明顯減輕。

    以上研究表明,BA及其衍生物具有良好的抗炎作用,其機(jī)制主要是抑制NF-κB和促炎因子的釋放。

    2.3 抗病毒作用

    BA及其衍生物對(duì)病毒尤其是對(duì)HIV具有抗病毒作用。BA能通過阻止Gag蛋白的衣殼間隔肽的斷裂來阻斷HIV的成熟,從而導(dǎo)致宿主細(xì)胞釋放不具感染能力的失活病毒[39]。BA衍生物Bevirimat則是通過抑制病毒成熟這一作用機(jī)制起到抗HIV作用,目前正處于艾滋病治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段[40]。對(duì)BA的C-3、C-28、C-30位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可增強(qiáng)其抗HIV活性。如Liu Z等[41]設(shè)計(jì)合成了C-3位脫氧、C-3位苯基和雜環(huán)取代的BA衍生物,結(jié)果證實(shí)其均具有良好的抗病毒作用,與Bevirimat相比具有更低的血清遷移率。為了提高BA水溶性,Visalli RJ等[42]在BA的C-28位羧基處引入極性基團(tuán)制備了4種離子衍生物,并考察了其對(duì)HIV-1蛋白酶的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)4種離子衍生物均能增加水溶性、提高生物效能。Bori ID等[43]設(shè)計(jì)了一種通過點(diǎn)擊化學(xué)連接齊多夫定與BA的方法,新形成的BA衍生物具有較強(qiáng)的抗HIV作用,其半數(shù)有效濃度(EC50)為0.067 μmol/L,與齊夫多定(EC50=0.10 μmol/L)效果相當(dāng)。這種通過三唑鍵的連接方式為具有抗HIV活性的新型BA衍生物的合成提供了新思路。此外,BA還有抗皰疹病毒的作用,特別是對(duì)臨床最常見的單純皰疹病毒1(HSV-1)。在細(xì)胞感染HSV-1病毒前采用BA預(yù)處理,能有效抑制對(duì)阿昔洛韋敏感和對(duì)阿昔洛韋耐藥HSV-1病毒株,表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗皰疹病毒活性[44]。此外,近年來還發(fā)現(xiàn)BA對(duì)丙肝病毒、流感病毒、艾柯病毒、EB病毒等也有抗病毒作用[45]。

    BA及其衍生物是一類很有潛力的抗病毒化合物,其對(duì)多種病毒尤其是HIV的抗病毒作用機(jī)制仍在持續(xù)研究中??赏ㄟ^對(duì)該類化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,以增強(qiáng)其抗病毒作用。

    2.4 抗糖尿病作用

    BA是治療2型糖尿病的潛在降糖劑,其能夠調(diào)節(jié)血糖水平、增加胰島素敏感性、誘導(dǎo)胰島素分泌、增加肌組織糖原含量和葡萄糖攝取[46]。BA能抑制肝臟葡萄糖生成和相關(guān)基因表達(dá)水平,從而降低血糖水平[47]。Castro AJ等[48]研究發(fā)現(xiàn),BA是通過刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT 4)的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)來調(diào)節(jié)血糖,且不會(huì)引起高鈣血癥。BA能提高小鼠葡萄糖攝取率和有氧糖酵解率,使葡萄糖攝取量增加約50%[49]。G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)是一種G蛋白偶聯(lián)受體,在腸道L細(xì)胞中表達(dá)并刺激胰高血糖肽(GLP-1)的分泌,從而調(diào)節(jié)糖代謝,可能是治療代謝紊亂的新靶點(diǎn)[50]。BA是TGR5的激動(dòng)劑,可通過激活TGR5受體增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取[51]。Wang XY等[52]設(shè)計(jì)合成了一系列具有TGR5激動(dòng)活性的BA衍生物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-α-OH-衍生物的作用強(qiáng)于3-β-OH-衍生物,且前者的羥基鍵酯化后活性進(jìn)一步增強(qiáng)。除此之外,BA對(duì)糖尿病腎病也具有保護(hù)作用,其能減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠的腎臟炎癥和纖維化[53]。

    以上研究表明,BA及其衍生物可通過調(diào)節(jié)糖代謝來降低血糖含量、增強(qiáng)對(duì)葡萄糖的攝取和糖原合成等機(jī)制發(fā)揮抗糖尿病作用。

    2.5 抗高血脂作用

    Xie R等[53]研究發(fā)現(xiàn),BA可降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型小鼠的總膽固醇和三酰甘油水平。Kim J等[54]研究發(fā)現(xiàn),BA可以抑制豬胰脂肪酶和由環(huán)磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶介導(dǎo)的脂肪分解,減少脂質(zhì)在小腸的吸收,增強(qiáng)脂肪動(dòng)員。除了對(duì)脂肪的酯化作用外,體內(nèi)和體外研究均證實(shí)BA能減少脂質(zhì)的生成和累積[55]。在體外細(xì)胞試驗(yàn)中,BA主要通過調(diào)節(jié)脂肪因子、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路、增加鈣調(diào)蛋白依賴性激酶的激酶(CaMKK)表達(dá)、下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和S6激酶蛋白表達(dá),從而抑制肝臟脂質(zhì)積聚;還能通過抑制脂肪形成早期階段固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)和過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(PPARγ)等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來減少脂質(zhì)的生成[56]。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,BA及其衍生物對(duì)酒精性和非酒精性脂肪肝模型動(dòng)物均有治療作用,可通過調(diào)節(jié)小鼠原代肝細(xì)胞的CaMKK-AMPK-mTOR-S6激酶途徑和大鼠肝臟的CaMKK-AMPK-SREBP1信號(hào)通路來抑制三酰甘油的累積[57]。

    以上研究表明,BA及其衍生物可通過調(diào)節(jié)脂肪因子、減少脂質(zhì)生成、降低三酰甘油和總膽固醇水平等機(jī)制發(fā)揮抗高血脂作用。

    2.6 其他作用

    BA對(duì)于多種原因引起的氧化損傷均有保護(hù)作用,能有效地減輕地塞米松所致的氧化損傷,其保護(hù)作用可能部分通過氨基酸末端激酶(JNK)- p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)[58]。BA對(duì)腦、腎和心臟等的缺血再灌注損傷均有保護(hù)作用[59-60]。BA可通過激活轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)通路,抑制炎癥NF-κB通路的活化和調(diào)控TNF-α、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)等炎癥因子的表達(dá),保護(hù)缺血后再灌注心肌細(xì)胞的損傷。BA還有良好的鎮(zhèn)痛作用,能減輕醋酸和芥子油引起的小鼠內(nèi)臟疼痛[61]。此外,研究發(fā)現(xiàn),BA預(yù)處理可以預(yù)防阿爾茨海默病所致的大鼠神經(jīng)行為和長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)缺陷,減輕大鼠海馬神經(jīng)元損傷[62]。

    3 結(jié)語

    BA及其衍生物的制備方法主要包括植物提取法、化學(xué)合成法和生物轉(zhuǎn)化法。其中,化學(xué)合成法是主要的制備方法,其產(chǎn)率和產(chǎn)品純度均較高;而植物提取法以植物為原料,提取效率相對(duì)最低,主要適用于前期研究;生物轉(zhuǎn)化法則是一種新興的合成方式,具有綠色、選擇性高的優(yōu)點(diǎn),但其產(chǎn)率較低,仍需進(jìn)一步深入研究、優(yōu)化其生產(chǎn)條件。

    BA及其衍生物具有顯著的抗腫瘤和抗病毒作用,對(duì)多種腫瘤細(xì)胞和病毒均有抑制/殺傷作用。其可通過多種作用機(jī)制直接發(fā)揮抗腫瘤作用,且對(duì)人癌細(xì)胞具有選擇性的細(xì)胞毒性,具有良好的臨床應(yīng)用前景;還可與其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥,通過增強(qiáng)療效或降低毒副作用等方式間接起到抗腫瘤作用。近年來還發(fā)現(xiàn)BA具有免疫和代謝調(diào)節(jié)作用,即具有抗糖尿病、抗高脂血和抗炎等藥理活性,提示BA在治療代謝綜合征方面具有良好的發(fā)展前景。此外,BA還有抗氧化應(yīng)激、鎮(zhèn)痛等其他藥理作用。

    然而,BA的水溶性較差、生物利用度低,直接作為藥物在臨床上應(yīng)用有較大的局限性。對(duì)BA進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得的衍生物則具有良好的水溶性和藥理活性。其結(jié)構(gòu)改造主要有3個(gè)活性位置,即C-3、C-28、C-20位,在這幾個(gè)位置上對(duì)BA進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,可獲得不同類型、藥理活性更強(qiáng)的衍生物。同時(shí),也可以白樺脂醇和BA為原料,直接進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,篩選得到高活性的衍生物。因此,在后續(xù)研究中,應(yīng)進(jìn)一步明確BA及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系,并側(cè)重于開發(fā)具有良好藥動(dòng)學(xué)特性的高活性BA衍生物。此外,后續(xù)還可考慮采用不同的制劑方式、新型的給藥系統(tǒng)或改變給藥途徑等方式來提高其藥學(xué)性質(zhì)和藥理活性。

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    (收稿日期:2018-07-17 修回日期:2018-12-25)

    (編輯:段思怡)

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