加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥對(duì)比單用化學(xué)藥治療多囊卵巢綜合征療效的Meta分析及試驗(yàn)序貫分析

謝蓬蓬 謝銥子 紀(jì)樹(shù)亮 孫偉鵬 孫治中 任悅怡 曾蕾

中圖分類號(hào) R286 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）05-0698-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.25

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥對(duì)比單用化學(xué)藥治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的療效，為臨床決策提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥[炔雌醇環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）、克羅米芬、二甲雙胍]（試驗(yàn)組）對(duì)比單用化學(xué)藥（對(duì)照組）治療PCOS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并采用 Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和改良Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Stata 14.0 軟件對(duì)總有效率、血清激素水平[血清卵泡刺激素（FSH）、血清促黃體生成素（LH）、血清促黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）、睪酮]、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、排卵率及體征（多毛、痤瘡）評(píng)分等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，并采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果：共納入20 項(xiàng) RCT，合計(jì)1 484 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[RR=1.13，95%CI（1.02，1.24），P<0.05]、血清激素水平{FSH[WMD=-0.59，95%CI（-0.98，-0.20），P<0.05]、LH[WMD=-0.95，95%CI（-1.41，-0.52），P<0.05]、LH/FSH[WMD=-1.04，95%CI（-1.78，-0.33），P<0.05]、睪酮[WMD=-0.93，95%CI（-1.38， -0.28），P<0.05]}、BMI指數(shù)[SMD=-1.01，95%CI（-1.76，-0.27），P<0.05]、排卵率[RR=1.17，95%CI（1.02，1.34），P<0.05]及體征{多毛[WMD=-0.48，95%CI（-0.86，-0.10），P<0.05]、痤瘡[WMD=-1.16，95%CI（-1.56，-0.75），P<0.05]} 評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥治療PCOS治療效果證據(jù)可靠。結(jié)論：對(duì)比單用化學(xué)藥治療PCOS，加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥可提高總有效率和排卵率，降低血清激素水平、BMI指數(shù)及體征評(píng)分。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征；化學(xué)藥；加減蒼附導(dǎo)痰湯；療效；Meta分析；試驗(yàn)序貫分析

Meta-analysis and Trial Sequential Analysis of Therapeutic Efficacy of Modified Cangfu Daotan Decoction Combined with Chemical Medicine versus Chemical Medicine Alone in the Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome

XIE Pengpeng1，2，XIE Yizi1，JI Shuliang1，SUN Weipeng1，SUN Zhizhong1，REN Yueyi1，ZENG Lei3（1.The First Clinical College， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China；2.Gynecology Dept. of TCM， Guangzhou Women and Children’s Medical Center， Guangzhou 510405， China；3.Office of Gynecological Department， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of modified Cangfu daotan decoction （MCDD） combined with chemical medicine versus chemical medicine alone in the treatment of polycystic ovarian syndrome （PCOS）， and to provide evidence-based reference for clinical decision. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CJFD， Wanfang database， VIP and CBM， randomized controlled trials （RCTs） about MCDD combined with chemical medicine [ethynestradiol cycloprogesterone （Diane-35）， clomiphene， metformin] （trial group） versus chemical medicine alone （control group） in the treatment of PCOS were collected. After data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool and Jadad scale， Meta-analysis was conducted for total response rate， serum hormone level （FSH， LH， LH/FSH， testosterone）， BMI， ovulation rate and physical signs （hirsutism， acne） by using Stata 14.0 software. Trial sequential analysis（TSA）was conducted by using TSA 0.9 software. RESULTS： A total of 20 RCTs were included， involving 1 484 patients. Results of Meta analysis showed that total response rate [RR=1.13，95%CI （1.02，1.24），P<0.05]， serum hormone level {FSH [WMD=-0.59，95%CI（-0.98，-0.20），P<0.05]，LH [WMD=-0.95，95%CI（-1.41， -0.52），P<0.05]，LH/FSH [WMD=-1.04，95%CI（-1.78，-0.33），P<0.05]，testosterone [WMD=-0.93，95%CI（-1.38，-0.28），P<0.05]}， BMI [SMD=-1.01，95%CI （-1.76，-0.27），P<0.05]， ovulation rate [RR=1.17，95%CI（1.02，1.34），P<0.05] and physical signs {hirsutism [WMD=-0.48，95%CI（-0.86， -0.10），P<0.05]， acne [WMD=-1.16，95%CI（-1.56，-0.75），P<0.05]} of trial group were all better than those of control group， with statistical significance. TSA showed that there are reliable evidences for MCDD combined with chemical medicine in the treatment of PCOS. CONCLUSIONS： Versus chemical medicine alone in the treatment of PCOS， MCDD combined with chemical medicine can improve total response rate and ovulation rate， reduce serum hormone levels， BMI and physical signs.

KEYWORDS Polycystic ovarian syndrome； Chemical medicine； Modified Cangfu daotan decoction； Therapeutic efficacy； Meta-analysis； Trial sequential analysis

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌代謝功能異常的一類疾病，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、肥胖以及代謝綜合征等[1]。國(guó)外研究報(bào)道，雖然PCOS在不同地域和種族的發(fā)病情況有所差異，但總的來(lái)說(shuō)PCOS的發(fā)病率大約為5%～10%[2]，而且會(huì)嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量、生育及遠(yuǎn)期健康，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前PCOS發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床治療多采用炔雌醇環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）、克羅米芬、二甲雙胍等藥物，主要以對(duì)癥治療為主[3]。以上雖有療效，但無(wú)法避免化學(xué)藥的藥物依賴、副作用大等弊端。

隨著中醫(yī)藥的研究與發(fā)展，中醫(yī)藥成為PCOS治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中對(duì)PCOS并沒(méi)有病名記載，但其屬于“經(jīng)水后期”“閉經(jīng)”“不孕”“癥瘕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰濕阻滯是PCOS的重要的病因病機(jī)，其次為血瘀、痰瘀互結(jié)，故治療以燥濕化痰之法為核心，加以活血化瘀。已有研究[4]表明，加減蒼附導(dǎo)痰湯治療痰濕阻滯型PCOS具有確切的臨床療效，且明顯優(yōu)于單純應(yīng)用化學(xué)藥的治療方案，但單個(gè)研究參考價(jià)值有限，難以有效評(píng)價(jià)該治療方案在臨床治療上的價(jià)值。本研究將通過(guò)分析已有的相關(guān)研究和報(bào)道，系統(tǒng)評(píng)價(jià)加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥對(duì)比單用化學(xué)藥治療PCOS的臨床療效，以為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT），文獻(xiàn)檢索僅限于中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 依據(jù)符合2003年鹿特丹PCOS會(huì)議修訂的有關(guān)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]確診為PCOS的患者，患者年齡及病程均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予加減蒼附導(dǎo)痰湯（基本處方組成：香附、蒼術(shù)、陳皮、茯苓、半夏、甘草、枳殼、南星、生姜）聯(lián)合化學(xué)藥（達(dá)英-35、克羅米芬、二甲雙胍）治療，對(duì)照組患者為單用化學(xué)藥治療，兩組患者用藥的劑量和療程均有明確規(guī)定。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②血清激素水平[a.血清卵泡刺激素（FSH）、b.血清促黃體生成素（LH）、c.血清促黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）、d.睪酮]；③體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；④排卵率；⑤體征（多毛、痤瘡）評(píng)分。其中①為主要結(jié)局指標(biāo)，其余為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非臨床研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道等；③非RCT；④無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)以及不包括任何結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；⑤文獻(xiàn)中主要數(shù)據(jù)不全、混亂而無(wú)法提取數(shù)據(jù)的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“多囊卵巢綜合征”“達(dá)英-35”“炔雌醇環(huán)丙孕酮”“克羅米芬”“二甲雙胍”“加減蒼附導(dǎo)痰湯”；英文檢索詞為“Polycystic ovarian syndrome”“Diane-35”“ Ethinylestradiol and cyproterone acetate” “Metformin”“Clomiphene”“Modified cangfu daotan decotion”。檢索時(shí)限為建庫(kù)起至2018年10月9日。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照PRISMA流程圖，由兩位研究者根據(jù)設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，有爭(zhēng)議或無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)則與第三位研究者協(xié)商討論解決。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)基本信息、患者的基本情況、干預(yù)措施（試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、治療方法及療程）、結(jié)局指標(biāo)、文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和研究方法學(xué)信息等。

由兩位研究者對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源等，對(duì)每篇納入文獻(xiàn)采用“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”或“不清楚”進(jìn)行逐條評(píng)價(jià)，對(duì)應(yīng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為“低”“高”或“不確定”；同時(shí)采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，包括總共為7分，評(píng)分≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，評(píng)分≥4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

納入文獻(xiàn)采用 Stata 14.0 軟件進(jìn)行 Meta 分析，采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)局指標(biāo)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其 95%置信區(qū)間（CI）分析。采用q檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.05，I 2<50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。二分類數(shù)據(jù)結(jié)局指標(biāo)采用Harbord檢驗(yàn)定量檢測(cè)發(fā)表偏倚，連續(xù)型數(shù)據(jù)結(jié)局指標(biāo)采用Egger’s檢驗(yàn)定量檢測(cè)發(fā)表偏倚，對(duì)倒漏斗圖進(jìn)行附加輪廓分析，直觀判斷納入研究的發(fā)表偏倚。若P<0.05時(shí)，表明研究之間存在顯著的發(fā)表偏倚，并進(jìn)行敏感性分析，檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)健性。最后，對(duì)總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)147 篇，其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)147 篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)0 篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)89 篇，剩余58 篇，閱讀題目與摘要后初步排除29 篇，剩余29 篇可能納入研究，閱讀全文后復(fù)篩剔除9 篇，最終納入20 篇（項(xiàng)）RCT[6-25]，共計(jì)1 484 例患者。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

使用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，7項(xiàng)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法[9，16，18，21，23-25]，1項(xiàng)研究采用了抽簽法[12]，其余研究提及了隨機(jī)方法但未描述具體方法[6-8，10-11，13-15，17，19-20，22]，6項(xiàng)研究提及隨訪情況[7，9，12，16，23，25]，所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏及盲法，無(wú)選擇性報(bào)告偏倚及其他偏倚來(lái)源，基線水平一致；同時(shí)使用改良Jadad法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 14 項(xiàng)研究（1 070 例患者）報(bào)道了總有效率[6，8-10，12-17，19-21，23]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.000，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.13，95%CI（1.02，1.24），P<0.05]。采用Harbord檢驗(yàn)，發(fā)表偏倚P=0.268，說(shuō)明納入研究在總有效率方面不存在發(fā)表偏倚，使用剪補(bǔ)法后，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明結(jié)果較為穩(wěn)健，詳見(jiàn)圖1。

根據(jù)對(duì)照組用藥、療程進(jìn)行亞組分析。結(jié)果表明，各試驗(yàn)組的總有效率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3.2 血清激素水平 11項(xiàng)研究（872例患者）報(bào)道了FSH水平[6-8，10，13，15-16，20，22，24-25]，13 項(xiàng)研究（1 066例患者）報(bào)道了LH水平[6-8，10-11，13-16，20，22，24-25]，3項(xiàng)研究（292例患者）報(bào)道了LH/FSH水平[6，10，14]，13項(xiàng)研究（996）例患者報(bào)道了睪酮水平[6-11，13-14，16，20，22，24-25]，納入研究間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者FSH水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.59，95%CI（-0.98，-0.20），P<0.05]；試驗(yàn)組患者LH水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.95，95%CI（-1.41， -0.52），P<0.05]；試驗(yàn)組患者LH/FSH水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.04，95%CI（-1.78，-0.33），P<0.05]；試驗(yàn)組患者睪酮水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.93，95%CI（-1.38，-0.28），P<0.05]，詳見(jiàn)表3。

2.3.3 BMI 4項(xiàng)研究（324 例患者）報(bào)道了BMI[6-7，10，23]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=89.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者BMI指數(shù)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.01，95%CI（-1.76，-0.27），P<0.05]。采用Egger’s檢驗(yàn)，發(fā)表偏倚P=0.128，說(shuō)明納入研究在BMI方面不存在發(fā)表偏倚，使用剪補(bǔ)法后，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明結(jié)果較為穩(wěn)健，詳見(jiàn)圖2。

2.3.4 排卵率 10項(xiàng)研究（690例患者）報(bào)道了排卵率[7-8，10，17-18，20-21，23-25]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.954， I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者排卵率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17，95%CI（1.02，1.34），P<0.05]。采用Harbord檢驗(yàn)，發(fā)表偏倚P=0.018，說(shuō)明納入研究在排卵率方面存在發(fā)表偏倚，使用剪補(bǔ)法后，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明結(jié)果較為穩(wěn)健，詳見(jiàn)圖3。

根據(jù)對(duì)照組用藥進(jìn)行亞組分析。結(jié)果，對(duì)照組用藥方面，各試驗(yàn)組的排卵率均高于對(duì)照組（P<0.05），詳見(jiàn)表4。

2.3.5 體征評(píng)分 2項(xiàng)研究（110例患者）報(bào)道了多毛、痤瘡情況[9，12]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.77，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者多毛體征評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.48，95%CI（-0.86，-0.10），P<0.05]；試驗(yàn)組患者痤瘡體征評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.16，95%CI（-1.56，-0.75），P<0.05]，詳見(jiàn)表5。

表5 體征評(píng)分的Meta分析結(jié)果

Tab 5 Meta-analysis of physical signs

[指標(biāo)＼&納入研究數(shù)＼&n＼&Meta分析模型＼&WMD （95%CI）＼&I 2，%＼&PI＼&Pz＼&多毛＼&2[9，12]＼&110＼&固定效應(yīng)模型＼&-0.48（-0.86，-0.10）＼&0＼&0.468＼&P<0.05＼&痤瘡＼&2[9，12]＼&110＼&固定效應(yīng)模型＼&-1.16（-1.56，-0.75）＼&0＼&0.762＼&P<0.05＼&]

注：PI為異質(zhì)性P值，PZ為統(tǒng)計(jì)學(xué)P值

Note：PI value is P value of heterogeneity，PZ value is P value of statistics

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析

由于加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥治療PCOS排卵率的Harbord 檢驗(yàn)P<0.05，因而繪制剪補(bǔ)后附加輪廓線倒漏斗圖，結(jié)果，倒漏斗圖不對(duì)稱，缺失的研究都散落在低統(tǒng)計(jì)學(xué)水準(zhǔn)區(qū)域，表明不對(duì)稱與研究間異質(zhì)性無(wú)關(guān)，提示納入研究存在發(fā)表偏倚。為驗(yàn)證結(jié)果的可靠性，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)逐個(gè)剔除研究后，結(jié)果穩(wěn)健。排卵率的附加輪廓線倒漏斗圖見(jiàn)圖4。

2.5 試驗(yàn)序貫分析

以Ⅰ型錯(cuò)誤率α=0.05，Ⅱ型錯(cuò)誤率β=0.1，樣本量期望信息值（RIS），對(duì)總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。其中合并效應(yīng)量后Meta分析結(jié)果顯示，加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥治療PCOS總有效率高于對(duì)照組[RR=1.25，95%CI（1.17，1.33），P<0.001]。試驗(yàn)序貫分析，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5結(jié)果顯示，累計(jì)的Z值（曲線B）從納入第3個(gè)研究[13]后穿過(guò)了傳統(tǒng)界值（直線C），在納入第10 個(gè)研究[10]后即穿過(guò)TSA界值（曲線A），與上述Meta分析結(jié)果一致；RIS為4 011例，累計(jì)的Z值沒(méi)有穿過(guò)RIS線，因此可以認(rèn)為，在RR=1.25效應(yīng)下，加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥治療PCOS治療效果證據(jù)可靠。結(jié)果提示，Meta分析可能過(guò)早得到陽(yáng)性結(jié)果，存在假陽(yáng)性的可能，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)序貫分析校正后，結(jié)果更為可信。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為PCOS屬“月經(jīng)過(guò)少”“月經(jīng)后期”“崩漏”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇，多與脾、肝、腎功能失調(diào)和濕、痰、瘀關(guān)系密切。脾不運(yùn)化、肝失疏泄、腎不藏精，氣血精液運(yùn)轉(zhuǎn)輸布失常，化為濕痰瘀阻滯沖任二脈，致經(jīng)水難以下行，影響PCOS的發(fā)生發(fā)展[26]。臨床上PCOS以痰濕蘊(yùn)結(jié)證居多。對(duì)于此證型患者，應(yīng)以健脾化痰為主要治療原則，方藥多予蒼附導(dǎo)痰湯[27]。

蒼附導(dǎo)痰湯源于《葉天士女科診治秘方》，是臨床上痰濕蘊(yùn)結(jié)之月經(jīng)過(guò)少、崩漏、閉經(jīng)等病癥的首選方劑[28]。此方由香附、蒼術(shù)、陳皮、茯苓、半夏、甘草、枳殼、天南星和生姜九味藥組成。方中蒼術(shù)芳香醒脾，助運(yùn)燥濕；陳皮、茯苓、半夏、甘草組成的二陳湯，可健脾和胃、燥濕化痰；南星性味辛烈，善走經(jīng)絡(luò)，既可暢通血脈，又可助二陳湯祛除痰濕；枳殼、香附理氣導(dǎo)滯化痰；生姜溫中散寒化痰，解南星、半夏之毒，全方共奏理氣健脾，燥濕化痰之效[29]。研究表明，蒼附導(dǎo)痰湯對(duì)PCOS療效明確，可改善患者體內(nèi)的胰島素抵抗，改善子宮內(nèi)膜的血流狀況，升高整合素β3蛋白、孕激素受體（PR）和雌激素受體（ER）的水平，增加子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠率[30]。

Meta分析結(jié)果提示，相比較于單純的化學(xué)藥治療，加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥治療PCOS能明顯提高總有效率和排卵率，降低BMI指數(shù)、血清激素水平、多毛、痤瘡體征評(píng)分。但經(jīng)Harbord檢驗(yàn)提示在提高排卵率方面存在發(fā)表偏倚。由于不同化學(xué)藥的使用、療程時(shí)間可能會(huì)影響總有效率和排卵率，故分別進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率和排卵率均高于對(duì)照組。

本研究主要存在以下局限性：（1）納入文獻(xiàn)多為中文文獻(xiàn)，且不包括未發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；（2）納入文獻(xiàn)中普遍無(wú)盲法、隨機(jī)化隱藏設(shè)計(jì)或未在文獻(xiàn)中進(jìn)行報(bào)道，部分文獻(xiàn)未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行具體描述，僅有少數(shù)文獻(xiàn)提及退出或失訪，導(dǎo)致文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低。

本次納入的各臨床研究主要存在以下缺陷：（1）對(duì)研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；（2）所用的蒼附導(dǎo)痰湯也因人制宜，隨證加減，其藥物、劑量不完全一致，療程不一；（3）未對(duì)不同干預(yù)措施進(jìn)行安全性方面和經(jīng)濟(jì)方面的對(duì)比；（4）部分研究未進(jìn)行后期隨訪。所提不足之處希望能為后續(xù)的臨床研究開(kāi)展提供參考。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)所進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合化學(xué)藥對(duì)比單純化學(xué)藥治療PCOS，可明顯提高總有效率、排卵率，降低BMI指數(shù)、血清激素水平，降低多毛、痤瘡體征評(píng)分。但本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)存在方法學(xué)質(zhì)量偏低等局限性，仍需有更大樣本量、長(zhǎng)期隨訪和設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-10-28 修回日期：2019-01-05）

（編輯：劉明偉）