鍶抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制研究

岳帥 宋鎮(zhèn)渤 孫文娟 李紅麗 趙先英

中圖分類號(hào) R580；R969.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）05-0717-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.29

摘 要 目的：綜述鍶抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“骨質(zhì)疏松癥機(jī)制”“鍶”“骨細(xì)胞”“雷奈酸鍶”“Osteoporosis”“Strontium”“Strontium Ranelate”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005-2018年中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)鍶抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制及含鍶的藥物進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)978篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。鍶抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制包括結(jié)合鈣離子敏感受體、上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子水平、調(diào)節(jié)成骨相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)等促進(jìn)骨細(xì)胞形成；調(diào)節(jié)核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素（RANK/RANKL/OPG）信號(hào)通路、調(diào)節(jié)κB抑制蛋白α（IκBα）等抑制破骨細(xì)胞分化；誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）表達(dá)成骨相關(guān)基因、激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)MSCs成骨分化；改善骨的微觀結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)骨強(qiáng)度。臨床常用含鍶藥物為雷奈酸鍶，其具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，與其他治療骨質(zhì)疏松癥的藥物相比，雷奈酸鍶具有良好的治療效果。

關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松癥；鍶；骨細(xì)胞；破骨細(xì)胞；雷奈酸鍶

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis）是由于體內(nèi)骨的形成和重吸收的動(dòng)態(tài)平衡被打破而引起的代謝性疾病，多見于老年人及絕經(jīng)后女性；正常情況下，骨組織內(nèi)鈣鹽與基質(zhì)呈正常比例，而在疏松的骨質(zhì)中單位體積內(nèi)鈣鹽與基質(zhì)均減少，但兩者比例仍正常[1]。在骨質(zhì)疏松癥中，骨組織的減少絕大多數(shù)是由于成骨細(xì)胞減少而破骨細(xì)胞增加引起的骨吸收增大；目前，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要通過增加骨形成、抑制骨吸收、調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞分化及增強(qiáng)骨強(qiáng)度等改善骨質(zhì)疏松[2]；其中促進(jìn)骨形成的藥物有甲狀旁腺激素等，抑制骨吸收的藥物有唑來膦酸鈉、尼爾雌醇片、鮭魚降鈣素等[3]；增強(qiáng)骨強(qiáng)度的藥物有維生素D、碳酸鈣。臨床研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，含鍶的藥物治療骨質(zhì)疏松癥具有良好的作用，如雷奈酸鍶（Strontium ranelate）具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，且鍶元素與鈣元素具有交互作用，可相互置換，在血液凝固、肌肉興奮收縮耦聯(lián)及內(nèi)分泌過程中兩者作用相似，鍶能夠協(xié)同鈣促進(jìn)成骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)骨鈣沉積[5]。為了解鍶抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制，因此，筆者以“骨質(zhì)疏松癥機(jī)制”“鍶”“骨細(xì)胞”“雷奈酸鍶”“Osteoporosis”“Strontium”“Strontium Ranelate”等作為關(guān)鍵詞，組合查詢2005-2018年中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)978篇，其中有效文獻(xiàn)37篇。本文就鍶抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制做出歸納總結(jié)，并對(duì)含鍶藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述，為鍶的臨床應(yīng)用提供參考。

1 鍶與骨組織的關(guān)系

鍶在人體內(nèi)的含量約為320 mg，占人體體質(zhì)量的0.000 44%，是一種典型的微量元素；人體所吸收的鍶幾乎都集中于骨骼之中，僅有約0.7%存在于細(xì)胞外液，骨鍶與血鍶不斷進(jìn)行交換，處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，以維持骨鍶的穩(wěn)定[6]。

骨組織細(xì)胞主要包括骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞。骨祖細(xì)胞是骨組織的干細(xì)胞，可以增殖分化為成骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對(duì)于骨骼的生長(zhǎng)有十分重要的作用。鍶在人體內(nèi)吸收主要有兩種方式，即快速滲入和慢速滲入[7]。鍶主要依靠成骨細(xì)胞的作用快速滲入，當(dāng)鍶離子達(dá)到飽和后可與骨樣蛋白結(jié)合，促進(jìn)骨形成；慢速滲入的鍶，則是滲入到骨礦結(jié)晶的晶格中，可促進(jìn)成熟骨的修復(fù)；兩種吸收的方式最終均可增加堿性磷酸酶（ALP）的活性，使成骨細(xì)胞中的膠原與非膠原蛋白的合成增加，刺激成骨細(xì)胞分化從而促進(jìn)骨的形成[8-10]。

2 鍶抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

破骨與成骨過程的平衡是維持正常骨量的關(guān)鍵，其促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重作用也是鍶抗骨質(zhì)疏松的核心優(yōu)勢(shì)[11]。另外，鍶還可調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞的選擇性分化，影響骨的重建與吸收[12]。

2.1 鍶促進(jìn)骨細(xì)胞形成抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

成骨細(xì)胞的主要功能即為促進(jìn)骨形成，負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，隨著鍶的增加，骨組織中成骨細(xì)胞的增殖分化也會(huì)隨之加強(qiáng)，并形成新的骨基質(zhì)進(jìn)而礦化成新骨[13]。

2.1.1 與鈣離子敏感受體結(jié)合 成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞細(xì)胞膜上存在鈣離子敏感受體（Calcium sensing receptor，CaSR），CaSR是一種G蛋白偶聯(lián)受體，鈣離子與之結(jié)合后受體被激活，促進(jìn)降鈣素的釋放并抑制甲狀旁腺激素的分泌，進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[14]。由于鈣與鍶屬于同族元素，理化性質(zhì)相似，因此，鍶亦可與CaSR結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，促使骨形成[5]。

2.1.2 上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子水平 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）對(duì)成骨細(xì)胞的分化具有重要意義，可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖并抑制破骨細(xì)胞的增殖；俞雷鈞[15]發(fā)現(xiàn)鍶可以通過促進(jìn)TGF-β1表達(dá)增強(qiáng)成骨作用，且TGF-β1表達(dá)水平與鍶作用時(shí)間成正相關(guān)，其增強(qiáng)作用也與鍶作用時(shí)間呈依賴性。

2.1.3 調(diào)節(jié)成骨相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá) 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鍶對(duì)成骨細(xì)胞的表型基因，如ALP、骨鈣素（OCN）、重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）、核心結(jié)合因子α1（Runx2）均有正向調(diào)節(jié)作用，一定質(zhì)量濃度的鍶可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化[16-17]。

2.2 鍶抑制破骨細(xì)胞分化抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

破骨細(xì)胞可釋放多種蛋白酶、碳酸酐酶和乳酸等，可溶解和吸收骨組織，參與骨組織的重建和維持血鈣的平衡[18]。馮婷等[19]將鍶元素?fù)饺刖哿姿徕}中作用于破骨細(xì)胞進(jìn)行體外復(fù)合培養(yǎng)，并與聚磷酸鈣單獨(dú)作用破骨細(xì)胞進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，鍶一方面可減少骨組織表面的凹陷，另一方面還可減少破骨細(xì)胞的數(shù)量。由此推測(cè)，鍶能通過抑制破骨細(xì)胞的增殖分化，從而抑制其對(duì)骨組織的吸收能力。

2.2.1 調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路 護(hù)骨素（OPG）/核因子κB（NF-κB）受體活化因子配體（RANKL）/NF-κB受體活化因子（RANK）在調(diào)控破骨細(xì)胞分化和功能時(shí)具有重要作用[20]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鍶可通過減少RANKL的表達(dá)和促進(jìn)OPG的表達(dá)來抑制破骨細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而抑制其對(duì)骨組織的吸收作用[21]。

2.2.2 調(diào)控κB抑制蛋白α NF-κB為參與骨吸收的重要信號(hào)通路之一，κB抑制蛋白α（IκBα）為該途徑的重要抑制因子。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠單核/巨噬細(xì)胞系中加入鈦顆粒（空白對(duì)照組不加鈦顆粒），與空白對(duì)照組比較，小鼠IκBα表達(dá)水平明顯下降，NF-κB信號(hào)通路被激活，促進(jìn)破骨細(xì)胞活化，增加骨吸收；若在鈦顆粒加入前于小鼠單核/巨噬細(xì)胞系中給予鍶，與空白對(duì)照組比較， IκBα無(wú)顯著變化，表明鍶可通過調(diào)控IκBα抑制NF-κB信號(hào)通路，抑制破骨細(xì)胞活化，從而抑制骨吸收[22-23]。

2.3 鍶調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞分化抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可分化為脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞，而鍶在MSCs的選擇分化方向上具有誘導(dǎo)作用，對(duì)于骨的形成及礦化具有重要作用[9]。

2.3.1 誘導(dǎo)MSCs表達(dá)成骨相關(guān)基因 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鍶可誘導(dǎo)MSCs表達(dá)Runx2和骨結(jié)合素基因，Runx2具有促進(jìn)骨形成的作用，骨結(jié)合素在骨的重建過程中具有黏合作用，可以將骨組織中的鈣與Ⅰ型膠原結(jié)合，促進(jìn)骨組織微觀結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[24]。

2.3.2 激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路 Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)MSCs成骨分化作用具有重要意義，Zhao S等[25]在顱骨缺損模型大鼠中植入含鍶的膠原羥基磷灰石材料，與不含鍶的膠原羥基磷灰石材料組模型大鼠比較，其骨密度明顯升高；免疫組化結(jié)果顯示，Wnt/β-catenin中β-catenin蛋白表達(dá)水平升高，通路被激活。任磊等[26]通過基因敲除技術(shù)制備特異性激活MSCs Wnt/β-catenin信號(hào)通路小鼠，與未激活MSCs Wnt/β-catenin信號(hào)通路組小鼠比較，激活MSCs Wnt/β-catenin組的各項(xiàng)成骨指標(biāo)表達(dá)（ALP、鈣離子濃度、Runx2等）均升高，提示激活Wnt/β-Catenin信號(hào)通路可促進(jìn)MSCs的成骨分化。

2.3.3 影響MSCs選擇性分化 MSCs可通過調(diào)節(jié)Runx2、過氧化物酶體增殖物激活受體γ2（PPARγ2）基因調(diào)控MSCs分化為成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。陳偉健等[27]研究發(fā)現(xiàn)，鍶可以通過抑制PPARγ2的表達(dá)從而抑制MSCs向脂肪細(xì)胞的分化，并且可增強(qiáng)Runx2等成骨相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)MSCs分化為成骨細(xì)胞。

2.4 鍶增強(qiáng)骨強(qiáng)度抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

鍶是一種親骨性強(qiáng)的元素，在體內(nèi)可同鈣一起參與骨礦化代謝過程。盧繼華等[28]觀察到鍶制劑治療骨質(zhì)疏松模型小鼠后，其骨小梁體積、骨小梁數(shù)量、骨小梁厚度、骨密度等均優(yōu)于未治療組的小鼠。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鍶可將鈣置換，減少羥基磷灰石晶體中的晶格缺陷，使晶體內(nèi)的原子排列更為緊密，增加骨的強(qiáng)度和硬度，晶體的表面彎曲強(qiáng)度、抗壓強(qiáng)度也明顯變大；此外，鍶也可吸引成骨細(xì)胞吸附、黏著在骨基質(zhì)表面，提高了骨的機(jī)械強(qiáng)度[29-30]。

3 臨床常用含鍶的藥物

目前治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要有4類，骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、骨礦化物及解偶聯(lián)劑[31]。解偶聯(lián)劑的代表藥物為雷奈酸鍶，其他含鍶藥物如檸檬酸鍶、氯化鍶等可作為食品添加劑，其也被證明具有抗骨質(zhì)疏松的作用，但仍處于臨床試驗(yàn)階段[32]。雷奈酸鍶是由兩個(gè)鍶原子和大分子有機(jī)酸雷奈酸（Ranelic acid）形成的配合物，化學(xué)名為5-[雙（羧甲基）氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶。目前，在已上市的含鍶藥物中，臨床主要使用的為雷奈酸鍶[33]。

雷奈酸鍶對(duì)絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的療效已被臨床試驗(yàn)所證實(shí)，在一項(xiàng)脊柱骨質(zhì)疏松干預(yù)治療（Spinal osteoporosis therapeutic intervention，SOTI）臨床試驗(yàn)中，共納入1 649名患者，均為50歲以上絕經(jīng)后女性，且每人皆經(jīng)歷過至少一次椎骨骨折。服藥3年后，與對(duì)照組（服用安慰劑）比較，雷奈酸鍶組患者骨密度升高14.4%，椎骨骨折再發(fā)率下降49%[34]。另一項(xiàng)外周性骨質(zhì)疏松治療（Treatment of peripheral osteoporosis，TROPOS）的臨床試驗(yàn)共納入5 091名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，服藥3年后，與對(duì)照組（服用安慰劑）比較，雷奈酸鍶組患者椎骨骨折發(fā)生率下降39%，股骨頸骨密度升高8.2%，髖骨骨密度升高了9.8%[35]。

Rizzoli R等[36]隨機(jī)給予絕經(jīng)后婦女雷奈酸鍶（2 g/d）或阿侖膦酸鈉（ALN，70 mg/周），連續(xù)用藥兩年后，高分辨率外周骨定量CT（HR-pQCT）顯示，雷奈酸鍶組在遠(yuǎn)端脛骨中，骨皮質(zhì)厚度、結(jié)構(gòu)等指標(biāo)均優(yōu)于ALN組。因此，在臨床上，對(duì)雙磷酸鹽類藥物治療不耐受或不敏感的患者可采用雷奈酸鍶進(jìn)行后續(xù)治療。

臨床上，雷奈酸鍶最常見的不良反應(yīng)為消化道癥狀，主要是惡心和腹瀉，但在停藥2～3個(gè)月后大部分均可消失[36]。2012年3月，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)現(xiàn)服用雷奈酸鍶后有出現(xiàn)靜脈栓塞和嚴(yán)重過敏性皮膚損害的病例后，立即建議雷奈酸鍶禁止用于血栓性疾病、血栓病史；2013年發(fā)現(xiàn)其具有增加嚴(yán)重心臟事件風(fēng)險(xiǎn)后，又進(jìn)一步限制了心臟疾病患者對(duì)該藥的使用[37]。

雷奈酸鍶的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)證明[2，9]，雷奈酸鍶通過口服后會(huì)在胃液的作用下解離為雷奈酸和鍶，由于雷奈酸具有較高的極性，故雷奈酸的吸收、分布以及與血漿蛋白的結(jié)合都較低；通過放射性同位素追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，鍶主要通過糞便和尿液的形式排出體外，少部分通過乳汁排泄，對(duì)細(xì)胞色素P450酶無(wú)抑制作用 。

4 討論

綜上所述，鍶通過與CaSR結(jié)合、上調(diào)TGF-β1水平、調(diào)節(jié)成骨相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)等促進(jìn)骨細(xì)胞形成，通過調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路、調(diào)節(jié)IκBα等抑制破骨細(xì)胞分化，通過誘導(dǎo)MSCs表達(dá)成骨相關(guān)基因、激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路等促進(jìn)MSCs成骨分化，通過改善骨的微觀結(jié)構(gòu)可增強(qiáng)骨強(qiáng)度。鍶在治療骨質(zhì)疏松癥過程中對(duì)維持成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的功能平衡具有重要意義。臨床上含鍶藥物主要以雷奈酸鍶為主，后續(xù)可以深入研究其他種類的含鍶藥物（如檸檬酸鍶、氯化鍶等）是否與雷奈酸鍶安全性和有效性相似，為研發(fā)臨床療效更佳、副作用更少的含鍶藥物提供可能。目前，雷奈酸鍶在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)可增加嚴(yán)重心臟事件風(fēng)險(xiǎn)，但作用機(jī)制尚不明確，因此，后續(xù)需進(jìn)一步研究。另外，隨著我國(guó)逐漸步入老年化社會(huì)，且骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率居高不下，對(duì)于含鍶藥物的研發(fā)也將成為新的熱點(diǎn)，可為骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療提供更多參考。

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（收稿日期：2018-09-07 修回日期：2019-01-02）

（編輯：唐曉蓮）