美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析

韓 麗 劉 洋 張玲非

不穩(wěn)定型心絞痛屬于臨床常見的心絞痛類型，其狀態(tài)處于勞累性穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間，容易轉(zhuǎn)化為急性心肌梗死，發(fā)病迅速，病情復(fù)雜，致殘率和致死率較高，給患者的生命安全造成巨大危害[1]。美托洛爾緩釋片是治療高血壓、心絞痛和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病的常用藥物，對于心腦血管系統(tǒng)有較強(qiáng)的保護(hù)作用[2]。麝香保心丸具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心功能，用于氣滯血瘀所致胸痹，心肌缺血所致心絞痛。本研究擬通過對美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對照試驗（RCT）進(jìn)行Meta分析，為不穩(wěn)定型心絞痛的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛的 RCT，無論是否采用盲法或者分配隱藏。語言限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象臨床診斷為不穩(wěn)定型心絞痛患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管分會《不穩(wěn)定型心絞痛的診斷及治療建議》中不穩(wěn)定型心絞痛臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.1.3 干預(yù)及對照措施對照組給予不穩(wěn)定型心絞痛患者常規(guī)治療和對應(yīng)護(hù)理，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服美托洛爾和麝香保心丸。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作間期及不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)非 RCT；未給出設(shè)定觀察指標(biāo)的試驗；對麝香保心丸、美托洛爾治療有禁忌證或不能耐受治療者；納入的研究資料不完整；納入穩(wěn)定型心絞痛患者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang），檢索時間為建庫至2018年9月。中文檢索詞為“麝香保心丸”“美托洛爾”“不穩(wěn)定型心絞痛”“隨機(jī)”“隨機(jī)對照試驗”；英文檢索詞為“SheXiangBaoXinWan”“Metoprolol”“Unstable Angina Pectoris”“ Randomized”“ Randomized Controlled Trial”“RCT”，并同時檢索國內(nèi)外不穩(wěn)定型心絞痛的學(xué)術(shù)會議論文集和心內(nèi)科相關(guān)雜志。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由 2名研究人員獨立篩選文獻(xiàn)，將檢索得到的文獻(xiàn)目錄導(dǎo)入Endnote軟件進(jìn)行逐級篩選。篩選完成后，參照事先設(shè)計的提取條目，將納入文獻(xiàn)中符合條件的資料提取到Excel表格，如遇分歧兩位研究者通過討論解決。提取的資料主要包括基線狀況、治療效果評價指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量。基線資料包括病例數(shù)、平均年齡、干預(yù)措施、療程、基線可比性。結(jié)局評價指標(biāo)包括臨床有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作間期及不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

兩位研究人員根據(jù) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[4]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，內(nèi)容包括：是否隨機(jī)分配；是否分配隱藏；是否實施盲法；結(jié)局評價者是否施盲；研究結(jié)果的完整性；是否選擇性報道；其它偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為效果分析統(tǒng)計量；計量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）表達(dá)。各效應(yīng)量均以95%的置信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若多個研究同質(zhì)性較好（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若多個同類研究具有異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。根據(jù)對照組患者是否應(yīng)用美托洛爾治療進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入情況

根據(jù)既定關(guān)鍵詞檢索得到相關(guān)文獻(xiàn) 394篇，將檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入到Endnote軟件進(jìn)行逐步篩選。根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)排除 313篇關(guān)于基礎(chǔ)研究、綜述、系統(tǒng)評價和非隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)；除篩81篇文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要進(jìn)一步排除 17篇文獻(xiàn)，對余下的64篇文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)地全文閱讀，最終共納入31項[5-35]研究（圖1）。

2.2 納入研究的基本情況及質(zhì)量評價

參照文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，共納入31項臨床隨機(jī)對照研究[5-35]，對照組采用常規(guī)治療及護(hù)理，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用麝香保心丸和美托洛爾。如表1所示，納入研究的總病例數(shù)為42～300例，療程為7 d至3個月。30項研究[5-22,24-35]含有臨床有效率指標(biāo)；20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了心絞痛發(fā)作頻率；20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了心絞痛持續(xù)時間；9項研究[5,9,13,18,20,24,26,28-29]報道了心絞痛發(fā)作間隔期；5項研究[8,10,19,27,33]報道了不良反應(yīng)發(fā)生狀況。13項研究[5,14,16,18-20,23-25,28-29,33,35]描述了具體的隨機(jī)分配方法，其它研究均沒有說明隨機(jī)化分組方法。4項研究[14,23,25,35]采用了不可預(yù)知的隨機(jī)化方法，因此在分配隱藏方面被認(rèn)為存在低偏倚風(fēng)險，9項研究[5,16,18-20,24,28-29,33]采用了隨機(jī)數(shù)字表等可預(yù)知分組的隨機(jī)化方法，因而在分配隱藏方面存在高偏倚風(fēng)險。所有研究均未提及盲法使用情況，納入的所有研究在試驗期間均未發(fā)生脫落和選擇性報告情況。根據(jù)文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評價結(jié)果，納入研究的總體質(zhì)量偏低，詳見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選過程流程圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率30項[5-22,24-35]納入研究報道了臨床有效率結(jié)局指標(biāo)，共包括2757例患者。Meta分析結(jié)果顯示，各研究同質(zhì)性較好（I2=2%，P=0.43），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如圖3所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸的試驗組治療效果顯著優(yōu)于對照組（RR=1.27，95%CI：1.23～1.31），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

2.3.2 心絞痛發(fā)作頻率有20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療對心絞痛發(fā)作頻率的影響，共納入了1794例患者。各研究存在異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.000 01），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如圖4所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組心絞痛發(fā)作頻率明顯低于對照組（SMD=-7.17，95%CI：-8.59～-5.74），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

2.3.3 心絞痛持續(xù)時間納入的20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療對心絞痛持續(xù)時間的影響，共計1794例患者。各研究間異質(zhì)性較大（I2=96%，P＜0.000 01），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如圖5所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組心絞痛持續(xù)時間顯著低于對照組（SMD=-3.88，95%CI：-4.65～-3.11），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

圖2 納入研究的風(fēng)險評估圖

表1 納入研究的基本特征

圖3 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床有效率比較

圖4 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對心絞痛發(fā)作頻率的影響

2.3.4 發(fā)作間期的影響9項研究[5,9,13,18,20,24,26,28-29]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸對心絞痛發(fā)作間期的影響，共計納入 786例患者。各研究間的異質(zhì)性較小（I2=0%，P=0.91），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如圖6所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組心絞痛發(fā)作間期較對照組顯著延遲（MD=2.75 d，95%CI：2.63～2.87 d），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

2.3.5 不良反應(yīng)納入研究中有5項研究[8,10,19,27,33]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的不良反應(yīng)分析結(jié)果，共計納入 446例患者。各研究間異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.51），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如圖7所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組不良反應(yīng)與對照組類似（RR=1.43，95%CI：0.56～3.64），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.45）。

2.4 亞組分析結(jié)果

根據(jù)對照組是否應(yīng)用美托洛爾將納入研究分為麝香保心丸組和麝香保心丸+美托洛爾組。6項研究[10,12,17,23,27,33]的對照組采用了美托洛爾，其余的25項研究均未采用美托洛爾。亞組分析結(jié)果顯示，兩個亞組的分析結(jié)果與整體結(jié)果相似，說明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性良好，見表2。

圖5 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對心絞痛持續(xù)時間的影響

圖6 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對心絞痛發(fā)作間期的影響

圖7 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對不良反應(yīng)的影響

表2 心絞痛患者的亞組分析結(jié)果

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛是臨床常見的心絞痛類型，冠狀動脈粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成、冠狀動脈痙攣是造成不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作的重要因素。美托洛爾是一種 β受體阻斷劑，其無內(nèi)源性擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，通過減慢心率、減少心肌的耗氧量，達(dá)到緩解患者臨床癥狀的目的[9]。美托洛爾在臨床上應(yīng)用非常廣泛，其不良反應(yīng)發(fā)生率也逐年增多，常累及消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及心血管等系統(tǒng)，其中心血管系統(tǒng)受損最為嚴(yán)重[36]。

麝香保心丸的主要成分為冰片、蟾酥、蘇合香、肉桂、人工牛黃、人參提取物、麝香等，為臨床常用中成藥，功效為益氣強(qiáng)心、芳香溫通等[9]。方中冰片對心腦血管系統(tǒng)作用明確[37]，蟾蜍具有抗炎和強(qiáng)心效果[38]，蘇合香有抗血小板聚集功能，肉桂可改善心肌供血[39]，人工牛黃有保護(hù)心肌、抗心力衰竭作用[40]；人參提取物中的人參皂苷能夠保護(hù)心肌組織，減輕心臟壓力，同時有強(qiáng)心、抗氧化等作用[41]，麝香具有抗心肌缺血作用[42]。

本研究遵循Cochrane系統(tǒng)評價原則，采用Meta分析法，對美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定性心絞痛的有效性和安全性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組患者的臨床有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間及發(fā)作間期均優(yōu)于常規(guī)治療的對照組。安全性顯示，納入 5篇文獻(xiàn)均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛，可使不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效明顯增強(qiáng)，不良反應(yīng)輕微可耐受。由于本系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量較小，且總體質(zhì)量等級較低，需進(jìn)一步開展大樣本、多中心長期的隨機(jī)對照試驗來驗證，以獲取最佳證據(jù)更好地指導(dǎo)臨床實踐。