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    高烏甲素脂質(zhì)體凝膠的制備及體外釋藥特性研究

    2018-09-10 23:18:56肖衛(wèi)紅徐宏峰張耕成薇婷
    中國藥房 2018年15期
    關(guān)鍵詞:制備正交試驗

    肖衛(wèi)紅 徐宏峰 張耕 成薇婷

    摘 要 目的:優(yōu)化高烏甲素脂質(zhì)體的處方與工藝,制備高烏甲素脂質(zhì)體凝膠并考察其體外釋藥特性。方法:采用薄膜分散法制備高烏甲素脂質(zhì)體,以包封率為評價指標,卵磷脂-膽固醇質(zhì)量比、藥脂質(zhì)量比、水化溫度為考察因素設(shè)計L9(34)正交試驗,優(yōu)化高烏甲素脂質(zhì)體的處方工藝并驗證。以最優(yōu)處方工藝制備高烏甲素脂質(zhì)體,觀察其形態(tài)并測其粒徑分布和Zeta電位;以1.0%卡波姆940為凝膠基質(zhì),制備高烏甲素脂質(zhì)體凝膠并采用透析袋擴散法考察其體外釋藥特性,并與高烏甲素凝膠比較。結(jié)果:高烏甲素脂質(zhì)體最優(yōu)處方工藝為卵磷脂-膽固醇質(zhì)量比8 ∶ 1,藥脂質(zhì)量比1 ∶ 10,水化溫度55 ℃。最優(yōu)處方所制烏甲素脂質(zhì)體外觀呈球狀,結(jié)構(gòu)完整,平均粒徑為(379.6±0.71) nm(RSD=0.18%,n=3);多分散系數(shù)為(0.171±0.003)(RSD=1.58%,n=3);Zeta電位為(-23.1±0.02) mV(RSD=0.85%,n=3);包封率為(63.84±0.36)%(RSD=0.57%,n=3)。所制高烏甲素脂質(zhì)體凝膠呈黏稠狀乳白色半固體;體外釋放試驗結(jié)果顯示,高烏甲素凝膠與高烏甲素脂質(zhì)體凝膠分別在9、15 h左右藥物釋放達到平衡,其累積釋放率分別為70.2%、63.9%,兩者釋藥均符合Higuchi方程。結(jié)論:采用優(yōu)化后的高烏甲素脂質(zhì)體的處方及工藝所制高烏甲素脂質(zhì)體凝膠質(zhì)量較好,可有效延緩藥物的釋放。

    關(guān)鍵詞 高烏甲素脂質(zhì)體凝膠;薄膜分散法;正交試驗;處方工藝;制備;體外釋藥

    ABSTRACT OBJECTIVE: To optimize the formulation and technology of Lappaconitine liposome, to prepare Lappaconitine liposome gel and investigate the characteristics of its drug release in vitro. METHODS: Thin film dispersion method was used to prepare Lappaconitine liposome. L9(34) orthogonal test was designed to optimize the formulation technology of Lappaconitine liposome using encapsulation rate as evaluation index, the mass ratio of lecithin to cholesterol, the mass ratio of drug to lipid and hydration temperature as factors. Validation test was also conducted. Lappaconitine liposome was prepared by optimal technology. The morphology, particle size distribution and Zeta potential were observed. Using 1.0% carbomer 940 as gel matrix, Lappaconitine liposome gel was prepared and dialysis bag release test was used to investigate the characteristics of its drug release in vitro, and compared with Lappaconitine gel. RESULTS: The optimal formulation technology of Lappaconitine liposome was that mass ratio of lecithin to cholesterol was 8 ∶ 1; mass ratio of drug to lipid was 1 ∶ 10; hydration temperature was 55 ℃. The optimal formulation of lappaconitine liposome with a spherical appearance and complete structure, the average particle size was (379.6±0.71) nm (RSD=0.18%, n=3); PDI was (0.171±0.003) (RSD=1.58%,n=3); Zeta potential was (-23.1±0.02) mV (RSD=0.85%,n=3); encapsulation rate was (63.84±0.36)% (RSD=0.57%,n=3). Prepared liposome gel was sticky milky white semisolid. In vitro release experiments showed that the drug release of Lappaconitine gel and Lappaconitine liposome gel reached balance at 9 h and 15 h, and the accumulative release rate were 70.2% and 63.9%, both drugs release were in line with Higuchi equation. CONCLUSIONS: Use the optimized formulation and technology of Lappaconitine liposome to prepared Lappaconitine liposome gel with good quality and can effectively delay the release.

    KEYWORDS Lappaconitine liposome gel; Fhin film dispersion method; Orthogonal test; Formulation and technology; Prepare; Drug release in vitro

    高烏甲素(Lappaconitine)又稱刺烏頭堿、拉巴烏頭堿,系由毛莨科烏頭屬植物高烏頭(Aconitum sinomontanum nakai)根中提取的生物堿。臨床研究發(fā)現(xiàn),高烏甲素的局部麻醉作用與可卡因效果相同[1];浸潤麻醉作用遠遠強于普魯卡因和可卡因,神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯作用為可卡因的5.25倍、普魯卡因的13倍[2]。由于其較強的鎮(zhèn)痛作用和免疫調(diào)節(jié)作用被選為癌癥“三階梯”止痛藥[3],臨床上也常將其作為早、中期癌癥患者的止痛藥和腫瘤患者的化療輔助藥。此外,高烏甲素還具有解熱和抗炎消腫的作用,以4 mg/kg劑量進行腹腔注射后的抗炎消腫療效相當于以50 mg/kg氨基比林腹腔注射后的效果[1]。

    臨床上高烏甲素常采用靜脈滴注、肌肉注射和口服等給藥途徑進行鎮(zhèn)痛治療[4]。但是其水溶性差、半衰期短,且口服給藥易對胃腸道產(chǎn)生刺激,人體順應(yīng)性差。近年來,脂質(zhì)體經(jīng)皮給藥制劑得到較多學(xué)者的關(guān)注,由于其具有良好的生物相容性,可以包裹難溶性藥物穿透皮膚,避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首關(guān)效應(yīng)及胃腸道不良反應(yīng),提高了治療效果。由于高烏甲素具有強脂溶性[4],因此,筆者考慮將高烏甲素制備成脂質(zhì)體透皮凝膠制劑,以包封率為指標,通過正交試驗篩選出最優(yōu)高烏甲素脂質(zhì)體處方;采用薄膜分散法制備高烏甲素脂質(zhì)體,以卡波姆940為凝膠基質(zhì)制備高烏甲素脂質(zhì)體凝膠劑;以透析袋擴散法模擬高烏甲素脂質(zhì)體凝膠的釋藥過程考察其體外釋藥特性,為后續(xù)該藥物的開發(fā)和進一步預(yù)測其在體內(nèi)的釋放過程、作用時間及規(guī)律提供參考。

    1 材料

    1.1 儀器

    BS124S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);pH計(上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司);1200高效液相色譜儀(美國安捷倫科技有限公司);UV-2600紫外-可見分光光度計(日本島津儀器有限公司);NanoZS90納米粒徑電位分析儀(英國馬爾文儀器有限公司);H-7000透射電鏡(日本日立公司);KQ-C玻璃儀器氣流烘干機(鞏義市英峪予華儀器廠);M-20R臺式冷凍高速離心機(美國貝克曼庫爾特公司)。

    1.2 藥品與試劑

    高烏甲素對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:200401,純度:≥98%);高烏甲素原料藥(上海三新科技研究所,批號:20161006,純度:98.6%);維生素E油(浙江醫(yī)藥股份有限公司,批號:Y201507307,純度:98%);膽固醇(上海山浦化工有限公司,批號:201404);卵磷脂(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司,批號:20170401,純度:≥99%);卡波姆940(河北固安希星藥業(yè)有限公司);無水乙醇、三乙醇胺、甲醇均購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司;蒸餾水為實驗室自制三蒸水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 脂質(zhì)體的制備

    2.1.1 高烏甲素脂質(zhì)體的制備 采用薄膜分散法制備高烏甲素脂質(zhì)體。根據(jù)相關(guān)文獻[5-7],選用卵磷脂和膽固醇為脂質(zhì)材料,以高烏甲素、磷脂、膽固醇、磷酸鹽緩沖溶液(PBS,pH=7)、維生素E油(抗氧化劑)為高烏甲素脂質(zhì)體的處方組成。擬定卵磷脂-膽固醇-高烏甲素質(zhì)量比為8 ∶ 2 ∶ 1,水化溫度為60 ℃,制備高烏甲素脂質(zhì)體樣品。稱取卵磷脂80 mg、膽固醇20 mg、維生素E油50 mg以及高烏甲素原料藥10 mg,加入30 mL二氯甲烷使高烏甲素充分溶解,然后轉(zhuǎn)移至250 mL圓底燒瓶中,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(23 ℃,140 r/min)2 h去除溶劑,使其在瓶壁上形成均勻的薄膜;取20 mL 60 ℃下預(yù)熱的PBS進行洗膜,60 ℃恒溫攪拌水化一定時間,然后超聲(功率:250 W,頻率:34 kHz)3 min,得到脂質(zhì)體混懸液,于4 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

    2.1.2 空白脂質(zhì)體的制備 稱取卵磷脂80 mg、膽固醇20 mg、維生素E油50 mg,按“2.1.1”項下方法制得空白脂質(zhì)體混懸液。

    2.2 高烏甲素含量測定方法的建立

    2.2.1 色譜條件 根據(jù)文獻[8]建立高烏甲素含量測定條件。色譜柱:Supersil ODS(250 mm×4.6 mm,2.5 μm);流動相:甲醇-磷酸二氫鈉溶液(80 ∶ 20,V/V),并加入適量三乙胺防止拖尾,再用磷酸調(diào)溶液pH至4.2;流速:1.0 mL/min;檢測波長:252 nm;柱溫:30 ℃;進樣量:20 μL。

    2.2.2 溶液的制備 (1)對照品溶液:精密稱取高烏甲素對照品5.00 mg于25 mL棕色量瓶中,加入適量甲醇搖勻并定容至刻度,即得。(2)供試品溶液:精密吸取“2.1.1”項下高烏甲素脂質(zhì)體混懸液1 mL加入5 mL甲醇破乳,以17 000×g離心30 min,取上清液1 mL,用流動相稀釋至10 mL,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾后,即得。(3)陰性對照溶液:精密吸取“2.1.2”項下空白脂質(zhì)體混懸液1 mL,加入5 mL甲醇破乳,以17 000×g離心30 min,取上清液1 mL,用流動相稀釋至10 mL,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾后,即得。

    2.2.3 專屬性試驗 取對照品溶液、供試品溶液、陰性對照品溶液按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析,記錄色譜圖。結(jié)果,對照品溶液和供試品溶液在各自圖譜的相應(yīng)位置出峰,陰性對照溶液在相應(yīng)位置處未見相關(guān)峰,表明采用本色譜條件測定高烏甲素專屬性良好。高效液相色譜圖見圖1。

    2.2.4 高烏甲素標準曲線的繪制 精密吸取“2.2.2”項下的對照品溶液,分別配制成質(zhì)量濃度為10、20、40、60、80、120、200 μg/mL的溶液,按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,以高烏甲素的質(zhì)量濃度為橫坐標(x)、峰面積為縱坐標(y)作標準曲線,得到回歸曲線:y=16.455x-68.428(r=0.999 6),表明高烏甲素檢測質(zhì)量濃度線性范圍為10~200 μg/mL。

    2.2.5 精密度試驗 精密吸取“2.2.2”項下的供試品溶液20 μL,按“2.2.1”色譜條件重復(fù)進樣5次,記錄色譜圖。結(jié)果,高烏甲素峰面積的RSD=0.27%(n=5),表明該方法精密度良好。

    2.2.6 重復(fù)性試驗 精密吸取“2.2.2”項下供試品溶液,平行進樣4次,記錄峰面積。結(jié)果,高烏甲素峰面積的RSD=0.78%(n=4),表明該方法重復(fù)性良好。

    2.2.7 穩(wěn)定性試驗 精密吸取“2.2.2”項下供試品溶液,于室溫放置0、2、4、6、8、24 h后,按“2.2.1”色譜條件進樣分析,記錄峰面積。結(jié)果,高烏甲素在24 h內(nèi)峰面積的RSD=0.32%(n=6),表明供試品溶液在室溫下24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2.8 加樣回收率試驗 分別向已知質(zhì)量濃度的供試品溶液(6份)中加入一定量的高烏甲素對照品溶液,加流動相稀釋至10 mL,搖勻,按“2.2.1”色譜條件進樣分析,記錄峰面積,并根據(jù)標準曲線計算高烏甲素供試品溶液中高烏甲素的含量,計算加樣回收率。結(jié)果,高烏甲素的平均加樣回收率為(100.16±0.55)%,RSD=0.55%(n=6)。

    2.3 高烏甲素脂質(zhì)體包封率的測定

    精密吸取高烏甲素脂質(zhì)體混懸液2 mL,置于離心管中,于室溫條件下以17 000×g離心30 min,吸取上清液1 mL,用甲醇定容至10 mL,按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定,計算得出的高烏甲素脂質(zhì)體上清液中高烏甲素的含量(W游)。另取2 mL高烏甲素脂質(zhì)體,用甲醇稀釋至10 mL,超聲(功率:250 W,頻率:34 kHz)5 min破乳。然后以“2.2.1”項下色譜條件測定高烏甲素脂質(zhì)體中總高烏甲素含量(W總)。按照公式包封率(%)=(W總- W游)/W總×100%計算高烏甲素脂質(zhì)體的包封率。

    2.4 正交試驗優(yōu)化高烏甲素脂質(zhì)體處方

    根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果及查閱的相關(guān)資料,篩選影響包封率較大的幾個因素[5-9],即卵磷脂-膽固醇的質(zhì)量比(A)、藥脂質(zhì)量比(B)、水化溫度(C)3個因素,以包封率作為評價指標,按L9(34)正交表進行試驗。因素水平及正交試驗結(jié)果見表1、表2,方差分析結(jié)果見表3。

    由表2可知,各因素對包封率影響效果從大到小為A>C>B,即卵磷脂-膽固醇的質(zhì)量比>水化溫度>藥脂質(zhì)量比。最優(yōu)處方工藝組合為A3B1C2,即卵磷脂-膽固醇質(zhì)量比為8 ∶ 1,藥脂質(zhì)量比為1 ∶ 10,水化溫度為55 ℃。

    2.5 最優(yōu)處方工藝驗證試驗

    按照正交試驗優(yōu)選處方,精密稱量高烏甲素18 mg、卵磷脂160 mg、膽固醇20 mg、維生素E油50 mg,經(jīng)40 mL二氯甲烷溶解后,23 ℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2 h制成透明的脂質(zhì)體薄膜,取40 mL 55 ℃下預(yù)熱的PBS進行洗膜,并于55 ℃恒溫水浴攪拌4 h,然后超聲(功率:250 W,頻率:34 kHz)3 min,得到高烏甲素脂質(zhì)體混懸液。同法制備3批樣品,測定其包封率。結(jié)果,3批樣品的平均包封率為(63.84±0.36)%,RSD=0.57%(n=3),表明該優(yōu)選工藝方案合理可行。

    2.6 高烏甲素脂質(zhì)體的表征

    2.6.1 形態(tài) 取“2.5”項下高烏甲素脂質(zhì)體混懸液0.1 mL,蒸餾水稀釋至5.0 mL。取1滴混懸液置于特制銅網(wǎng)上,靜置5 min,再用1%磷鎢酸負染,并用濾紙吸去多余染液,于透射電鏡下觀察并拍照。結(jié)果,高烏甲素脂質(zhì)體粒徑外觀呈球狀,結(jié)構(gòu)完整。其透射電鏡圖見圖2。

    2.6.2 粒徑及Zeta電位 取適量“2.5”項下高烏甲素脂質(zhì)體混懸液,用PBS稀釋,用納米粒徑電位分析儀對其粒徑分布及Zeta電位進行分析。結(jié)果,高烏甲素脂質(zhì)體粒徑分布均勻,平均粒徑為(379.6±0.71) nm(RSD=0.18%,n=3),多分散系數(shù)為(0.171±0.003)(RSD=1.58%,n=3),Zeta電位為(-23.1±0.02) mV(RSD=0.85%,n=3),表明高烏甲素脂質(zhì)體粒徑分布均勻,穩(wěn)定性較好。其粒徑分布見圖3。

    2.7 高烏甲素脂質(zhì)體凝膠的制備

    2.7.1 高烏甲素脂質(zhì)體凝膠制備 參考凝膠劑制備方法[10],稱取1.0 g卡波姆940,均勻分散于50 mL蒸餾水中,過夜,使之充分溶脹,得到凝膠基質(zhì)。取50 mL高烏甲素脂質(zhì)體與凝膠基質(zhì)混合均勻,然后用三乙醇胺調(diào)節(jié)其pH值在6.5~6.8范圍之間,即制得高烏甲素含量為180 μg/mL的黏稠狀乳白色的高烏甲素脂質(zhì)體凝膠,置于4 ℃冷凍保存。

    2.7.2 高烏甲素凝膠的制備 稱取1.0 g卡波姆940,均勻分散于80 mL蒸餾水中,過夜,使之充分溶脹,得到凝膠基質(zhì)。再精密稱取18 mg高烏甲素溶于2 mL乙醇中,溶解完全后充分混勻至凝膠基質(zhì)中,并補充蒸餾水至100 mL,然后用三乙醇胺調(diào)節(jié)其pH值在6.5~6.8范圍之間,即制得高烏甲素質(zhì)量濃度為180 μg/mL的高烏甲素凝膠。

    2.8 高烏甲素脂質(zhì)體凝膠的體外釋藥特性研究

    參考透析袋擴散法[11]模擬體外釋藥。分別取1 mL的高烏甲素脂質(zhì)體凝膠和高烏甲素凝膠置于透析袋中,以V(蒸餾水) ∶ V(乙醇)=6 ∶ 4為釋放介質(zhì),介質(zhì)體積為600 mL,磁子攪拌速度適中,以確保釋放介質(zhì)的流動性且不碰觸透析袋。設(shè)置多個取樣時間點,于0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48 h取樣(取樣后補充等體積的釋放介質(zhì)),然后按“2.2.1”項下色譜條件測定高烏甲素的含量。結(jié)果,高烏甲素凝膠在9 h左右藥物釋放達到平衡,累積釋放率為70.2%;高烏甲素脂質(zhì)體凝膠在15 h左右藥物釋放達到平衡,累計釋放率為63.9%;表明高烏甲素脂質(zhì)體凝膠存在緩釋的效果,兩者釋放曲線圖見圖4。

    將高烏甲素脂質(zhì)體凝膠和高烏甲素凝膠的累積釋放率(Q)與時間(t)進行零級、一級、Higuchi模擬擬合[12-13],擬合結(jié)果表明高烏甲素脂質(zhì)體凝膠與高烏甲素凝膠的體外釋放過程均符合Higuchi方程。體外釋放擬合方程見表4。

    3 討論

    Bangham研究發(fā)現(xiàn)磷脂是兩性分子,在水相中形成親水頭部向外、疏水部向內(nèi)的囊泡結(jié)構(gòu)[14]。Jahadi M等[15]發(fā)現(xiàn)了由磷脂組成的小囊泡可以使囊泡內(nèi)的藥物免受高溫、濕度、紫外的影響。Coelho L等[16]用脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒包裹光不穩(wěn)定性藥物,發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體包裹藥物的穩(wěn)定性最好。因此,由于脂質(zhì)體成分與細胞膜結(jié)構(gòu)的相似性,常將其作為包封藥物的膜和載體。脂質(zhì)體易通過皮膚屏障,攜帶藥物進入血液從而達到治療效果,且包封藥物的脂材無毒副作用,在體內(nèi)可自行降解[14]。因此,本試驗考慮將高烏甲素制備成脂質(zhì)體,以期克服其水溶性低、對光不穩(wěn)定[4]的缺點。

    脂質(zhì)體的制備工藝對藥物質(zhì)量十分重要,必須使其包封的藥物均勻地分布于脂質(zhì)內(nèi)層且包封率高。范明輝等[17]在制備紅景天脂質(zhì)體過程中發(fā)現(xiàn),膽固醇加入量對脂質(zhì)體的包封率、滲漏率、Zeta電位、粒徑大小、分散系數(shù)影響顯著。因此,筆者采用正交試驗,以包封率為指標篩選卵磷脂-膽固醇質(zhì)量比、藥脂質(zhì)量比、水化溫度的最優(yōu)水平,發(fā)現(xiàn)卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量配比對包封率的影響最大。這可能是由于膽固醇作為表面活性劑嵌入磷脂膜后,改變了膜的流動性、通透性與電性所致[18]。在本試驗的預(yù)試驗過程中,曾采用葡聚糖凝膠柱層析法和透析法測定包封率。結(jié)果,在葡聚糖凝膠柱層析法中,以甲醇、蒸餾水為洗脫液得到的高烏甲素回收率均小于75%,且甲醇對凝膠柱有損壞作用;透析法所需時間較長,可能會出現(xiàn)藥物從脂質(zhì)體泄漏的情況,影響試驗結(jié)果,故不使用。

    本研究通過正交試驗優(yōu)化高烏甲素脂質(zhì)體處方及工藝,得到了包封率較高、粒徑小、穩(wěn)定性好的高烏甲素脂質(zhì)體。經(jīng)透析袋擴散法初步考察高烏甲素脂質(zhì)體凝膠的釋放特性,得出其符合Higuchi釋放特性且具有緩釋的效果。高烏甲素脂質(zhì)體凝膠在突釋階段(0~9 h)的釋藥總量接近40%,推測該階段可能是未被包裹、黏附在納米粒表面或包埋較淺的部分高烏甲素發(fā)生了短暫的快速釋放;9 h后,包裹在脂質(zhì)體中的藥物通過凝膠緩慢釋放,出現(xiàn)緩釋作用,釋藥機制可能是由于脂質(zhì)體被致密的凝膠基質(zhì)固定,使其聚集、相容更加困難,從而提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,進一步增加了藥物的緩釋作用。張登山等[18]的研究也發(fā)現(xiàn),相較于脂質(zhì)體藥物的體外釋放,脂質(zhì)體凝膠的緩釋作用更加明顯。

    筆者查閱文獻[19],發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體與細胞發(fā)生相互作用的主要過程(胞吞、胞飲)以及與血漿蛋白特異性識別繼而被清除的過程,均與脂質(zhì)體的粒徑和Zeta電位有很大關(guān)聯(lián)。因此,本試驗所制高烏甲素脂質(zhì)體的最適宜的粒徑及Zeta電位范圍也需進一步研究。同時,高烏甲素脂質(zhì)體凝膠的體內(nèi)吸收過程與體外釋放特性是否吻合也還需繼續(xù)考察。

    本試驗優(yōu)化了高烏甲素脂質(zhì)體的處方及工藝,所制高烏甲素脂質(zhì)體的包封率及穩(wěn)定性較好,所制高烏甲素脂質(zhì)體凝膠質(zhì)量較好,可有效延緩藥物的釋放速率,延長藥物作用時間,為高烏甲素新型透皮給藥制劑的研究提供了參考。

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    (收稿日期:2017-12-15 修回日期:2018-05-02)

    (編輯:劉 萍)

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