大連地區(qū)漢族人群HLA-A,-B,-DRB1位點基因多態(tài)性研究

邵林楠 張樹婷 段 瑩 梁曉華 于衛(wèi)建 周世航

(大連市血液中心，大連 116001)

人類白細胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)是迄今為止最為復雜的人類基因群，位于6號染色體的短臂 6p21.3 處,與人的免疫應答反應密切相關。人類第一個HLA由法國Dausset在1958年檢出。接下去的幾十年間，對HLA的研究突飛猛進，成為免疫遺傳學、免疫生物學和生物化學等學科的一個重要新興研究領域。因HLA分布在人體所有有核細胞表面并參與抗原的免疫呈遞,參與個體的調(diào)節(jié)免疫和移植排斥反應，故又稱移植抗原，被廣泛地應用于器官移植及疾病相關性研究中。HLA基因具有高度的遺傳多態(tài)性，不僅表現(xiàn)在等位基因種類繁多并且仍在不斷出現(xiàn)新的基因類型，而且還表現(xiàn)在其基因間存在顯著的連鎖不平衡狀態(tài)而呈現(xiàn)基因單倍型的多樣性[1]。因此，HLA等位基因及單倍型成為一種較理想的遺傳標記,被用于人類的起源、進化、遷移、融合等人類遺傳學研究中。本研究對大連地區(qū)健康漢族造血干細胞捐獻者進行HLA-A、-B、-DRB1位點基因分型，估算其單倍型頻率，并計算與其他人群間遺傳距離，得到了較大樣本量的數(shù)據(jù)及相關遺傳參數(shù)資料，對大連地區(qū)漢族人群HLA多態(tài)性分布情況有了進一步了解，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1研究對象 隨機選擇中國造血干細胞捐獻者資料庫(CMDP)大連分庫采集的健康漢族造血干細胞捐獻者10 000名，符合捐獻者健康征詢表的要求，年齡18～45歲。為了避免結果偏倚，每個家庭中只能選取一名成員。取每名造血干細胞捐獻者10 ml外周血保存于EDTA抗凝管中。

1.2方法 DNA提取純化試劑盒(QIAgen.Hilden,Germany)，HLA-A、-B、-DRB1基因分型試劑盒(One Lambda,USA；Invitrogen,USA；ROSE Europe,Germany)。DNA提取嚴格按照試劑廠商說明書操作，并測定其濃度純度，保證濃度40～100 ng/μl，純度OD260/280：1.6～1.8。HLA-A、-B、-DRB1基因分型采用基因測序及序列特異性寡核苷酸探針的方法進行基因分型，嚴格按照試劑廠商說明書操作。

1.3統(tǒng)計學方法 HLA-A,-B和-DRB1等位基因頻率采取直接計數(shù)法計算而得。利用ARLEQUIN軟件(3.5.2.2版本)對三個基因位點做Hardy-Weinberg平衡檢驗，估算單倍型頻率及連鎖不平衡參數(shù)(r2)。使用poptree2軟件計算兩人群間遺傳距離(DA)。

2 結果

2.1Hardy-Weinberg平衡檢驗 HLA-A,-B和-DRB1三個位點基因分型結果都符合Hardy-Weinberg平衡，P值均>0.05，未發(fā)現(xiàn)偏移。

2.2基因頻率 大連地區(qū)漢族人群HLA-A、-B、-DRB1位點等位基因頻率分布如表1所示。在10 000 名受試者中，共發(fā)現(xiàn)63個等位基因，其中HLA-A位點18個，HLA-B位點32個，HLA-DRB1位點13個。在HLA-A位點中，HLA-A*02、A*11和A*24三個等位基因累計頻率占65.71%，其中HLA-A*02等位基因最為常見(31.65%)。HLA-B位點中，HLA-B*40(14.84%)、B*15(14.34%)和 B*13(11.79%)等位基因頻率最高，累計占40.97%。HLA-DRB1位點中最常見等位基因分別是HLA-DRB1*15(15.82%)、DRB1*09(13.33%)和DRB1*12(12.37%)。

表1大連地區(qū)漢族人群HLA-A、-B、-DRB1位點等位基因頻率

Tab.1HLA-A, -Band-DRB1allelefrequenciesinDalianHanpopulation

AlleleFrequencyAlleleFrequencyAlleleFrequencyAlleleFrequencyA*010.041 2 A*690.000 7 B*440.047 9 B*780A*020.316 5 A*740.000 4 B*450.000 8 B*810.001 4 A*030.040 8 A*800B*460.0758 B*820A*110.177 2 B*470.000 2 B*830A*230.002 9 B*070.035 2 B*480.033 3 A*240.163 4 B*080.009 1 B*490.001 6 DRB1*010.026 5 A*250.000 4 B*130.117 9 B*500.007 0 DRB1*030.039 4 A*260.031 1 B*140.004 3 B*510.072 1 DRB1*040.110 1 A*290.007 9 B*150.143 4 B*520.034 5 DRB1*070.107 2 A*300.070 0 B*180.004 4 B*530.000 2 DRB1*080.067 3 A*310.038 4 B*270.020 2 B*540.031 5 DRB1*090.133 3 A*320.015 6 B*350.051 7 B*550.020 6 DRB1*100.014 9 A*330.083 6 B*370.014 9 B*560.003 9 DRB1*110.062 7 A*340.000 5 B*380.024 9 B*570.015 0 DRB1*120.123 7 A*360B*390.018 6 B*580.050 7 DRB1*130.066 4 A*430B*400.148 4 B*590.000 6 DRB1*140.069 7 A*660.000 8 B*410.000 9 B*670.009 1 DRB1*150.158 2 A*680.008 9 B*420.000 7 B*730DRB1*160.020 8

2.3單倍型頻率及連鎖不平衡 通過期望極大似然估算法，在大連地區(qū)漢族人群中共得到3 012個HLA-A-B-DRB1三位點單倍型，406個HLA-A-B兩位點單倍型和388個HLA-B-DRB1兩位點單倍型。頻率最高的HLA-A、-B、-DRB1三位點單倍型如表2所示，其中A*30-B*13-DRB1*07(4.56%)頻率最占優(yōu)勢，A*02-B*46-DRB1*09(2.43%)次之。大連地區(qū)漢族人群頻率大于0.01的兩位點單倍型分布如表3所示，A*30-B*13(6.00%)與B*13-DRB1*07(59.89%)為頻率最高的兩位點單倍型。兩位點強連鎖不平衡單倍型如表4所示，A*33-B*58與B*13-DRB1*07為大連地區(qū)漢族人群中最強連鎖不平衡單倍型，r2分別為0.336 6和0.665 1。

表2大連地區(qū)漢族人群頻率最高的HLA-A、-B、-DRB1三位點單倍型

Tab.2Mostfrequentthree-locushaplotypesinDalianHanpopulation

HaplotypeFrequencyHaplotypeFrequencyA*30-B*13-DRB1*070.045 636 A*02-B*15-DRB1*090.011 022A*02-B*46-DRB1*090.024 281 A*11-B*15-DRB1*040.010 540A*33-B*58-DRB1*031)0.019 668A*02-B*46-DRB1*080.010 226A*02-B*15-DRB1*150.016 510A*02-B*40-DRB1*151)0.009 936A*33-B*58-DRB1*130.014 148A*02-B*15-DRB1*040.009 757A*11-B*15-DRB1*121)0.013 329A*01-B*37-DRB1*100.008 723A*33-B*44-DRB1*130.012 765A*24-B*40-DRB1*150.007 879A*24-B*40-DRB1*090.011 910A*11-B*40-DRB1*120.007 557A*02-B*13-DRB1*121)0.011 196A*01-B*57-DRB1*070.006 872A*02-B*40-DRB1*091)0.011 154A*02-B*15-DRB1*120.006 767

Note：1)ThePvalue of linkage disequilibrium in HLA-A-B or HLA-B-DRB1 is greater than 0.05.

表3大連地區(qū)漢族人群頻率大于0.01的兩位點單倍型

Tab.3Two-locushaplotypesinDalianHanpopulationwithfrequenciesmorethan0.01

HaplotypeFrequencyPHaplotypeFrequencyPA*30-B*130.060 048 <0.001B*13-DRB1*070.059 885 <0.001A*02-B*150.059 484 <0.001B*46-DRB1*090.033 064 <0.001A*02-B*460.056 008 <0.001B*40-DRB1*090.032 961 <0.001A*02-B*400.051 376 0.082 3B*15-DRB1*150.032 714 <0.001A*24-B*400.041 786 <0.001B*15-DRB1*040.030 395 <0.001A*11-B*150.040 392 <0.001B*13-DRB1*120.026 954 0.079 7A*33-B*580.040 021 <0.001B*40-DRB1*150.025 705 <0.001A*11-B*400.034 445 <0.001B*15-DRB1*120.025 218 0.093 7A*24-B*150.024 079 <0.001B*58-DRB1*030.023 675 0.066 1A*02-B*510.023 345 <0.001B*40-DRB1*120.021 630 <0.001A*02-B*130.021 670 <0.001B*52-DRB1*150.020 163 <0.001A*33-B*440.021 109 <0.001B*15-DRB1*090.019 948 <0.001A*11-B*130.016 978 0.246 9B*44-DRB1*130.019 541 <0.001A*02-B*480.015 437 0.154 8B*51-DRB1*090.017 622 <0.001A*24-B*540.014 395 <0.001B*40-DRB1*040.017 211 0.930 5A*02-B*350.014 186 <0.05B*40-DRB1*110.016 912 <0.001A*24-B*540.013 669 <0.001B*46-DRB1*080.016 726 <0.001A*02-B*380.013 556 <0.001B*58-DRB1*130.016 352 <0.001A*11-B*510.013 439 0.142 6B*44-DRB1*070.015 267 <0.001A*24-B*350.011 005 0.251 8B*40-DRB1*080.014 452 <0.001A*24-B*130.010 832 <0.001B*07-DRB1*150.013 809 <0.001A*01-B*370.010 660 <0.001B*54-DRB1*040.013 536 0.185 7A*11-B*520.010 155 <0.05B*40-DRB1*140.011 682 0.156 7B*37-DRB1*100.011 483 <0.001B*57-DRB1*070.010 528 <0.001B*13-DRB1*150.010 226 <0.001

表4大連地區(qū)漢族人群兩位點強連鎖單倍型

Tab.4Stronglinkagedisequilibriatwo-locushaplotypesinDalianHanpopulation

HaplotypeFrequencyr2PHaplotypeFrequencyr2PA*33-B*580.040 021 0.336 6 <0.001B*13-DRB1*070.010 410 0.665 1 <0.001A*01-B*370.010 660 0.054 9 <0.001B*37-DRB1*100.023 079 0.287 9 <0.001A*32-B*520.006 094 0.054 3 <0.001B*08-DRB1*030.061 365 0.248 3 <0.001A*33-B*440.021 109 0.031 9 <0.001B*67-DRB1*160.007 245 0.154 1 <0.001A*31-B*510.009 378 0.019 7 <0.001B*14-DRB1*010.019 632 0.105 3 <0.001A*02-B*150.059 484 0.019 3 <0.001B*52-DRB1*150.003 355 0.074 1 <0.001A*66-B*490.000 200 0.017 3 <0.001B*58-DRB1*130.002 503 0.071 0 <0.001A*23-B*450.000 300 0.017 2 <0.001B*07-DRB1*010.032 744 0.067 2 <0.001A*02-B*580.004 329 0.016 6 <0.001B*44-DRB1*130.015 951 0.061 2 <0.001A*30-B*130.060 048 0.016 6 <0.001B*15-DRB1*040.010 405 0.057 1 <0.001

Note：r2standardized disequilibrium values.

圖1 大連地區(qū)漢族人群與國內(nèi)其他20個省份人群間DA值熱力圖Fig.1 Hot map of DA between Dalian Han population and other 20 Chinese populationsNote: *.Data were obtained from database (http://www.allelefrequencies.net/).

圖2 大連地區(qū)漢族人群與15個國家人群遺傳距離DA值熱力圖Fig.2 Hot map of DA between Dalian Han population and other 15 worldwide populationsNote: Worldwide population Data were obtained from database (http://www.allelefrequencies.net/).

圖3 單倍型A*30-B*13-DRB1*07與A*02-B*46-DRB1*09在各人群中的分布Fig.3 Haplotype distribution of A*30-B*13-DRB1*07 and A*02-B*46-DRB1*09 in Chinese populations

2.4遺傳距離 通過HLA-A、-B、-DRB1三位點等位基因頻率結果，得到大連地區(qū)漢族人群與國內(nèi)其他20個省份人群間DA值熱力圖，結果如圖1所示，遺傳距離最近的是黑龍江(0.001)，其次為吉林(0.002)和山東(0.002)，遺傳距離最遠的是臺灣(0.047)；大連與15個國家人群遺傳距離DA值熱力圖結果如圖2所示，遺傳距離最近的是泰國(0.029)和韓國(0.03)，而遺傳距離最遠的是意大利(0.183)。

3 討論

HLA基因分型技術的不斷推進和完善，推動了HLA研究的進展。此技術廣泛應用于不同人群遺傳關系的人類學研究，疾病的易感性及組織器官移植等相關領域。目前，造血干細胞移植已成為諸多血液系統(tǒng)惡性病、腫瘤以及自身免疫性疾病等的有效治療措施之一，而在移植過程中HLA是決定移植排斥反應高低的重要因素。在進行造血干細胞移植時，供者和受者之間HLA相容程度越高，排斥反應的發(fā)生率就越低，移植成功率和長期存活率就越高；反之，就越容易發(fā)生排斥反應。本文中，我們分析了大連地區(qū)漢族人群HLA-A、-B、-DRB1三位點等位基因及單倍型頻率，對于認識生命現(xiàn)象的本質(zhì)及臨床研究具有重要價值。

通過基因分型，我們并未發(fā)現(xiàn)等位基因A*36、A*43、A*80、B*73、B*78、B*82以及B*83，說明這些等位基因在大連漢族人群中非常罕見甚至不存在。在其他地區(qū)漢族人群中，這些等位基因同樣罕見[2-4,8-11]。但是在某些少數(shù)民族群體中他們卻比較常見，如青海省互助縣土族人群中A*36頻率為0.01，甘肅肅南縣裕固族人群中B*73頻率為0.02[21]。因此，這些基因或許可以作為特有的遺傳標記來區(qū)別漢族人群與某些少數(shù)民族人群。

不同的HLA位點的基因緊密連鎖組成一條單倍型，以單倍型的方式遺傳，存在著顯著的連鎖不平衡現(xiàn)象，并且這種連鎖不平衡現(xiàn)象有著顯著的人種、地域差異，單倍型的研究也是人類遺傳學研究的一項重要內(nèi)容。在大連漢族人群中，單倍型A*30-B*13-DRB1*07與A*02-B*46-DRB1*09最為常見，通過與其他省份人群進一步比較，發(fā)現(xiàn)上海以北地區(qū)人群中，A*30-B*13-DRB1*07分布頻率要高于A*02-B*46-DRB1*09，而上海以南地區(qū)人群分布情況恰恰相反，上海地區(qū)此兩單倍型頻率基本相同；按照東西走向并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的分布規(guī)律(圖3)。因此，我們認為這兩種常見的單倍型在人群中的分布情況可以作為區(qū)分北方人群和南方人群的一種標志。這種分布特征可以用一種“重疊模式”的人類遷徙理論所解釋：現(xiàn)今的東亞人分別是幾萬年前由喜馬拉雅山脈兩側(cè)的兩條路徑遷徙而來，其一通過南方路徑自南向北遷徙而到達東亞，另一條路線(稍晚些)為北方路徑，自北向南進行遷徙，而最終像“夾鉗”一樣與自南向北方遷徙的南方路徑重疊[23]?；蜃g不同等位基因的組合遠遠偏離隨機分布而呈現(xiàn)連鎖不平衡，在大連漢族人群中發(fā)現(xiàn)1個HLA-A-B 及5個HLA-B-DRB1兩位點強連鎖單倍型(r2≥0.1)，而在江蘇省漢族人群中有11個HLA-A-B及6個HLA-B-DRB1兩位點強連鎖單倍型[10]。雖然某些單倍型在大連及江蘇漢族人群中都表現(xiàn)出較強的連鎖不平衡，但其強度存在一定的差異，如B*67-DRB1*16在大連漢族人群中r2=0.154 1，而在江蘇漢族人群中r2=0.029?？赡苁且驗檫z傳學上不同的人群彼此混合、一系列的建立者效應、路程隔離、自然選擇等機制作用使相同單倍型在不同區(qū)域人群中連鎖不平衡強度存在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，不僅高頻率單倍型存在較強連鎖現(xiàn)象(如A*30-B*13，A*30-DRB1*07等)，而某些低頻率單倍型同樣存在較強連鎖不平衡(如A*66-B*49，A*23-B*45等)。這可能是在選擇壓力情況下形成的，從某種意義上說，可以幫助攜帶有罕見等位基因的造血干細胞移植患者更容易找到合適的供者。

在單倍型頻率估算過程中，我們認為連鎖關系是非常重要的，但往往容易被人們忽視。在兩位點單倍型中，若兩位點非連鎖，那么理論上說，單倍型頻率應該為所含有的等位基因頻率之乘積。只有當兩位點存在連鎖不平衡現(xiàn)象時(P<0.05)，估算單倍型頻率才有實際意義。同樣的，在三位點單倍型中，估算其頻率時要注意若相鄰兩位點間均非連鎖(即兩組P值均>0.05)，那么也沒有估算其頻率的必要性。

遺傳距離是衡量兩個種群之間總體進化分歧的指標，是研究兩群體間由于歷史、地域、種族等原因引起進化趨異的一種手段，HLA基因多態(tài)性可以被很好地應用于遺傳距離研究中。我們通過三個位點等位基因頻率結果，計算得到大連與其他人群間的遺傳距離。大連漢族人群與國內(nèi)某些人群進行比較，遺傳距離最近的是黑龍江，其次為吉林和山東，遺傳距離最遠的是臺灣，其次為海南、福建、湖南等地。大連漢族人群與北方人群遺傳距離較近，而與南方人群遺傳距離較遠，由此可見，大連屬于北方人群，與其地理位置相符合。有意思的是，雖然大連地理位置相對江蘇安徽等省份來說與北京相對較近，但是研究結果顯示，大連與北京遺傳距離要大于江蘇安徽等地，這可能是因為北京作為國際大都市，容納了來自全國各地的來京人員。與國外其他人群進行比較，遺傳距離最近的是泰國和韓國，而遺傳距離最遠的是意大利。大連人群符合亞洲人遺傳特點，與亞洲國家遺傳距離相對較近。

大連位于中國東北部，遼東半島最南端，其人群基因的形成和發(fā)展無疑也經(jīng)歷了復雜的融合遷徙等過程。大連地區(qū)漢族人群HLA-A,-B,-DRB1基因具有較為豐富的多態(tài)性，其分布符合北方人群的特點。通過對本地區(qū)基因頻率、單倍型及遺傳距離等方面進行研究，可以從一個側(cè)面反映出地區(qū)性遺傳特征，對群體遺傳、東亞遷徙史等人類學研究提供一些基礎資料，同時為今后開展的HLA與相關疾病、法醫(yī)鑒定等研究提供正常人群參考數(shù)據(jù)，為需要進行造血干細胞移植的患者找到匹配的供者。

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