培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤療效

王昌平+黃珣+黃維+楊麗+李勇軍

（宜賓市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川宜賓 644000）

[摘 要] 目的：分析培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤（Malignant pleural mesothelioma，MPM）的臨床療效與安全性，將其與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行比較。方法：回顧性分析2010年5月～2014年5月收治的89例MPM患者資料。按照患者一線治療方案，將接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療者納入培美曲塞組（n=47），將接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療者納入吉西他濱組（n=42），比較兩組患者近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及生存期。結(jié)果：培美曲塞組、吉西他濱組近期ORR、DCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐為主，其不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。培美曲塞組中位PFS、OS分別為5.93個月、11.95個月，吉西他濱組中位PFS、OS分別為5.84個月、11.86個月，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：培美曲塞聯(lián)合順鉑治療MPM與吉西他濱聯(lián)合順鉑療效與安全性類似，亦可作為MPM的一線化療方案。

[關(guān)鍵詞] 培美曲塞；順鉑；一線治療；惡性胸膜間皮瘤；生存期

中圖分類號：R734.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）04-097-03

DOI：10.11876/mimt201704039

惡性胸膜間皮瘤（Malignant pleural mesothelioma，MPM） 是原發(fā)于胸膜間皮組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率較低但惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，患者預(yù)后極差[1]。當(dāng)前臨床治療MPM的手段包括外科手術(shù)、放化療等，治療手段有限且尚無特效治療方法，是導(dǎo)致多數(shù)患者生存期不足1年的主要原因[2]。吉西他濱從20世紀(jì)90年代即應(yīng)用于MPM的治療，作為一種新型抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，培美曲塞在肺腺癌、大細(xì)胞肺癌治療中發(fā)揮的確切作用已得到一致認(rèn)可，近年來在MPM胰腺治療中也受到了廣泛關(guān)注[3]。本研究回顧性分析89例患者資料，以比較兩種MPM一線治療方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年5月至2014年5月就診的89例MPM患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診MPM且無手術(shù)指征[4]，排除腫瘤病灶無法測量及癌細(xì)胞合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者，進(jìn)行回顧性分析。按照患者一線治療方案，將接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療者納入培美曲塞組（n=47），將接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療者納入吉西他濱組（n=42）。培美曲塞組年齡（56.92±6.74）歲，Ⅲ期19例、Ⅳ期28例，上皮細(xì)胞型32例、混合型11例、肉瘤型4例，吉西他濱組年齡（56.68±6.82）歲，Ⅲ期16例、Ⅳ期26例，上皮細(xì)胞型27例、混合型10例、肉瘤型5例，兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。

1.2 治療方案

常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上一線化療持續(xù)2～6個周期。培美曲塞組：500mg/m2培美曲塞（商品名：賽珍；齊魯制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20060672，藥品規(guī)格：200mg/支）加入100 mL生理鹽水內(nèi)稀釋溶解，靜脈滴注（滴注時間>10 min），d1；75 mg/m2順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20040813；藥品規(guī)格：10mg）加入500 mL生理鹽水內(nèi)稀釋溶解，避光靜脈滴注，d1～d4。培美曲塞聯(lián)合順鉑方案以21 d為1周期。化療前1～2周補(bǔ)充葉酸400～1000 μg、維生素B12 1000 μg，每3個周期重復(fù)1次[5]。吉西他濱組：1000 mg/m2吉西他濱（商品名澤菲；江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號0.2g：國藥準(zhǔn)字H20030104，1.0g：國藥準(zhǔn)字H20030105）于100 mL生理鹽水內(nèi)稀釋溶解，靜脈滴注（滴注時間約為30 min），d1、d8、d15；順鉑用法用量同培美曲塞組。吉西他濱聯(lián)合順鉑方案以28 d為1周期[6]。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪截止至2016年10月20日，觀察指標(biāo)及時點如下：1）于化療周期結(jié)束后參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST v1.0）評價患者近期療效[7]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；2）于化療周期結(jié)束后參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[8]，評價患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況；3）于末次隨訪時記錄患者無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS），其中PFS為開始一線治療至疾病進(jìn)展時間，OS為開始一線治療至死亡或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，計數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，滿足方差齊性則采用獨(dú)立樣本t檢驗，若方差不齊，則采用校正t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

培美曲塞組、吉西他濱組近期ORR、DCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。兩組患者不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐為主，其不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

MPM發(fā)病與石棉接觸具有密切關(guān)聯(lián)，隨著我國工業(yè)化發(fā)展水平的提高，MPM的發(fā)病率也不斷上升，而該病高度惡性、起病無特異性的特點，對患者生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重威脅[9-10]。

既往有學(xué)者將蒽環(huán)類藥物阿霉素用于MPM的一線治療，其ORR不足20%，而盲目增加藥物劑量無法使臨床療效有所提升，反而會大大增加毒性與毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，治療價值不夠理想[11-12]。第三代化療藥物的問世，為MPM一線治療方案提供了更多選擇。2015年MPM指南指出，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案可作為該病的一線化療組合，單藥吉西他濱也可用于二線化療治療[13]。本研究就吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療Ⅲ～Ⅳ期MPM的療效與安全性進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)患者ORR、DCR分別可達(dá)到28.57%、57.14%，與Billé等[14]報道一致，且患者不良反應(yīng)多以Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐為主，安全性值得肯定。吉西他濱無須提前預(yù)處理，用藥方便，但Takeda等[15]指出，吉西他濱長期應(yīng)用具有較高的Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性發(fā)生風(fēng)險，雖然本研究并未觀察到這一結(jié)論，但仍需早期注重吉西他濱/順鉑替代方案的探索。

作為一種葉酸拮抗劑，培美曲塞可通過抑制二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶及甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)氨酶活性，發(fā)揮干擾嘌呤、嘧啶合成作用，達(dá)到抑制細(xì)胞復(fù)制目的[16]。由于培美曲塞作用靶點廣泛，化療期間需定期補(bǔ)充維生素B12及葉酸，以降低培美曲塞所致血液系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[17]。Cioce等[18]發(fā)現(xiàn)，對于一線治療失敗的MPM患者，二線治療時再次給予單藥培美曲塞或培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物亦可獲益，故該方案在MPM的治療中具有更為廣泛的應(yīng)用前景。然而，吉西他濱、培美曲塞價格均較高，可能給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，臨床仍需進(jìn)一步探索，以尋求一種血液學(xué)毒性更小、價格更低、依從性更佳的MPM一線治療方案。

此次研究的局限性在于樣本量有限，無法明確培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療MPM的普適性，在今后的研究中，將設(shè)計多中心、大樣本方案，進(jìn)一步了解該方案的推廣價值?？傮w而言，培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療MPM具有確切的療效與良好的安全性，能夠在一定程度上延長患者PFS與OS。

參 考 文 獻(xiàn)

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第一作者：王昌平，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科臨床，Email：wangchangph@tom.com。