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    慢性腎臟病胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制、治療策略及中藥的干預(yù)作用

    2017-03-06 21:16吳薇楊晶晶萬毅剛涂玥石格
    中國(guó)中藥雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:慢性腎臟病胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制

    吳薇+楊晶晶++萬毅剛+涂玥++石格++韓文貝++劉不悔++姚建

    [摘要]腎臟是胰島素的靶器官,具備豐富的胰島素受體,其中,腎臟固有細(xì)胞,如腎小球足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞以及腎小管、集合管上皮細(xì)胞都是胰島素高度敏感的效應(yīng)細(xì)胞,其結(jié)構(gòu)和功能的異常與胰島素及其受體活性密切相關(guān)。慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)患者存在全身或腎組織胰島素抵抗(insulin resistance,IR)。IR既是CKD致病因素,又是其進(jìn)展的機(jī)制之一。CKD患者IR的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪細(xì)胞的局部因素;其發(fā)病機(jī)制涉及腎小球、近端腎小管、集合管以及相應(yīng)的腎臟固有細(xì)胞,如足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管、集合管上皮細(xì)胞。IR相關(guān)信號(hào)調(diào)控途徑包括胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)/磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PI3K)/絲氨酸蘇氨酸激酶(serinethreonine kinase,Akt)通路、單磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)通路、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter4,GLUT4)通路、核因子(nuclear factor,NF)κB通路以及絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)通路等,其中,IRS1/PI3K/Akt2通路是腎小球足細(xì)胞IR的主要信號(hào)調(diào)控途徑,干預(yù)其活性就可以改善足細(xì)胞損傷。臨床上,一些經(jīng)典的口服降糖藥和利尿劑,如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安體舒通等,還有一些單味中藥的提取物,如黃芪多糖、槲皮素、葛根素、大黃素、小檗堿、姜黃素以及梔子苷等可以干預(yù)胰島素及其受體活性以及IR相關(guān)信號(hào)調(diào)控途徑,改善IR,緩解CKD進(jìn)展??傊?,基于CKD腎臟固有細(xì)胞IR信號(hào)調(diào)控途徑的相關(guān)藥理學(xué)研究是今后的發(fā)展方向之一。

    [關(guān)鍵詞]慢性腎臟病; 中藥; 胰島素抵抗; 發(fā)病機(jī)制; IRS1/PI3K/Akt2信號(hào)通路

    腎臟是胰島素(insulin)的靶器官,具備豐富的胰島素受體,其中,腎臟固有細(xì)胞,如腎小球足細(xì)胞(podocyte)、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞以及腎小管、集合管上皮細(xì)胞都是胰島素高度敏感的效應(yīng)細(xì)胞,其結(jié)構(gòu)和功能的異常與胰島素及其受體活性密切相關(guān)[1]。近年的研究表明,對(duì)于慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)或相關(guān)疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、肥胖等)的患者,其全身或腎組織存在胰島素抵抗(insulin resistance,IR)[23]。經(jīng)典的IR是指胰島素外周靶組織對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低,導(dǎo)致生理劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)[4]。2005年,德國(guó)學(xué)者Becker等報(bào)道[5],CKD 1期患者穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMAIR)升高,存在IR,這就是所謂的“腎胰島素抵抗綜合征(renal insulinresistance syndrome,RIRs)”;2012年,美國(guó)學(xué)者Pham等報(bào)道[6],4 680例非糖尿病性CKD患者的腎小球?yàn)V過率、空腹胰島素以及胰島素敏感指數(shù)有明顯的相關(guān)性;2013年,我國(guó)學(xué)者Chen等報(bào)道[7],即使是正常體重的2 142例非糖尿病性CKD人群,HOMAIR與腎小球?yàn)V過率也有明顯的相關(guān)性;2015年,日本學(xué)者Hosoya等報(bào)道[8],200例腎小球?yàn)V過率下降的非糖尿病性CKD 25期患者,其HOMAIR明顯升高。因此,國(guó)內(nèi)外的學(xué)者認(rèn)為,IR既是CKD致病因素,又是其進(jìn)展的機(jī)制之一。臨床上,一些經(jīng)典的口服降糖藥和利尿劑,如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安體舒通等[9],還有一些單味中藥的提取物,如黃芪多糖、槲皮素、葛根素、大黃素、小檗堿、姜黃素以及梔子苷等[10]可以干預(yù)胰島素及其受體活性以及IR相關(guān)信號(hào)調(diào)控途徑,改善IR,緩解CKD進(jìn)展。

    1慢性腎臟病IR的致病因素

    CKD患者IR的致病因素包括全身性因素,如周圍血循環(huán)中尿毒癥毒素、活性維生素D3缺乏以及腎性貧血等。此外,CKD患者體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α和白介素(interleukin,IL)6的過度產(chǎn)生也可以引起全身性IR[11]。

    1985年,MacCaleb等借助尿毒癥患者血清干預(yù)的大鼠脂肪細(xì)胞而發(fā)現(xiàn)血中胰島素信號(hào)受到抑制,從而,證實(shí)尿毒癥毒素與全身性IR之間存在聯(lián)系[12];近年,D′Apolito等發(fā)現(xiàn),慢性腎衰竭模型鼠血清尿素通過介導(dǎo)胰島素靶器官氧化產(chǎn)物的活性而引起全身性IR[13];Koppe等報(bào)道[14],血中蛋白結(jié)合型的尿毒癥毒素pCresy1 sulfate(PCS)可能是CKD患者出現(xiàn)全身性IR的致病因素;作者用PCS干預(yù)小鼠,使其體內(nèi)PCS達(dá)到人類CKD患者的同等水平,再予胰島素刺激,觀察全身性IR的程度;結(jié)果顯示,經(jīng)胰島素刺激后的模型鼠肌肉組織中絲氨酸蘇氨酸激酶(serinethreonine kinase,Akt)磷酸化水平低下,其原因與絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)家族的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signalregalated kinase,ERK)磷酸化亢進(jìn)有關(guān)。這些信號(hào)分子的變化規(guī)律在培養(yǎng)的肌肉細(xì)胞C2C12細(xì)胞株中也得到確認(rèn)。Garland報(bào)道[15],CKD 35期患者異常升高的HOMAIR與其血磷調(diào)節(jié)因子(fibroblast growth factor,F(xiàn)GF)23以及動(dòng)脈鈣化相關(guān)。日本學(xué)者Hosoya等發(fā)現(xiàn)200例伴有RIRs的CKD患者,其血清醛固酮濃度與HOMAIR水平相關(guān),給予醛固酮拮抗劑(安體舒通)治療,可以改善患者全身性IR。這些結(jié)果說明,CKD患者的血清醛固酮水平與全身性IR密切相關(guān)[8]。對(duì)于5/6腎切除的大鼠腎衰竭模型,給予安體舒通干預(yù),也可以改善全身性IR,其機(jī)制可能與安體舒通抑制脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)通路有關(guān)[8]。

    在CKD患者IR的致病因素中還有局部因素。CKD患者的肌肉、脂肪細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)局部性IR。鋅結(jié)合α2糖蛋白(zine α2glycoprotein,ZAG)是由脂肪組織合成、分泌的糖蛋白,可以作用于脂肪細(xì)胞而引起脂肪酸分解亢進(jìn)和脂肪酸合成抑制。Pelletier等報(bào)道[16],用腎衰竭患者的血清刺激5/6腎切除的大鼠和小鼠的脂肪細(xì)胞,模型鼠脂肪組織內(nèi)ZAG表達(dá)上調(diào),脂肪組織萎縮。即使在人類腎衰竭患者的脂肪組織內(nèi),其ZAG表達(dá)水平也明顯升高。這說明ZAG可能是CKD患者脂肪組織局部性IR的致病因素。Thomas等發(fā)現(xiàn),肌肉細(xì)胞膜上表達(dá)的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(signal regulatory protein,SRP)α在腎衰竭小鼠的肌肉組織中表達(dá)亢進(jìn),其機(jī)制與胰島素受體信號(hào)分子磷酸化過程被抑制有關(guān)[17]。這說明SRPα可能也是CKD模型鼠肌肉組織局部性IR的致病因素。

    吳薇等:慢性腎臟病胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制、治療策略及中藥的干預(yù)作用2慢性腎臟病IR的信號(hào)調(diào)控途徑

    CKD患者IR的發(fā)病機(jī)制及其信號(hào)調(diào)控途徑涉及腎小球、近端腎小管、集合管以及相應(yīng)的腎臟固有細(xì)胞,如足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管、集合管上皮細(xì)胞等[18]。

    21腎小球IR信號(hào)調(diào)控途徑包括足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞在內(nèi)的腎小球固有細(xì)胞都是胰島素的效應(yīng)細(xì)胞,其中,足細(xì)胞是胰島素高度敏感的細(xì)胞。研究表明,對(duì)于胰島素受體敲除的小鼠,其足細(xì)胞凋亡亢進(jìn),足突融合,基底膜增厚,腎小球硬化和白蛋白尿明顯加劇[19]。因此,胰島素是維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的必備激素。Hale等報(bào)道[20],在生理狀態(tài)下,胰島素可調(diào)節(jié)足細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá),而VEGF在調(diào)節(jié)腎小球毛細(xì)血管襻結(jié)構(gòu)和腎小球?yàn)V過功能上發(fā)揮著重要作用,因此,胰島素是通過介導(dǎo)VEGF而調(diào)節(jié)腎小球功能的;在病理狀態(tài)下,過多的胰島素不僅會(huì)加劇CKD患者尿白蛋白漏出,而且,促進(jìn)足細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶高表達(dá),導(dǎo)致足細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[21]。這可能是CKD患者高胰島素血癥誘導(dǎo)足細(xì)胞IR的發(fā)病機(jī)制之一。

    足細(xì)胞IR的信號(hào)調(diào)控途徑還與胰島素信號(hào)通路中去磷酸化酶Src homology2 domaincontaining phosphatase1(SHP1)有關(guān)。SHP1和胰島素受體結(jié)合,抑制酪氨酸磷酸化,引起足細(xì)胞IR。Drapeau等發(fā)現(xiàn),Akita小鼠足細(xì)胞SHP1表達(dá)亢進(jìn),在高血糖環(huán)境下,SHP1表達(dá)上調(diào),這可能是糖尿病足細(xì)胞IR的發(fā)病機(jī)制之一[22]。此外,腎小球的炎癥反應(yīng)與足細(xì)胞IR的關(guān)系也受到關(guān)注。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)閾蛋白2(nucleotidebinding oligomerization domaincontaining 2,NOD2)作為自然免疫的胞內(nèi)模式識(shí)別受體,可以識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁上的胞壁酰二肽而誘導(dǎo)胞內(nèi)免疫應(yīng)答。研究表明,NOD2通過免疫機(jī)制介導(dǎo)腎小球損傷,引起腎功能下降。Du等發(fā)現(xiàn),對(duì)于體外培養(yǎng)的足細(xì)胞,NOD2高度活化以及胰島素受體下游的胰島素受體底物1(insulin receptor substrate,IRS1)絲氨酸殘基磷酸化亢進(jìn),可以導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路中酪氨酸殘基磷酸化被抑制而出現(xiàn)IR;對(duì)于NOD2敲除的動(dòng)物模型,無論是高脂喂養(yǎng)的小鼠,還是鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠,其足細(xì)胞損傷都能得到改善[23]。這說明足細(xì)胞IR的發(fā)病機(jī)制與NOD2及其基因表達(dá)密切相關(guān)。

    據(jù)報(bào)道[24],腎組織內(nèi)胰島素信號(hào)調(diào)控途徑在受體后水平包括下述共同的關(guān)鍵步驟:胰島素與靶細(xì)胞表面胰島素受體結(jié)合,在酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)參與下,使IRS1磷酸化,進(jìn)而,啟動(dòng)其下游的各條信號(hào)通路,如磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PI3K)/Akt通路、MAPK通路、核因子(nuclear factor,NF)κB通路、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)通路以及單磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)通路等,其中,IRS1/PI3K/Akt2信號(hào)通路活性低下被認(rèn)為是足細(xì)胞發(fā)生IR的重要環(huán)節(jié)之一[25],因而,被國(guó)內(nèi)外學(xué)者高度關(guān)注。具體而言,當(dāng)足細(xì)胞外胰島素信號(hào)通過胰島素受體和IRS1傳遞到細(xì)胞內(nèi)以后,磷酸化的IRS1激活PI3K,進(jìn)一步將磷脂酰肌醇4,5二磷酸[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate,PIP2]轉(zhuǎn)化成磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸[phosphoinositide(3,4,5)triphosphate,PIP3],PIP3再使其下游的Akt磷酸化。若上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受阻,尤其是關(guān)鍵信號(hào)分子(IRS1,PI3K,Akt)磷酸化水平降低就可造成IRS1/PI3K/Akt信號(hào)通路活性低下而促使足細(xì)胞發(fā)生IR[26]。更為重要的是,對(duì)于CKD動(dòng)物模型而言,2013年,Canaud等發(fā)現(xiàn)Akt亞型——Akt2與足細(xì)胞損傷密切相關(guān),Akt2敲除的小鼠會(huì)出現(xiàn)明顯的蛋白尿、足突融合、足細(xì)胞凋亡以及nephrin表達(dá)下調(diào)[27]。也就是說,足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能必須由胰島素維持,若腎組織出現(xiàn)IR,其IRS1/PI3K/Akt2信號(hào)通路活性低下,尤其是Akt2磷酸化水平下降可以直接導(dǎo)致足細(xì)胞損傷(圖1)。在細(xì)胞形態(tài)方面,表現(xiàn)為足細(xì)胞肥大,細(xì)胞骨架破壞,足突融合,足細(xì)胞凋亡、脫落等;在細(xì)胞功能方面,表現(xiàn)為足細(xì)胞間裂隙膜(slit diaphragm,SD)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)分子(nephrin,podocin,neph1,CD2AP等)表達(dá)下降和分布失衡。簡(jiǎn)言之,IRS1/PI3K/Akt2通路是CKD腎小球足細(xì)胞IR的主要信號(hào)調(diào)控途徑,干預(yù)其活性就可以改善足細(xì)胞損傷。此外,對(duì)于系膜細(xì)胞而言,胰島素也是通過激活I(lǐng)RS1/PI3K/Akt信號(hào)通路而促進(jìn)系膜細(xì)胞增生或抑制其凋亡的[18]。

    22近端腎小管IR信號(hào)調(diào)控途徑在近端腎小管、髓袢上升粗段、遠(yuǎn)曲腎小管以及腎皮質(zhì)集合管,胰島素能直接促進(jìn)

    鈉離子的重吸收。研究表明,近端腎小管、集合管上皮細(xì)胞也是胰島素高度敏感的細(xì)胞。Tiwari等發(fā)現(xiàn)近端腎小管胰島素特異性受體缺損的小鼠會(huì)出現(xiàn)輕度的耐糖量異常和IR,這種小鼠腎臟中的葡萄糖6磷酸酶(glucose6phosphatase,G6P)表達(dá)亢進(jìn)而使葡萄糖生成過量[28]。對(duì)于近端腎小管上皮細(xì)胞而言,胰島素誘導(dǎo)的信號(hào)通路不同于腎小球足細(xì)胞和系膜細(xì)胞,主要是指IRS2/PI3K引起Akt磷酸化的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),也就是IRS2/PI3K/Akt信號(hào)調(diào)控途徑[29]。此外,集合管上皮細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)類似的胰島素受體變化和IR[30]。

    3慢性腎臟病IR的治療策略

    研究表明,口服降糖藥——噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)在臨床上可以改善IR。ADOPT研究針對(duì)4 351例無藥物治療史的2型糖尿病患者,使用羅格列酮(rosiglitazone)或二甲雙胍(metformin)或格列本脲(glyburide)分別進(jìn)行干預(yù),觀察IR與CKD進(jìn)展的關(guān)系以及藥物的干預(yù)作用。結(jié)果表明,IR是CKD進(jìn)展的因素之一;對(duì)于白蛋白尿的抑制作用,羅格列酮優(yōu)于二甲雙胍;對(duì)于腎小球?yàn)V過率的改善作用,羅格列酮優(yōu)于格列本脲[9]。有關(guān)TZD藥理研究的結(jié)果提示,TZD能夠活化過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)γ,升高血中脂連素水平,改善組織IR[31]。Basturk等報(bào)道[32],羅格列酮能夠改善30例非糖尿病CKD患者HOMAIR和低下的TNFα水平。Samuelsson等將PPARα和PPARγ的雙重激動(dòng)劑——替格列扎(tesaglitazar)給予30例CKD患者;作者發(fā)現(xiàn),替格列扎可以改善患者HOMAIR和異常升高的高密度脂蛋白和低水平的中性脂肪,但是,長(zhǎng)期給藥對(duì)患者心血管事件和腎臟生存率的影響尚不清楚[33]。此外,令人驚訝的是,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑——安體舒通也可以改善25期CKD患者的IR[8]。

    臨床流行病學(xué)資料表明,CKD患者血中低下的維生素D(vitamin D,Vit D)水平與HOMAIR升高是相關(guān)的。因此,對(duì)于CKD患者,提倡補(bǔ)充Vit D。對(duì)于健康的老年人群,補(bǔ)充Vit D不僅可以抑制糖尿病的并發(fā)癥,還可以改善接受血液透析的CKD患者胰島素分泌水平和敏感性[34]。然而,與此相矛盾的是,Petchey等用Vit D制劑——膽骨化醇(cholecalciferol)干預(yù)CKD 34期患者6個(gè)月,其IR沒有得到改善[35]。PieraHaces等聯(lián)合使用25羥基VitD 和帕立骨化醇(paricalcitol)干預(yù)接受血液透析的CKD患者,其HOMAIR的水平也沒有得到改善[35]。

    胃饑餓素(ghrelin)是日本學(xué)者新近發(fā)現(xiàn)的消化道多肽,具有增強(qiáng)食欲、抗衰老、抗氧化以及保護(hù)臟器的作用。目前,針對(duì)慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺病以及神經(jīng)性食欲減退癥患者正在進(jìn)行胃饑餓素有效性和安全性的相關(guān)臨床試驗(yàn)。初步結(jié)果表明,血中胃饑餓素水平與胰島素敏感性呈正相關(guān);對(duì)于接受血液透析的CKD患者,給予胃饑餓素(12 μg·kg-1)口服,1周后,患者的食欲和生活質(zhì)量得到改善;對(duì)于非血液透析的CKD患者,無活性的胃饑餓素水平明顯上升,相反,有活性的胃饑餓素水平明顯低下[36]。此外,CKD患者的胃饑餓素水平與IR高度相關(guān)。給予胃饑餓素干預(yù),不但能改善CKD患者IR相關(guān)的食欲減退,而且,可以提高CKD患者的生存率[37]。

    4中藥對(duì)IR相關(guān)信號(hào)通路的干預(yù)作用

    研究表明,除外IRS/PI3K/Akt信號(hào)調(diào)控途徑,在不同的組織或細(xì)胞中,IR相關(guān)信號(hào)通路還包括AMPK通路、GLUT4通路、NFκB通路以及MAPK通路等[18]。一些單味中藥的提取物可以在體內(nèi)外干預(yù)IR相關(guān)信號(hào)調(diào)控途徑,改善不同組織或細(xì)胞的IR。

    Huang等通過棕櫚酸刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞而建立IR細(xì)胞模型,以葛根提取物——葛根素(puerarin)進(jìn)行干預(yù);結(jié)果顯示,葛根素可以干預(yù)棕櫚酸誘導(dǎo)的IRS1磷酸化,影響胰島素信號(hào)通路活性,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞IR[38]。Hwang 等發(fā)現(xiàn),葛根素還能夠激活上皮細(xì)胞中PI3K/Akt和AMPK通路,促進(jìn)胞內(nèi)一氧化氮合成,改善IR[39]。此外,對(duì)于STZ誘導(dǎo)的C57BL/6糖尿病小鼠模型,葛根素可以激活PI3K/Akt通路,抑制胰島β細(xì)胞凋亡,改善模型鼠IR[40]。Song等發(fā)現(xiàn),對(duì)于高脂飲食誘導(dǎo)的C57BL/6J糖尿病小鼠,大黃提取物——大黃素(emodin)可以抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ表達(dá),激活A(yù)MPK通路,改善肌肉和肝臟組織的IR[41]。Chen等發(fā)現(xiàn),大黃素還能夠激活胞內(nèi)AMPK和PPARγ通路,促進(jìn)脂聯(lián)素聚集,改善脂肪細(xì)胞IR[42]。王會(huì)玲等選擇12只6月齡雌性db/db糖尿病小鼠和6只同代同齡野生型小鼠,用黃連提取物——小檗堿(5 mg·kg-1·d -1)經(jīng)腹腔注射干預(yù)6只模型鼠,其他6只模型鼠和6只野生型小鼠作為對(duì)照而接受同等體積生理鹽水腹腔注射;干預(yù)21 d后,作者發(fā)現(xiàn),小檗堿可使模型鼠HOMAIR得到改善,其作用機(jī)制與改善骨骼肌AMPK磷酸化水平,提高AMPK信號(hào)通路活性相關(guān)[43]。Na等發(fā)現(xiàn),姜黃提取物——姜黃素(curcumin)能夠干預(yù)肝激酶B1/AMPK信號(hào)通路,增加游離脂肪酸和葡萄糖的氧化分解,改善肌肉組織的IR[44]。Yekollu等發(fā)現(xiàn),對(duì)于ob/ob小鼠,姜黃素能夠抑制NFκB/RelA的結(jié)合,干預(yù)NFκB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),改善肝臟和脂肪組織炎癥相關(guān)性IR[45]。戚琛曄等采用胰島素體外誘導(dǎo)培養(yǎng)法建立HepG2肝細(xì)胞IR模型,并且,以梔子提取物——梔子苷(geniposide)進(jìn)行干預(yù);作者發(fā)現(xiàn),梔子苷通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)GLUT4蛋白的表達(dá)水平,增加HepG2肝細(xì)胞對(duì)外源性胰島素的敏感性,改善肝細(xì)胞IR[46]。Zou等報(bào)道[47],黃芪多糖(astragalus polysaccharides)可激活A(yù)MPK信號(hào)通路,增加肝糖原的合成和骨骼肌葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn),提高胰島素敏感性,促進(jìn)葡萄糖吸收,改善肝臟和骨骼肌IR。Mahmoud等報(bào)道[48],槲皮素(quercetin)可通過降低TNFα和C反應(yīng)蛋白水平而抑制NFκB信號(hào)通路活性,改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的IR??傊瑔挝吨兴幪崛∥锔鸶?、大黃素、小檗堿、姜黃素、梔子苷、黃芪多糖以及槲皮素等通過不同的IR相關(guān)信號(hào)通路對(duì)組織或細(xì)胞IR產(chǎn)生一定的干預(yù)作用。盡管如此,基于CKD腎臟固有細(xì)胞IR信號(hào)調(diào)控途徑的相關(guān)藥理學(xué)研究還很匱乏。尤其需要強(qiáng)調(diào)的是,這些提取物對(duì)CKD患者IR的臨床療效還缺乏直接的證據(jù)。

    綜上所述,CKD患者IR的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪細(xì)胞的局部因素;其發(fā)病機(jī)制涉及腎小球、近端腎小管、集合管以及相應(yīng)的腎臟固有細(xì)胞,如足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管、集合管上皮細(xì)胞。IR相關(guān)信號(hào)調(diào)控途徑包括IRS/PI3K/Akt通路、AMPK通路、GLUT4通路、NFκB通路以及MAPK通路等,其中,IRS1/PI3K/Akt2通路是腎小球足細(xì)胞IR的主要信號(hào)調(diào)控途徑,干預(yù)其活性就可以改善足細(xì)胞損傷。臨床上,一些經(jīng)典的口服降糖藥和利尿劑,如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安體舒通等,還有一些單味中藥的提取物,如黃芪多糖、槲皮素、葛根素、大黃素、小檗堿、姜黃素以及梔子苷等可以干預(yù)胰島素及其受體活性以及IR相關(guān)信號(hào)調(diào)控途徑,改善IR,緩解CKD進(jìn)展。基于CKD腎臟固有細(xì)胞IR信號(hào)調(diào)控途徑的相關(guān)藥理學(xué)研究是今后的發(fā)展方向之一。筆者團(tuán)隊(duì)的前期研究表明,對(duì)于高脂飼料聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN)模型鼠,其蛋白尿和IR相關(guān)指標(biāo)明顯異常,足細(xì)胞肥大,足突融合以及腎組織nephrin蛋白表達(dá)下調(diào),此外,模型鼠腎組織內(nèi)IRS1,PI3K,Akt2蛋白磷酸化水平異常;一定劑量的黃蜀葵花制劑——黃葵膠囊(Huangkui capsule,HKC)或胰島素增敏劑——羅格列酮對(duì)IR和足細(xì)胞損傷都有改善作用,其機(jī)制與干預(yù)IRS1/PI3K/Akt2信號(hào)通路活性有關(guān)[49]。這一初步研究結(jié)果提示,對(duì)于DN模型鼠而言,IRS1/PI3K/Akt2信號(hào)通路既是IR的信號(hào)調(diào)控途徑,也可能是HKC保護(hù)足細(xì)胞損傷的新靶點(diǎn)。此外,在肥胖狀態(tài)下,巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是引發(fā)肝細(xì)胞IR的上游機(jī)制,抑制活性巨噬細(xì)胞所分泌的凝集素Galectin3可以減輕全身性IR[50]。據(jù)此,筆者推測(cè),作為經(jīng)典的中藥領(lǐng)域的抗炎藥物,HKC干預(yù)IR的靶點(diǎn)不僅在IR相關(guān)的信號(hào)分子上,還有可能是炎癥相關(guān)的凝集素。

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