腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)病原因及治療現(xiàn)狀

湯麗萍+童孟立

[摘要] 營(yíng)養(yǎng)不良是腹膜透析患者常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為18%～56%，嚴(yán)重影響患者的生存率和生活質(zhì)量。造成腹透患者營(yíng)養(yǎng)不良的原因是多樣的，改善營(yíng)養(yǎng)狀況具有重要的臨床意義。本文就引起腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)病原因及治療現(xiàn)狀作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 營(yíng)養(yǎng)不良；腹膜透析；發(fā)病原因和治療現(xiàn)狀；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R459.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）23-0160-05

[Abstract] Malnutrition is one of the most common complications in peritoneal dialysis patients， with the incidence rate of 18%-56%， which seriously affects patients survival rate and life quality. The causes of malnutrition are various and treatments which is still widely focused on unsatisfying. In this paper，we will review the latest research progress of the causes and treatment strategies on malnutrition in patients with peritoneal dialysis.

[Key words] Malnutrition； Peritoneal dialysis； Causes and treatment strategies； Research progress

蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良（protein-energy malnutrition，PEM）是指由于攝入蛋白不足、機(jī)體需求增加或營(yíng)養(yǎng)素額外丟失，引起熱量和（或）蛋白質(zhì)供應(yīng)不能滿足機(jī)體代謝需求而導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)，主要表現(xiàn)為體重下降、肌肉萎縮、皮下脂肪減少等。營(yíng)養(yǎng)不良是維持性透析患者發(fā)病率和死亡率的重要預(yù)測(cè)因子。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，18%～75%的慢性腎衰竭患者維持性透析過程中存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良[1]，其中，腹膜透析（PD）患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，國(guó)外報(bào)道發(fā)生率為18%～56%，國(guó)內(nèi)報(bào)道約為43.2%。最新一項(xiàng)馬來西亞研究顯示，使用國(guó)際腎臟營(yíng)養(yǎng)和代謝（international society of renal nutrition and meta-bolism，ISRNM）評(píng)分，83%的腹透患者存在營(yíng)養(yǎng)不良[2]。因此盡早預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生，并采取相應(yīng)的措施積極治療，對(duì)進(jìn)一步改善腹透患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和提高生存率有著十分重要意義。

1 發(fā)生原因

1.1 炎癥

炎癥是導(dǎo)致腹膜透析患者PEM的重要原因之一。引起炎癥的因素很多，包括腹透患者腸道內(nèi)的毒素的吸收、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）等促炎癥物質(zhì)的潴留、生物不相容性透析液對(duì)腹膜的刺激；機(jī)體免疫力低下并發(fā)感染等。炎癥可以通過下列不同機(jī)制導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良：首先，通過活化ATP-泛素-蛋白酶體水解復(fù)合通路途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)水解和肌肉蛋白分解。炎癥狀態(tài)時(shí)，高水平腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β和IL-6等炎癥因子可引起患者厭食、瘦素水平增高和分解代謝加快。一項(xiàng)日本研究表明[3]，老年人血清TNF-α與炎癥與胰島素抵抗相關(guān)，尤其突出的是老年女性TNF-α與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)明顯相關(guān)。另一種炎癥介質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與腹透患者膿毒癥相關(guān)死亡有關(guān)[4]。炎癥還會(huì)引起心功能損傷，導(dǎo)致殘余腎功能減少，從而影響患者的整體狀況[5]。其次，炎癥時(shí)靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）明顯增加，呈高代謝狀態(tài)，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，還引起心功能障礙，增加死亡率[6-7]。需要注意的是，某些隱匿性的感染如牙周炎可使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)常被忽略[8]。此外，炎癥導(dǎo)致食欲下降，攝入明顯減少?？傊?，炎癥通過多種途徑導(dǎo)致PD患者營(yíng)養(yǎng)不良，且與之互為因果，最終產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合體綜合征，這可能為透析患者高心血管發(fā)病率和死亡率的重要危險(xiǎn)因素?？梢姡装Y在腹透患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生中起著非常重要的作用。

1.2 糖尿病和其他并發(fā)癥

患者透析時(shí)合并糖尿病可能增加蛋白質(zhì)丟失和肌肉萎縮的風(fēng)險(xiǎn)。主要由以下機(jī)制引起：首先，胰島素抵抗[9]。因?yàn)橐葝u素是一個(gè)重要的合成代謝激素，其阻止蛋白質(zhì)的分解、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。透析患者胰島素抵抗加速蛋白質(zhì)分解代謝，可能是透析患者出現(xiàn)PEM的重要原因。近期研究表明[10]，糖尿病腹透患者較非糖尿病腹透患者骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝顯著增加，瘦體重（lean body mass，LBM）流失也顯著增加。腹透液交換引起的胰島素延遲分泌增加了血糖的波動(dòng)，尤其是餐前透析[11]，加重了糖尿病的血糖控制難度。其次，糖尿病為REE增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且糖尿病引起的胃輕癱可影響蛋白質(zhì)合成，也與糖尿病ESRD患者PEM的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。此外，糖尿病ESRD體內(nèi)低血糖的反向調(diào)節(jié)激素，如胰高血糖素、腎上腺糖皮質(zhì)激素以及兒茶酚胺等，而影響蛋白質(zhì)合成代謝。一項(xiàng)韓國(guó)的研究顯示[11]，糖尿病透析患者血糖水平控制不佳，會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高死亡率，由此可見，高血糖對(duì)于腹透患者營(yíng)養(yǎng)不良及生存影響重大。

1.3代謝性酸中毒

代謝性酸中毒是腎功能不全的常見臨床表現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性代謝性酸中毒對(duì)機(jī)體全身產(chǎn)生多種不利影響，如營(yíng)養(yǎng)、骨代謝等，可通過多種作用途徑和機(jī)制導(dǎo)致蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良。代謝性酸中毒通過胰島素抵抗、炎癥等作用刺激ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活性，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解。同時(shí)，可影響生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素的分泌，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)合成減少。通過多種直接和間接機(jī)制，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解同時(shí)抑制肌肉蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致腹膜透析患者出現(xiàn)PEM[13]。

1.4透析時(shí)蛋白質(zhì)的丟失

一方面，透析液溶質(zhì)交換中存在大量蛋白丟失。據(jù)國(guó)外報(bào)道，PD過程中蛋白質(zhì)和氨基酸的丟失量顯著增加，大約每日有5～15 g蛋白質(zhì)和1.2～4.0 g氨基酸及肽類物質(zhì)從腹透液中丟失。我國(guó)最近的一項(xiàng)研究表明，腹透患者平均每天從透析液中丟失的蛋白量為5 g，且長(zhǎng)期腹透、高腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)、高血尿素氮和男性是腹透液蛋白質(zhì)高丟失的危險(xiǎn)因素[14，15]。另一方面，部分透析患者由于存在基礎(chǔ)腎臟病如糖尿病腎病、膜性腎病、狼瘡性腎炎等，可有大量蛋白從尿中排出，因此，從腹透液及殘腎中丟失的蛋白量不容忽視。

1.5內(nèi)分泌紊亂

腎臟為胰島素及許多低分子肽類激素的主要代謝場(chǎng)所，這些激素影響三大物質(zhì)的代謝。尿毒癥時(shí)胰島素的三種成分（C肽、前胰島素及胰島素）水平升高，而部分患者骨骼肌胰島素受體減少和結(jié)合缺陷，因此胰島素相對(duì)不足，導(dǎo)致患者糖耐量降低。同時(shí)，腎小球?yàn)V過率降低，胰高血糖素水平升高，引起糖代謝紊亂。ESRD患者生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）分泌增加，降解減少，引起GH抵抗，導(dǎo)致尿毒癥兒童生長(zhǎng)緩慢[16]。尿毒癥患者可伴有甲狀腺功能減退，可產(chǎn)生各種類型的甲減及低T3綜合征[17]，引起機(jī)體代謝紊亂，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良。同時(shí)，尿毒癥患者維生素和微量元素的不足，影響蛋白質(zhì)、葡萄糖、脂肪的代謝，使患者的營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)一步加重?？梢?，胰島素抵抗、高胰高血糖素血癥、對(duì)生長(zhǎng)激素（GH）和胰島素樣生長(zhǎng)因子不敏感等造成的內(nèi)分泌紊亂是導(dǎo)致透析患者蛋白質(zhì)合成減少和分解增加的重要因素。

1.6 其他

此外，PD過程中殘余腎功能減少、透析不充分，以及隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，腹膜的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)特征發(fā)生改變也影響著超濾能力、殘余毒素等間接導(dǎo)致患者對(duì)于營(yíng)養(yǎng)的吸收減弱。其他，如患者的活動(dòng)少[18]、貧血、腫瘤、患者經(jīng)濟(jì)狀況、社會(huì)心理因素等也可導(dǎo)致PEM的發(fā)生。

2 治療對(duì)策

2.1 治療的主要方式

由于PD患者PEM的因素是多種多樣的，治療策略趨向整體治療，包括傳統(tǒng)方式和非傳統(tǒng)方式等。見表1[19]。

2.2 保證蛋白質(zhì)和能量的攝入

透析患者蛋白質(zhì)攝入常不足，丟失和分解代謝增加，因此營(yíng)養(yǎng)治療的關(guān)鍵在于充分透析下保證蛋白質(zhì)和熱量的供應(yīng)。由于現(xiàn)有臨床研究資料較少，且觀察時(shí)間過短，透析患者最佳蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)攝入方案尚存爭(zhēng)議，中國(guó)《慢性腎臟病蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》、NKF-K/DOQI、ESPEN等指南中透析患者營(yíng)養(yǎng)治療實(shí)施方案中蛋白質(zhì)和熱量的推薦表，見表2[20]。

腹透患者的蛋白質(zhì)攝入量國(guó)外多推薦（1.2～1.3）g/（kg·d），其中至少50%為高生物價(jià)蛋白。然而近年研究表明，這種蛋白推薦劑量可能過高。高蛋白攝入如果不能相應(yīng)增加透析劑量，就會(huì)導(dǎo)致透析不充分，并不能改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。對(duì)于我國(guó)腹透患者來說，每天0.8～1.2 g/kg的蛋白攝入可能較為合適[20]，患者在每天透析劑量6～8 L的情況下即能維持透析充分及營(yíng)養(yǎng)良好狀態(tài)。

口服必需氨基酸可促進(jìn)正氮平衡及蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)組織和細(xì)胞損傷的修復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。特異性氨基酸合成可修飾氨基酸成分從而代償尿毒癥的氨基酸缺乏。臨床研究表明：蛋白質(zhì)攝入不足的慢性腹膜透析患者，長(zhǎng)期服用此藥，既補(bǔ)充必需氨基酸，又不增加氮的負(fù)荷，并可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成及利用，減少其分解，使患者營(yíng)養(yǎng)狀況明顯改善。腹膜透析患者每天攝入蛋白質(zhì)0.6～0.8 g/kg輔以α-酮酸治療，可有效保護(hù)患者殘余腎功能，同時(shí)可避免患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥。一項(xiàng)研究表明，極低蛋白飲食配合口服α-酮酸能減少透析死亡相關(guān)急癥的發(fā)生[22]。因而口服補(bǔ)充必需氨基酸可能為預(yù)防和治療PD患者營(yíng)養(yǎng)不良的有效方法。

對(duì)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充效果不佳的患者，氨基酸腹膜透析液可能有較好的作用。從透析液中吸收的氨基酸能彌補(bǔ)一部分在腹透過程中丟失的蛋白質(zhì)。這種補(bǔ)充可能產(chǎn)生正氮平衡的作用，很大程度地增加了網(wǎng)狀蛋白的合成，升高了血漿總蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白。前瞻性的隨機(jī)開放性評(píng)估氨基酸腹透液對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良PD患者作用的臨床試驗(yàn)顯示，每天接受一次氨基酸腹透液的患者比只用葡萄糖透析液的患者有更好的營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)。一項(xiàng)研究表明，對(duì)于血清白蛋白水平，口服氨基酸平均提高0.49 g/dL，使用氨基酸透析液平均提高0.54 g/dL，均是改善蛋白水平的良好策略[23]。在防治營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，口服補(bǔ)充必需氨基酸配合使用氨基酸腹膜透析液是增加蛋白質(zhì)攝入的有效方法。

2.3 積極治療合并癥，改善炎癥狀態(tài)

腹膜透析患者的營(yíng)養(yǎng)不良并非一個(gè)單一的疾病，其常與急慢性全身或局部感染、消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病、糖尿病等內(nèi)分泌疾病相關(guān)，因此積極治療合并癥，將血糖、血壓、血脂控制在合理范圍內(nèi)，對(duì)患者意義重大。研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能保護(hù)殘余腎功能[24]，托伐普坦不僅控制容量，還能改善營(yíng)養(yǎng)狀況[25]，醛固酮能預(yù)防腹膜炎癥及纖維化[26]，他汀類具有抗炎作用[27]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲研究顯示，口服益生菌能降低血清內(nèi)毒素、IL-5、IL-6、IL-10等炎癥介質(zhì)，且有助于保護(hù)殘余腎功能[27]。對(duì)于并發(fā)癥，如糖尿病導(dǎo)致的胃輕癱可使用胃動(dòng)力藥，如多潘立酮、西沙比利等。鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致的胰島素抵抗可通過藥物糾正、甲狀旁腺切除術(shù)等使血PTH維持在150～500 pg/mL。促紅細(xì)胞生成素（rhuEPO）可糾正腎性貧血，提高患者的各個(gè)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，從而改善腹膜透析患者的營(yíng)養(yǎng)不良。各種指南要求臨床使用rhuEPO，使血紅蛋白維持在9～11 g/L。此外，使用生物相容性的透析液能減少炎癥的發(fā)生，從而減少腹膜間皮細(xì)胞的凋亡[29]。因此，使用藥物將身體各個(gè)系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病和并發(fā)癥控制在適當(dāng)范圍，改善炎癥狀態(tài)，是提高患者營(yíng)養(yǎng)狀況的整體策略。

2.4 確保透析的充分

充分透析可以有效清除體內(nèi)的尿毒癥毒素，減輕胃腸道癥狀，改善食欲、糾正酸中毒及代謝紊亂，明顯改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[30]。建議患者定期門診評(píng)估透析充分性指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整透析方案。目前使用較多的主觀綜合性營(yíng)養(yǎng)評(píng)估（SGA）能夠客觀準(zhǔn)確地反映腹膜透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，評(píng)估透析充分性，預(yù)測(cè)患者預(yù)后[31]。也有研究采用適當(dāng)降低透析液的留腹量、減輕腹部張力，同時(shí)增加透析交換次數(shù)，保證透析充分性的情況下減輕患者的飽脹感，改善食欲。透析充分性與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能、RRF、透析劑量密切相關(guān)，應(yīng)根據(jù)三者的變化制定充分、合理的個(gè)體化透析方案。

2.5 應(yīng)用食欲刺激藥物

食欲刺激劑醋酸甲地孕酮、賽庚啶具有刺激食欲的作用，這對(duì)于治療PD患者營(yíng)養(yǎng)不良可能具有一定作用。Golebiewska等[32]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)每天160 mg醋酸甲地孕酮能促進(jìn)患者食欲、提高血漿白蛋白和增加體重，但同時(shí)高糖血癥、水潴留等副作用也需要密切監(jiān)測(cè)。有個(gè)案報(bào)道[33]，使用甲地孕酮改善腹透患者食欲時(shí)，出現(xiàn)較嚴(yán)重的腎上腺皮脂功能不全情況。因此，本類藥物使用尚需謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)副作用。

2.6 其他

加強(qiáng)宣教，定期對(duì)患者進(jìn)行門診及電話隨訪，了解、指導(dǎo)、再培訓(xùn)患者，對(duì)提高患者透析充分性、改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、降低透析并發(fā)癥及提高整體綜合治療水平有重要意義。同時(shí)，家庭的支持和關(guān)懷對(duì)于患者的腹透質(zhì)量和心理狀況也有明顯幫助[34]，建議增加家屬溝通及家庭護(hù)理方面宣教。另外，傳統(tǒng)中醫(yī)中藥對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良的癥狀改善或許有幫助，有研究表明[35]，穴位針灸能改善腹透患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，其機(jī)制可能與調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境和促進(jìn)食欲相關(guān)。

綜上所述，造成腹透患者營(yíng)養(yǎng)不良的因素很多且復(fù)雜，包括炎癥狀態(tài)的引起的消耗增多、透析液中的蛋白丟失、攝入減少、內(nèi)分泌代謝紊亂等，導(dǎo)致機(jī)體分解代謝大于合成代謝，蛋白質(zhì)-能量呈負(fù)平衡。治療對(duì)策主要針對(duì)上述因素，一方面減少消耗和丟失，積極控制炎癥、血糖水平、改善透析充分性，另一方面，增加攝入，包括口服必需氨基酸、使用氨基酸透析液、改善食欲等。注意定期隨訪，評(píng)估、檢測(cè)患者營(yíng)養(yǎng)狀況，及時(shí)調(diào)整治療方案。

關(guān)于腹透患者營(yíng)養(yǎng)不良的問題，目前仍存在很多挑戰(zhàn)。導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良的因素太復(fù)雜，其機(jī)制無法完全明確。針對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的治療效果無法令人滿意，即便在積極治療的情況下，仍有很大比例的患者存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致各種并發(fā)癥改善困難，尤其是老年人、基礎(chǔ)疾病較多、狀況較差的患者，往往存在頑固性營(yíng)養(yǎng)不良合并心肺系統(tǒng)疾病，死亡率很高。盡管如此，我們還是積極應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有的醫(yī)療條件下，爭(zhēng)取最佳的治療策略。同時(shí)，期待隨著科技的進(jìn)展，更多有效的技術(shù)應(yīng)用于改善腹透患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。

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（收稿日期：2016-05-31）