功能磁共振成像在輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用研究進(jìn)展

徐莉+林敏+錢(qián)琦+金平

[摘要] 輕度認(rèn)知障礙是介于癡呆與正常的老年性腦部退化之間的一種類(lèi)型，通常被認(rèn)為是阿爾茨海默病的早期階段。由于輕度認(rèn)知障礙與正常老年性腦部退化都存在記憶力減退，而目前評(píng)價(jià)輕度認(rèn)知障礙的方法都有一定的主觀性，且受患者及診斷者自身因素影響較大。功能磁共振具有腦部功能成像及解剖成像的特點(diǎn)，能夠很好地顯示腦部的病理改變，可以通過(guò)測(cè)量相應(yīng)病變區(qū)域治療前后的相關(guān)影像學(xué)數(shù)值改變，能為輕度認(rèn)知障礙的患者診斷提供客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

[關(guān)鍵詞] 輕度認(rèn)知障礙；阿爾茨海默??；功能磁共振成像；早期診斷

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.16；R445.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）23-0156-04

[Abstract] Mild cognitive impairment is a type of between dementia and normal age-related brain degeneration， is often thought of as the early stage of Alzheimers disease. Because the memory of mild cognitive impairment and normal age-related brain degeneration is loss， and the evaluation method of mild cognitive impairment have certain subjectivity， greatly influenced by patients and diagnose its own factors.fMRI has the characteristics of brain functional imaging and anatomical imaging， can display well pathological changes of the brain can be measured by corresponding numerical change lesion area of imaging before and after the treatment， to provide patients with mild cognitive impairment in the diagnosis of objective evaluation criteria.

[Key words] Mild cognitive impairment（MCI）； Alzheimers disease（AD）； Function magnetic resonance imaging （fMRI）； Early diagnosis

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI），這種疾病屬于癡呆與正常的老年性腦部退化之間的一種類(lèi)型[1，2]。MCI患者存在記憶損害，但沒(méi)有其他認(rèn)知功能損害，通常被認(rèn)為是阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）的早期階段，且2/3的AD患者是由MCI轉(zhuǎn)變而來(lái)。隨著全球人口老齡化的進(jìn)展，AD患者的發(fā)病率將不斷提高，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于改善老年人的生活質(zhì)量有重要意義。由于MCI患者與正常老年人的腦部退化都能導(dǎo)致記憶力減退，因此診斷MCI很困難。目前診斷MCI通常采用Petersen等[3]提出的標(biāo)準(zhǔn)，然而該診斷標(biāo)準(zhǔn)較大的主觀性，缺少客觀的評(píng)價(jià)方法。功能磁共振成像（funtional magnetic resonance imaging，fMRI）誕生于上世紀(jì)90年代，廣義的定義主要包括三類(lèi)技術(shù)：①腦血流測(cè)定技術(shù)；②腦代謝測(cè)定技術(shù)；③神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)。經(jīng)過(guò)多年來(lái)不斷地臨床試驗(yàn)和改進(jìn)，目前fMRI既具有磁共振解剖成像的特點(diǎn)又具有功能成像的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也具有較高的空間和時(shí)間分辨率，在對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者研究中展現(xiàn)出了極高的應(yīng)用價(jià)值，可以為診斷MCI提供較為客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1 fMRI的成像原理

1.1 BOLD-fMRI的成像原理

血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是由于神經(jīng)元活動(dòng)導(dǎo)致局部氧耗量和腦血流分布不一致所導(dǎo)致的局部磁場(chǎng)性質(zhì)發(fā)生變化的原理。人體血液中的血紅蛋白可以分為兩種：含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白。人類(lèi)機(jī)體中存在的血紅蛋白在含氧量出現(xiàn)變化時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的電磁信號(hào)，氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)，對(duì)質(zhì)子弛豫影響不大。去氧血紅蛋白屬順磁物質(zhì)，可以造成磁場(chǎng)不均勻性增加，因此產(chǎn)生更多的矢相位，相應(yīng)的收集到的T2信號(hào)就會(huì)減少，最終導(dǎo)致局部T2加權(quán)像信號(hào)減弱。當(dāng)腦部神經(jīng)發(fā)出指令時(shí)，神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而引起神經(jīng)電信號(hào)的傳遞，神經(jīng)傳遞的信號(hào)會(huì)增加腦部供血，伴隨著腦部供血量的增加，機(jī)體內(nèi)局部的去氧血紅蛋白的含量下降，最終體現(xiàn)出T2加權(quán)信號(hào)增強(qiáng)的結(jié)果。

BOLD-fMRI可分為任務(wù)相關(guān)fMRI（task-related fMRI）和靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI，RS-fMRI）。任務(wù)相關(guān)fMRI是在實(shí)驗(yàn)者給予受試者某種特定實(shí)驗(yàn)任務(wù)刺激，同時(shí)進(jìn)行BOLD-fMRI信號(hào)采集，并分析受試者在任務(wù)狀態(tài)下各腦區(qū)的功能狀態(tài)，常見(jiàn)的任務(wù)刺激包括記憶、言語(yǔ)、計(jì)算、視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)刺激等。靜息狀態(tài)下自發(fā)性血氧水平依賴(lài)（BOLD）信號(hào)具有低頻振動(dòng)（low frequency fluctuations，LFFs）的特性，信號(hào)能夠反映自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)的現(xiàn)象，大腦的許多腦區(qū)都存在這種低頻波動(dòng)，且功能相似的各腦區(qū)之間存在明顯的空間相關(guān)性即功能連接，人為將其分為多個(gè)網(wǎng)絡(luò)，其中最活躍的是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network， DMN），其在任務(wù)模式下是負(fù)激活的。

1.2 DTI的成像原理

擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的成像的物理基礎(chǔ)是分子的彌散運(yùn)動(dòng)以及彌散運(yùn)動(dòng)的方向依賴(lài)性。彌散的方式有兩種：一種是各向同性彌散，另一種是各向異性彌散。對(duì)于擴(kuò)散的各向異性量化的指標(biāo)，主要包括各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散值（axial diffusivity，AD）等。人類(lèi)的腦組織分為腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)，其中腦白質(zhì)具有較高的各向異性。腦組織中的軸突結(jié)構(gòu)如果發(fā)生損傷或脫髓鞘改變時(shí)相應(yīng)的各向異性就會(huì)生改變，這樣就可以通過(guò)上述指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，為白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變提供客觀的、量化的判斷依據(jù)。同時(shí)，Ramu等[4]利用DTI技術(shù)進(jìn)行研究為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后腦白質(zhì)的病理學(xué)改變以及恢復(fù)情況提供確切的信息。另外，白質(zhì)纖維束成像技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)用三維視角觀察神經(jīng)纖維束的走行方向，同時(shí)也能夠?qū)ι窠?jīng)纖維束與腦部患病區(qū)域的聯(lián)系進(jìn)行多方位檢查[5]。

1.3 ASL的成像原理

動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL），是一種利用動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，無(wú)創(chuàng)性的磁共振灌注成像檢查技術(shù)。目前國(guó)際上將ASL技術(shù)根據(jù)其原理分為連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記和脈沖式動(dòng)脈自旋標(biāo)記兩種，以及最近提出的一種偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記的模式[6]。ASL主要的量化指標(biāo)為腦血流量（cerebral blood flow，CBF）。

1.4 MRS的成像原理

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像技術(shù)是一種分子成像技術(shù)，利用磁共振現(xiàn)象和磁共振化學(xué)位移在體內(nèi)非侵入性檢測(cè)的某些化合物，其可用于一個(gè)特定組織，通過(guò)某些化合物的代謝、生化和半定量分析來(lái)進(jìn)行研究的方法。1H-MRS在人體內(nèi)含量最大且核磁敏感性最高的物質(zhì)，目前臨床用它的相關(guān)代謝產(chǎn)物來(lái)更多的反映活體組織代謝變化。1H-MRS在MCI及AD患者中的腦內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物有乙酰天門(mén)冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、肌醇（myo-inositol，MI）、膽堿（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）等。MCI及AD患者的MRS研究多集中于后扣帶回、海馬區(qū)、左側(cè)額葉等腦功能區(qū)，主要通過(guò)計(jì)算測(cè)量NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/MI等值反映MCI及AD的病理變化。

2 fMRI在輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用

2.1 BOLD-fMRI在輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用

Das SR等[7]設(shè)計(jì)了一組相關(guān)實(shí)驗(yàn)，研究對(duì)象是MCI患者，對(duì)照組為正常老人。通過(guò)功能磁共振的成像對(duì)比發(fā)現(xiàn)，前、后內(nèi)側(cè)顳葉的網(wǎng)絡(luò)的形成在不同程度上影響MCI的發(fā)病，這些網(wǎng)絡(luò)所限定的腦區(qū)皮質(zhì)厚度在MCI患者中是變薄的。白靜等[8-9]通過(guò)比較MCI患者和正常老年人在磁共振上進(jìn)行計(jì)算能力過(guò)程以及視空間功能中的掃描，發(fā)現(xiàn)MCI患者相應(yīng)區(qū)域激活強(qiáng)度減弱，范圍減小，反應(yīng)時(shí)間較正常組延遲，正確率降低，提示MCI患者計(jì)算功能及視空間功能已有損害。Jin等[10]應(yīng)用獨(dú)立成分分析法（independent com-ponent analysis，ICA）的方法研究發(fā)現(xiàn)，腦部的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接功能出現(xiàn)改變?cè)缬诖竽X自身的退化是MCI早期患者的一項(xiàng)特點(diǎn)。Bai等[11]根據(jù)20個(gè)月的患者隨訪總結(jié)出，MCI患者的病程中伴隨著小腦功能的減退。Wang等[12]發(fā)現(xiàn)，DMN內(nèi)多個(gè)腦區(qū)隨著MCI病程的延長(zhǎng)其功能也有著退行性變化。

2.2 DTI在輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用

Mielke等[13]在長(zhǎng)達(dá)兩年半的跟蹤實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)26%的MCI患者在疾病進(jìn)行期會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，而患者的海馬區(qū)及海馬下游腦區(qū)的DTI值在MCI的疾病進(jìn)展中有異常變化。郭龍軍等[14]對(duì)45例AD患者及MCI患者進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩側(cè)的海馬旁回、下額枕束、下縱束及扣帶回的FA值均顯著減低，MD值顯著升高，說(shuō)明DTI技術(shù)能夠檢測(cè)出AD患者及MCI患者之間的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同，可以作為兩者鑒別的指標(biāo)。Nishioka等[15]通過(guò)DTI技術(shù)對(duì)比AD患者M(jìn)CI患者和正常人發(fā)現(xiàn)，AD患者M(jìn)CI患者中出現(xiàn)了腦白質(zhì)損傷的胼胝體變化，并且延伸到視覺(jué)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致視覺(jué)障礙。而AD患者中視神經(jīng)的各向異性（FA）減低，總擴(kuò)散值及徑向擴(kuò)散值上升。

2.3 ASL在輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用

Binnewijzend等[16]研究顯示，MCI患者在楔前葉、頂葉、枕葉腦血流量（CBF）明顯減低，提示3D偽連ASL的數(shù)據(jù)能夠提示出患者腦部供血的異常情況。Mak等[17]在AD患者與正常老年人通過(guò)腦血流量（CBF）來(lái)反映從正常人群發(fā)展為MCI直至AD的過(guò)程。Ding等[18]通過(guò)對(duì)比正常老年人、AD患者、MCI患者發(fā)現(xiàn)，MCI患者的雙側(cè)額葉及右側(cè)顳葉硬膜下區(qū)CBF值升高。MCI患者和AD患者比較，右側(cè)邊緣葉及基底節(jié)區(qū)的CBF升高，而左內(nèi)側(cè)額葉、頂葉皮層以及左前扣帶回的CBF值降低。MCI患者與正常老年人相比，左側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉皮層的血流量減少。

2.4 MRS在輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用

Zhang等[19]在18個(gè)月跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者的后扣帶回的NAA/Cr值可以預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD。Kantarci等[20]也有相似的發(fā)現(xiàn)。而海馬區(qū)NAA/Cr降低反映了海馬體積萎縮的情況，兩者結(jié)合可提高對(duì)MCI診斷的準(zhǔn)確性[21]。張全貴[22]指出AD患者M(jìn)RS最主要的變化是主要是NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr的比值，其中后兩者的比值是降低的，而前者是增高的。隨著病情的進(jìn)展，海馬區(qū)及后扣帶回的NAA/MI值逐漸減小，MI/Cr值逐漸增大，且后扣帶回NAA/MI數(shù)值較海馬區(qū)的數(shù)值減少明顯[23]。多個(gè)研究顯示MCI患者海馬區(qū)的MI/Cr值在NAA/Cr降低之前是升高的[24-26]。Kantarci等[27]的研究顯示海馬區(qū)MI/Cr的升高與NAA/Cr的降低分別提示早期和晚期的AD。

磁共振腦功能成像技術(shù)目前在MCI及AD的診斷中已廣泛開(kāi)展，將多種fMRI技術(shù)聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用于MCI及AD的診斷中已經(jīng)成為趨勢(shì)。對(duì)于MCI及AD患者，BOLD-fMRI能準(zhǔn)確地判斷病變部位，尤其是用于判斷病變周?chē)X功能情況；DTI目前顯示腦白質(zhì)纖維束是否完整和方向性唯一非侵入性方法，并反映和了解腦部解剖及連接；ASL技術(shù)主要應(yīng)用于評(píng)估腦血流灌注，從而提示腦組織低灌注區(qū)或無(wú)灌注區(qū)，正確評(píng)估局部血流動(dòng)力學(xué)變化；MRS主要是在活體組織進(jìn)行特定組織的化學(xué)物進(jìn)行定量分析，從而反映腦部病情變化及嚴(yán)重程度。BOLD-fMRI與DTI、ASL、MRS在MCI患者診斷的聯(lián)合應(yīng)用，為診斷MCI患者的評(píng)價(jià)提供了較為可靠的可視化及可量化依據(jù)，對(duì)臨床治療方案及減少M(fèi)CI向AD的轉(zhuǎn)化的具有較大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2016-03-07）