β地中海貧血引起的糖尿病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

俞靈鶯++施鵬飛++傅曉丹+張楚

[摘要] 報(bào)告1例β地中海貧血造成鐵超載繼發(fā)血色病，血色病引起特殊類型糖尿病。本病江浙地區(qū)少見(jiàn)，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對(duì)本病的識(shí)別與鑒別診斷能力，早期診斷、改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 糖尿??；血色病；地中海貧血；鐵超負(fù)荷

[中圖分類號(hào)] R556.61 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）23-0149-03

[Abstract] A case of specific type of diabetes due to hemochromatosis was presented and secondary to the beta-thalassemia after genic examination. The type of diabetes was rare in the areas of Jiangsu and Zhejiang. We reviewed the relate literatures，and then summarized the diagnosis，differential diagnosis and the treatment for the specific type of diabetes.

[Key words] Diabetes mellitus； Hemochromatosis； Thalassemia； Iron overload

地中海貧血造成鐵超載可繼發(fā)血色病，血色病累及胰腺引起的糖代謝紊亂是一種特殊類型糖尿病。本病江浙地區(qū)少見(jiàn)，本院新近診斷1例β地中海貧血引起血色病并糖尿?。╠iabetes mellitus，DM），結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，62歲。入院時(shí)間2015年10月30日，因“皮膚色素沉著1年余，乏力半年，加重1個(gè)月余”入院。患者1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚色素沉著，不伴瘙癢，無(wú)出血、瘀點(diǎn)瘀斑。無(wú)關(guān)節(jié)肌肉腫痛，無(wú)胸悶氣急、畏寒發(fā)熱，未診治。半年前起乏力，雙下肢浮腫。1個(gè)月前乏力、浮腫進(jìn)行性加重，伴下肢麻木、皮膚鞏膜黃染，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)黑朦暈厥，遂就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，住院治療未好轉(zhuǎn)，乃轉(zhuǎn)診我院。起病以來(lái)，精神可，納差，睡眠一般。大便無(wú)殊，小便色黃偏紅，量如常。體重?zé)o明顯增減。既往否認(rèn)糖尿病、高血壓、心肝肺和腎病史。無(wú)手術(shù)、中毒、輸血史。個(gè)人史：吸煙40余年，半包/d，已戒1個(gè)月余；飲酒40余年，白/啤酒，4～5兩/d?；橛窡o(wú)殊。家族中一女兒有小細(xì)胞低色素性貧血。

體格檢查：T 36.4℃，P 60次/min，R 19次/min，BP 125/65 mmHg，神志清，精神可，周身皮膚暗黑（圖1），頸軟，無(wú)抵抗，頸靜脈無(wú)充盈，肝頸返流征陰性。心肺聽(tīng)診無(wú)殊。腹膨，叩診濁音，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下觸診不滿意。雙下肢浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)病理征未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查 （外院）生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）22 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）94 IU/L，谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（γGT）156 IU/L。血常規(guī)：血紅蛋白（Hb）79 g/L。（本院）生化：ALT 21U/L（9～50），AST 70U/L（15～40），白蛋白（ALB） 29.5 g/L（40.0～55.0），總膽紅素 162.1 μmol/L（3.4～20.5），葡萄糖（BG）11.36 mmol/L（3.9～6.1），肌酐79 μmol/L（41～111）。入院監(jiān)測(cè)床邊手指血糖空腹（7.2～7.6） mmol/L，餐后2 h血糖（10.1～18.0） mmol/L。血常規(guī)：Hb 71g/L（130～175），紅細(xì)胞 2.68×1012/L（4.3～5.8），紅細(xì)胞壓積0.205（0.400～0.500），平均紅細(xì)胞體積76.4fl（82.0～100），平均血紅蛋白含量26.3 pg（27～34），平均血紅蛋白濃度344 g/L（316～354）；白細(xì)胞3.9×109/L（3.5～9.5），中性粒細(xì)胞49.1%（40.0～75.0），血小板 38×109/L（125～350）。凝血功能：凝血酶原時(shí)間20.7 sec（10.0～14.0），部分凝血活酶時(shí)間64.9 sec（24.0～40.0），凝血酶時(shí)間26.5 sec（14.0～21.0），纖維蛋白原0.92 g/L（2.00～4.00）。血清鐵（SF）29.4 μmol/L（12.5～32.2），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）98%（20～55），鐵蛋白（FER）1546.3 μg/L（34.0～310.0）。骨髓細(xì)胞學(xué)：有核細(xì)胞增生活躍；粒系相對(duì)比下降，以晚幼、桿狀及分葉為主；紅系增生顯著（占42.5%），以中晚為主，可見(jiàn)嗜堿性點(diǎn)彩，成熟紅細(xì)胞大小不一，可見(jiàn)靶形紅細(xì)胞及嗜堿點(diǎn)彩紅細(xì)胞（圖2）；淋巴細(xì)胞占11.5%；全片共見(jiàn)51只巨核細(xì)胞，以顆粒型為主。β地中海貧血基因突變654雜合陽(yáng)性。自身抗體、自身免疫肝病抗體、血管炎抗體及病毒性肝炎抗體均陰性。

輔助檢查：外院B超：肝回聲粗，脾腫大；腹腔積液。胃鏡：淺表萎縮性胃炎，門脈高壓性胃病，食道靜脈顯露。電子腸鏡：門脈高壓性腸病，結(jié)腸多發(fā)息肉。磁共振胰膽管成像：膽囊多發(fā)小結(jié)石伴慢性膽囊炎急性發(fā)作；肝脾輕度腫大伴含鐵血黃素沉積可能，血色病？本院肺CT：慢性支氣管炎、肺氣腫。超聲：后腹膜未見(jiàn)異?；芈晥F(tuán)塊；雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)可及。肝臟磁共振（MRI）：肝、脾輕度腫大伴肝、脾信號(hào)普遍減低，肝臟為著，考慮含鐵血黃素沉積，血色病表現(xiàn)可符（圖3）。

診斷：1.β地中海貧血，繼發(fā)性血色病，特殊類型糖尿病；2.肝硬化，門脈高壓；3.膽囊多發(fā)結(jié)石膽囊炎。

2 討論

患者最初以發(fā)現(xiàn)血糖偏高就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科，診斷為DM。因查體皮膚色素沉著，磁共振發(fā)現(xiàn)肝臟異常信號(hào)，擬診血色病并DM轉(zhuǎn)診我院。

血色病診斷依據(jù)：①皮膚色素沉著、肝硬化、性功能不全、心力衰竭、糖尿病、關(guān)節(jié)痛；②實(shí)驗(yàn)室檢查 SF>32 μmmol/L、TS>62%、FER>500 μg/L、去鐵胺試驗(yàn)陽(yáng)性；③CT和MRI反映肝鐵含量增多；④臟器活檢含鐵血黃素沉積[1]。隨著基因檢測(cè)的出現(xiàn)以及MRI、CT對(duì)肝臟鐵質(zhì)沉積診斷的優(yōu)勢(shì)價(jià)值，肝臟活檢作用逐漸由診斷疾病轉(zhuǎn)向?qū)σ汛_診患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)[2]。該患者病史特點(diǎn)：男性，62歲；皮膚色素沉著1年余；查體全身皮膚暗黑；實(shí)驗(yàn)室檢查高血糖，SF 29.4 μmol/L，TS 98%，F(xiàn)ER 1546.3 μg/L；Child-Pugh評(píng)分10分，肝功能B級(jí)；MRI：肝脾含鐵血黃素沉積表現(xiàn)，故符合血色病診斷。

廣義血色?。℉emochromatosis，HC）是指鐵過(guò)量沉積于肝臟、胰腺、心臟及其他實(shí)質(zhì)器官，并對(duì)這些器官的結(jié)構(gòu)和功能造成損害的疾病狀態(tài)。原發(fā)性血色病又稱遺傳性血色?。╤ereditary hemochromatosis，HH）是先天性鐵代謝異常造成上述結(jié)果的遺傳性疾病，按病因分類，90%以上由于第6號(hào)染色體血色病基因（HFE基因）突變，最常見(jiàn) C282Y 錯(cuò)義突變，純合子型；其次C282Y/H63D 雜合子型；少見(jiàn)非HFE，包括多種鐵調(diào)節(jié)基因，如鐵調(diào)素（HAMP）、血幼素（HJV或稱HFE2）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TFR2）及膜轉(zhuǎn)鐵蛋白（FPN）等基因突變。繼發(fā)性血色病是由于其他疾病或治療措施導(dǎo)致體內(nèi)鐵過(guò)度沉積[2]。研究最多的是地中海貧血，簡(jiǎn)稱地貧，屬于珠蛋白基因缺陷所致遺傳病，主要分α地貧和β地貧。我國(guó)以南方兩廣地區(qū)攜帶為主，本地區(qū)少見(jiàn)。

本例患者病史另一重要特點(diǎn)是貧血，呈中度小細(xì)胞低色素性貧血，外周血涂片及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查均可見(jiàn)靶形紅細(xì)胞、嗜堿點(diǎn)彩等特征性表現(xiàn)；其女兒也有小細(xì)胞性貧血；最后經(jīng)基因診斷明確為β地中海貧血。

血色病與糖尿病 HH曾被描述為DM、肝硬化和皮膚色素沉著三聯(lián)征。近年一項(xiàng)報(bào)道HFE突變患者中DM患病率13%，IGT 15%，而野生型者DM未增加[3]。研究發(fā)現(xiàn)由于HH患者缺乏HFE蛋白，下調(diào)鐵調(diào)素，引起FPN表達(dá)增加、腸道鐵吸收不恰當(dāng)增加[4]。HH小鼠模型顯示繼發(fā)于鐵超載引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島素分泌減少、β細(xì)胞凋亡增加[5]。

繼發(fā)性血色病地貧患者由于無(wú)效造血，一部分紅細(xì)胞未達(dá)到成熟即在骨髓內(nèi)被破壞，外周病理性紅細(xì)胞大部分在脾臟或單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中破壞，而體內(nèi)2/3的鐵存在于血紅蛋白內(nèi)，慢性溶血引起鐵負(fù)荷增加；長(zhǎng)期慢性溶血、無(wú)效性紅細(xì)胞生成進(jìn)一步加重貧血；同時(shí)本病下調(diào)鐵調(diào)素[6]基因引起小腸對(duì)鐵吸收增加，但生物利用度下降，造成鐵過(guò)度沉積。與HH不完全相同，地貧時(shí)胰島素抵抗更為顯著，伴隨胰島素分泌不足[7]。其中一個(gè)表現(xiàn)是高鐵飲食小鼠模型脂聯(lián)素水平顯著下降[8]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，與增加胰島素敏感性相關(guān)，通過(guò)改善胰島素信號(hào)的傳遞促進(jìn)肝臟和肌肉脂肪酸氧化[9]。一項(xiàng)大型研究顯示鐵蛋白水平與脂聯(lián)素負(fù)相關(guān)，與脂肪細(xì)胞胰島素抵抗相關(guān)[10]。

鐵超載與糖尿?。孩勹F沉積干擾肝臟、肌肉胰島素的利用。Cavallo-Perin等[11]研究顯示地貧患者體內(nèi)鐵過(guò)載可能導(dǎo)致肝臟對(duì)胰島素敏感度降低。Tsuchiya等[12]實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)肝鐵過(guò)載的患者大部分出現(xiàn)胰島素抵抗。Moirand[13]在1997年提出“肝鐵超負(fù)荷-胰島素抵抗綜合征”，認(rèn)為肝鐵超載患者絕大多數(shù)（95%）有胰島素抵抗表現(xiàn)的一種或多種肥胖、高脂血癥、糖代謝異常和高血壓。②鐵沉積引起胰腺中胰島素合成和分泌減少。Choi等[14]實(shí)驗(yàn)顯示鐵過(guò)載引發(fā)胰島素蛋白表達(dá)下降，同時(shí)胰島素的合成也會(huì)下降。過(guò)量鐵可能通過(guò)胰島β細(xì)胞表面的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體，使細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成胰島素分泌下降，導(dǎo)致高血糖的產(chǎn)生。體外研究，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子和胰島素樣生長(zhǎng)因子均定位于細(xì)胞微粒體膜中。胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)可能伴隨轉(zhuǎn)鐵蛋白向細(xì)胞膜的再分布，從而介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)鐵的攝取，致使細(xì)胞內(nèi)鐵超負(fù)荷[15]。胰島素與鐵潛在的相互作用形成了惡性循環(huán)，加重胰島素抵抗和誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生。

本例患者起病時(shí)間短，入院1個(gè)月前診斷糖尿病，結(jié)合β地貧、血色病診斷明確，糖尿病病因繼發(fā)于血色病可符。此外酒精性肝病也可引起糖代謝紊亂，容易引起空腹低血糖、餐后高血糖，患者有嗜酒史，可加重糖代謝紊亂；由于患者M(jìn)RI“黑肝”表現(xiàn)典型[16]，首先考慮血色病是其糖尿病的主要病因。

治療：①血色病早期治療可防止肝硬化。②早期發(fā)現(xiàn)。研究顯示減少鐵貯存可提高脂聯(lián)素水平并降低DM風(fēng)險(xiǎn)[17]。對(duì)癥狀、體征或家族史提示血色病的患者應(yīng)進(jìn)行鐵代謝和相關(guān)基因檢查；建議該患者女兒行鐵檢測(cè)和地貧基因檢測(cè)，以期早期干預(yù)，預(yù)防糖尿病等靶器官損害。③鐵過(guò)載治療，靜脈放血術(shù)，螯合劑。根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2011血色病診療指南，對(duì)于紅細(xì)胞生成障礙綜合征或慢性溶血性貧血等鐵過(guò)度沉積的患者，建議給予甲磺酸去鐵胺（deferoxamine mesylate）或地拉羅司（deferasirox）等鐵螯合劑治療[18]；④糖尿病治療，鐵過(guò)載者驅(qū)鐵治療可改善胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能，2型DM模型放血治療或低鐵飲食可降低HbA1c[19-21]。基于胰島素、C肽并非絕對(duì)缺乏，可根據(jù)病因給予胰島素或藥物降糖。

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（收稿日期：2016-05-12）