多西他賽單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌胸腹水的臨床觀察

廖明 李外 涂正生

[摘要] 目的 探討多西他賽在控制晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）胸腹水的作用。 方法 選取2011年1月～2014年1月我科收治的40例Ⅳ期晚期NSCLC患者，將其分為實(shí)驗(yàn)做和對(duì)照組，各20例。實(shí)驗(yàn)組患者使用多西他賽單藥每3周方案靜脈注射治療至少2周期以上，再放胸腹水或不放胸腹水，對(duì)照組患者行支持治療且放胸腹水。觀察兩組療效和毒副反應(yīng)。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者在完全緩解率（25% vs 0%）、部分緩解率（55% vs 25%）、無(wú)效率（20% vs 75%）、客觀有效率（80% vs 25%）、總生存時(shí)間[（6.8±1.8）月 vs （3.9±1.1）月]、1年生存率（30% vs 5%）等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組患者治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組毒副反應(yīng)較輕，耐受性較好。結(jié)論 使用多西他賽很好控制了晚期非小細(xì)胞肺癌胸腹水的產(chǎn)生，避免了開始就抽胸腹水加速惡液質(zhì)給患者帶來(lái)痛苦和縮短生存期，延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間提高了生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 多西他賽；非小細(xì)胞肺癌；肺癌并胸腹水；晚期肺癌

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）05-0101-03

肺癌是全世界最常見且病死率最高的惡性腫瘤[1]，肺癌每年新發(fā)病例120萬(wàn)，目前，肺癌已占惡性腫瘤死亡原因的首位[2]，在美國(guó)，肺癌是癌癥死亡的主要原因，2014年美國(guó)肺癌和支氣管癌的發(fā)病率估計(jì)有224 210例，男性116 000例，女性108 210例，死亡159 260例，在我國(guó)，每年新增的肺癌患者已超過(guò)50萬(wàn)，每年死于肺癌人數(shù)超過(guò)40萬(wàn)，肺癌患者居世界第一[3]。也是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，其中以非小細(xì)胞（NSCLC）最為多見，約為肺癌總數(shù)的80%，2/3病例在確診時(shí)已屬Ⅲ～Ⅳ患者[4]，晚期大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移并出現(xiàn)了胸水，有的出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移甚至出現(xiàn)腹水，絕大多數(shù)肺癌患者的胸腔積液和腹水是由腫瘤引起的，使患者胸悶腹脹加重，傳統(tǒng)方法每日抽放胸腹水，增加了患者痛苦，加速了患者惡液質(zhì)，縮短了生存期，嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量，晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般情況較差，不能耐受較強(qiáng)化療。多西他賽單藥化療控制胸腹水是有效手段。二次化療后大部分患者就可控制胸腹水的增加，甚至可使胸腹水減少或消失，大部分可在數(shù)月內(nèi)不需抽胸腹水，大大減輕了患者痛苦，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我科于2011年1月～2014年1月收治有胸水或腹水Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者40例，其中男21例，女19例，平均年齡（63.5±20.3）歲，其中鱗狀細(xì)胞癌12例，腺狀細(xì)胞癌22例，肺泡癌6例。所有患者均有可測(cè)量或評(píng)價(jià)的轉(zhuǎn)移灶，臨床分期均為Ⅳ期晚期NSCLC患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)胸水或腹水者，估計(jì)生存期在1個(gè)月以內(nèi)者，必須立即抽胸腹水者，KPS評(píng)分均在60分以下者，近3個(gè)月內(nèi)接受含多西他賽方案化療復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者均排除在外。將患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組20例。兩組患者再年齡、性別組成、基本病情等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

實(shí)驗(yàn)組患者給予單藥國(guó)產(chǎn)多西他賽65 mg/m2（齊魯制藥，40 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)4120071TB）加入5%葡萄糖250 mL靜滴1 h，每3周給予化療1次，每2周期給予評(píng)價(jià)1次，化療至少2周期以上，化療前1 d及化療第1、2天常規(guī)服地塞米松7.5 mg，給予飯后服，每日2次，化療當(dāng)日前半小時(shí)給予地塞米松10 mg靜脈滴注，靜脈滴注多西他賽時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)?；熀蟊O(jiān)測(cè)血常規(guī)和多西他賽其他毒副反應(yīng)。對(duì)照組患者給予積極支持治療，同時(shí)給予放胸腹水。

1.3 療效評(píng)價(jià)和毒副反應(yīng)

采用通常實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)即RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)惡性胸腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]，療效分為完全緩解完全緩解（CR：胸腹水完全消失，30 d以上不需再抽液）、部分緩解（PR：胸腹水減少1/2以上，30 d以上不需再抽液）、無(wú)效（NR：胸水仍持續(xù)增加，30 d以上必需再抽液）[6]，不良反應(yīng)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為：①急性和亞急性不良反應(yīng)，包括過(guò)敏、惡心嘔吐、腹瀉、血液學(xué)、肝腎功能、皮疹脫發(fā)等；②長(zhǎng)期不良反應(yīng)，包括神經(jīng)毒性、造血功能障礙、間質(zhì)肺炎、心臟毒性等，分1、2、3、4、度[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)量資料以（x±s）的形式表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]的形式表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

多西他賽單藥化療2周期以上后進(jìn)行評(píng)價(jià)，實(shí)驗(yàn)組20例患者均可評(píng)價(jià)，CR 5例（25%），PR 11例（55%），NR 4例（20%），治療客觀有效 16例（80%），對(duì)照組抽胸腹水支持治療無(wú)CR病例，PR 5例（25%），NR 15例（75%），治療客觀有效5例（25%）。兩組客觀治療有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.130，P=0.000<0.05）。全組40例患者隨訪時(shí)間4～22個(gè)月，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組1年生存病例6例（30%），對(duì)照組1年生存病例1例（5%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.329，P=0.037<0.05）。多西他賽治療實(shí)驗(yàn)組與支持治療對(duì)照組見表2、3。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

實(shí)驗(yàn)組20例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡， 副反應(yīng)有：皮疹1例（5%），脫發(fā)15例 （75%），厭食1例（5%），感覺(jué)異常1例（5%），發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)2例（10%），心包積液增加肝功能和腎功能輕度異常均為1例，血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生率低，無(wú)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降病例，無(wú)Ⅲ～Ⅳ度血小板減少病例。

3 討論

多西他賽為非小細(xì)胞肺癌患者常用化療藥物，為特異細(xì)胞周期性藥物，屬紫杉醇藥物，抗腫瘤機(jī)制是通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用，通過(guò)防止去多聚化過(guò)程而抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能微管束的產(chǎn)生和微管的固定，使微管穩(wěn)定，作用癌細(xì)胞于G2和M期[8]，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。多西他賽與紫杉醇類藥物有相同的藥理機(jī)制，但也有所不同，臨床研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽和微管的親和力更強(qiáng)于紫杉醇藥物，血漿半衰期更長(zhǎng)，多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，多西他賽在治療晚期非小細(xì)胞肺癌化療中具有標(biāo)準(zhǔn)治療地位[9]，是最有效藥物之一。

通過(guò)控制腫瘤生長(zhǎng)來(lái)達(dá)到控制胸腹水目的，毒副反應(yīng)：①骨髓抑制：通常表現(xiàn)粒細(xì)胞減少且可逆轉(zhuǎn)，極少出現(xiàn)血小板減少，占12.9%。②過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較少，地塞米松大大減少了過(guò)敏反應(yīng)。③皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為皮疹，發(fā)生率較低。④體液潴留通常表現(xiàn)為水腫，發(fā)生率較低。⑤胃腸道反應(yīng)較少且較輕。⑥曾有極少的臨床試驗(yàn)神經(jīng)毒性為27.8%的報(bào)道[10]。多西他賽的主要?jiǎng)┝肯拗菩允前准?xì)胞減少，考慮到晚期NSCLC患者一般情況欠佳，不能耐受聯(lián)合化療方案，為了減少多西他賽的毒副反應(yīng)，本組病例采用多西他賽65 mg/m2，低于通?；熤?5 mg/m2[11]，進(jìn)一步降低了多西他賽的不良反應(yīng)，有報(bào)道Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者1年生存率為10%，而化療患者則為30%～35%[12]。

本實(shí)驗(yàn)用多西他賽每3周方案單藥治療晚期有胸腹水非小細(xì)胞肺癌20例，療效與上述研究相近，1年生存率對(duì)最佳支持治療提高了21%。本組病例血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生率低，無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生，安全性高，患者耐受性好，因此，多西他賽單藥方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并胸腹水患者無(wú)論是在通過(guò)控制胸腹水改善生活質(zhì)量方面還是延長(zhǎng)患者生存期方面均優(yōu)于最佳支持治療[13，14]，多西他賽通常被認(rèn)為是NSCLC二線治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物[15]。多西他賽通過(guò)控制腫瘤生長(zhǎng)從源頭上減少胸腹水的產(chǎn)生，減輕了患者抽胸腹水帶來(lái)的痛苦和加速惡液質(zhì)化，且延長(zhǎng)了生存期，延緩了疾病的進(jìn)展，提高了1年生存率，因此我們認(rèn)為多西他賽單藥每3周方案治療晚期胸腹水NSCLC患者能夠有效控制腫瘤進(jìn)展從而抑制胸腹水的產(chǎn)生，提高患者的生活質(zhì)量，且能延長(zhǎng)患者生存期，毒副反應(yīng)小，安全性高，耐受性好，臨床受益明顯。因此，多西他賽單藥化療作為晚期胸腹水NSCLC患者治療方案值得推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012[J]. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[2] Azzli CG，Baker S，Temin S，et al. American society of clinical oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer[J].Journal of Clinial Oncology，2009，27（36）：6251-6266.

[3] 郝利國(guó)，申寶忠，李任飛，等. 中晚期非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15（33）：3812-3815.

[4] 胡興勝，焦順昌，張樹才，等. 培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治晚期非小細(xì)胞肺癌安全性和有效性的隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 中國(guó)肺癌雜志，2012，15（10）：569-575.

[5] 李香菊，王萍，張春花，等. 液基細(xì)胞學(xué)與經(jīng)支氣管針吸活檢在肺癌診斷中應(yīng)用[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2013，29（1）：58-62.

[6] 潘宏銘，徐農(nóng). 腫瘤內(nèi)科疾病臨床治療與合理用藥[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：592-593.

[7] 孫燕，石遠(yuǎn)凱. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M]. 第5版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：134-135.

[8] 鐘敏鈺. 多西他賽單藥周化療方案與三周化療方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的對(duì)比研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16（17）：2039-2041.

[9] 彭宇，李崢，熊艷麗，等. 晚期非小細(xì)胞肺癌不同含鉑兩藥方案一線化療預(yù)后因素的分析[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36（16）：1703-1708.

[10] 張航. 多西紫杉醇治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌54例臨床研究[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44（1）：92-93.

[11] 寧志強(qiáng)，陸海林，李燕，等. 多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌30例[J]. 右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35（1）：20-21.

[12] 汪宏斌，楊俊泉. 局部晚期非小細(xì)胞肺癌p53蛋白表達(dá)與同步放化療療效的關(guān)系研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014，17（3）：282-285.

[13] 顧琳萍，沈盛萍，陳智偉，等. 多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑與多西他賽單藥二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J]. 中華腫瘤雜志，2010，32（12）：939-942.

[14] 孟麗娟，王峻，劉福銀，等. 老年晚期非小細(xì)胞肺癌單藥二線培美曲塞或多西他賽化療的臨床觀察[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2010，24（1）：66-68.

[15] 陸國(guó)權(quán)，周曉紅，陳紅，等. 培美曲塞聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的療效對(duì)比[J]. 中國(guó)生化藥物雜志，2015，35（8）：143-145.

（收稿日期：2015-11-05）