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    氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的效果評價

    2016-10-21 16:46:58張?zhí)N
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2016年5期

    張?zhí)N

    [摘要] 目的 探討氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺對慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療效果。 方法 隨機(jī)選取我院2007年11月~2013年11月期間收治的100例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對象,并對其臨床資料進(jìn)行回顧性的分析,其中52例患者接受FC方案(氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺)進(jìn)行治療,即為實驗組,而48例患者接受CHOP方案(環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素)進(jìn)行治療,即為對照組,最后觀察兩組患者的治療效果并進(jìn)行比較。 結(jié)果 實驗組患者治療總緩解率為84.62%,明顯優(yōu)于對照組的45.83%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 相比較CHOP治療方案,F(xiàn)C治療方案對于慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的治療效果更好,且不良反應(yīng)也沒有明顯差異。因此,該治療方法值得在臨床上進(jìn)一步推廣和使用。

    [關(guān)鍵詞] FC方案;CHOP方案;慢性淋巴細(xì)胞白血病

    [中圖分類號] R733.72 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701(2016)05-0021-04

    作為一種常見血液惡性腫瘤疾病,慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia,CLL)主要發(fā)病特征表現(xiàn)為淋巴結(jié)、骨髓、外周血以及其他器官受到成熟小淋巴細(xì)胞的浸潤,致使成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性惡性增殖[1-3]。近幾年來,國外對氟達(dá)拉濱及其聯(lián)合其他藥物的抗腫瘤化療方案與治療效果進(jìn)行了深入研究,相比較傳統(tǒng)化療藥物,氟達(dá)拉濱對慢性淋巴細(xì)胞白血病具有更好的治療效果,該藥物對疾病的緩解率更高,特別是當(dāng)氟達(dá)拉濱聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(FC方案)時,其治療效果更佳[4-6]。臨床研究結(jié)果表明,CHOP方案(環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素)治療CLL也具有良好效果,通常情況下,該方法是CLL治療的首選化療方案[7-9]。本文回顧性的分析我院2007年11月~2013年11月期間收治的52例接受FC方案治療的CLL患者臨床資料,并與同期接受CHOP方案治療的48例CLL患者療效進(jìn)行比較,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析我院2007年11月~2013年11月期間收治的100例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者病歷資料,入院后所有患者均行骨髓染色體、血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)以及流式細(xì)胞術(shù)檢測等實驗室檢查,并根據(jù)《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(沈悌、張之南著)[10]對其進(jìn)行診斷確診。在進(jìn)行化療前,所有患者均需進(jìn)行療前評估,如心、肝、肺、腎功能檢查,腹部B超以及胸部X線或CT檢查、血清乳酸脫氫酶的檢測等。其中52例患者接受FC方案(氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺)進(jìn)行治療,即為實驗組,其中男39例,女13例,年齡36~82歲,平均(61.6±4.1)歲。根據(jù)Rai分期標(biāo)準(zhǔn)分類[11],Ⅱ期12例,Ⅲ期26例,Ⅳ期14例。治療前,該組患者淋巴細(xì)胞均超過10×109/L,且肝腎功能正常;48例患者接受CHOP方案(環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素)進(jìn)行治療,即為對照組,其中男36例,女12例,年齡35~81歲,平均(61.3±4.2)歲。根據(jù)Rai分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類,Ⅱ期11例,Ⅲ期24例,Ⅳ期13例。治療前,該組患者淋巴細(xì)胞均超過10×109/L,且肝腎功能正常。兩組患者年齡、性別以及Rai分期比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 方法

    1.2.1 實驗組 實驗組患者接受FC方案(氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺)進(jìn)行治療,即在第 1~5 天或第 1~3天,每天按照(25~30)mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予氟達(dá)拉濱(山西普德藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20067309,規(guī)格:50 mg),而在第1~3天,每天按照(200~300)mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H22026738,規(guī)格:50 mg)。每28~30天為一個治療周期,重復(fù)治療4~6個療程。

    1.2.2 對照組 對照組患者接受CHOP方案(環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松、長春新堿以及阿霉素)進(jìn)行治療,即第1天分別按照750 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H22026738,規(guī)格:50 mg),按照50 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予阿霉素(山西普德藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H14023143,規(guī)格:50 mg),按照1.4 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)給予長春新堿(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20043326,規(guī)格:1 mg),而在第1~5天,每天給予患者強(qiáng)的松100 mg(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H33021207,規(guī)格:5 mg)。在上述治療藥物中,其中強(qiáng)的松為口服,每天兩次,其他藥物均是靜脈給藥。每21~28天為一個治療周期,重復(fù)治療2~3個療程。

    1.2.3 基礎(chǔ)治療 整個化療期間兩組患者均服用止吐藥(格拉司瓊)(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20055244,規(guī)格:3 mg),使其尿液堿化,同時服用別嘌醇(重慶青陽藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字:H50021422,規(guī)格:100 mg),口服。當(dāng)外周血白細(xì)胞計數(shù)低于1×109個/L時,根據(jù)具體情況適當(dāng)給予患者使用粒細(xì)胞集落刺激因子(國藥準(zhǔn)字:S20013036,規(guī)格:75 mg,成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司)。血小板計數(shù)低于20×109個/L時,給予患者進(jìn)行單采血小板的輸注。血紅蛋白低于60 g/L時,給予患者輸注洗滌紅細(xì)胞懸液或紅細(xì)胞懸液。一旦患者合并發(fā)生感染,則應(yīng)該積極進(jìn)行病原學(xué)檢測,同時給予抗生素進(jìn)行治療。在治療前后對患者行常規(guī)檢查如心電圖、肝腎功能檢查等,在治療期間,對患者行血常規(guī)檢查,每周2次,并對患者臨床表現(xiàn)、體征以及不良反應(yīng)等進(jìn)行密切觀察,并做好詳細(xì)記錄。另外,對患者行胸部X線或CT以及B超、骨髓穿刺涂片等。如果在治療過程中出現(xiàn)以下情況,如嚴(yán)重感染癥狀得不到有效控制,骨髓重度抑制且連續(xù)4周得不到有效恢復(fù),不能耐受化療以及病情發(fā)生惡化等患者,則應(yīng)該終止化療。

    1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[12]

    完全緩解(complete response,CR),患者臨床癥狀以及體征完全消失,且受累的肝、脾、淋巴結(jié)等功能恢復(fù)至正常水平,同時患者骨髓中淋巴細(xì)胞所占比例<5%;部分緩解(partial response,PR),患者臨床癥狀以及體征有明顯好轉(zhuǎn),且相比較治療前,所受累的肝、脾、淋巴結(jié)等功能減少50%以上,其血液中各指標(biāo)值恢復(fù)至正常水平或上升至少50%,以及骨髓中淋巴細(xì)胞比例正?;驕p少50%以上;無效(no response,NR),患者治療效果未達(dá)到以上所述標(biāo)準(zhǔn)。總緩解(overall response,OR)為完全緩解人數(shù)與部分緩解人數(shù)之和。

    1.4 不良反應(yīng)分級評價標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤常見藥物不良反應(yīng)分級評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[13],其中Ⅰ級:血紅蛋白≥95×109 g/L,白細(xì)胞[(1.5~1.9)×109個/L],血小板[(75~99)×109]個/L;Ⅱ級:血紅蛋白(80~94)g/L,白細(xì)胞[(1.0~1.4)×109]/L,血小板[(50~74)×109]個/L;Ⅲ級:血紅蛋白(65~79)g/L,白細(xì)胞[(0.5~0.9)×109]/L,血小板[(25~49)×109]個/L;Ⅳ級:血紅蛋白<65 g/L,白細(xì)胞<0.5×109/L,血小板<25×109個/L。在治療1個療程后,即可對患者毒副作用進(jìn)行評價。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理,計數(shù)資料以[n(%)]表示,采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者治療效果比較

    治療后,實驗組治療總緩解率為84.62%(完全緩解35例,部分緩解9例,總緩解44例),對照組治療總緩解率為45.83%(完全緩解18例,部分緩解4例,總緩解22例),實驗組患者治療效果明顯優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.046,P<0.05)。見表1。

    2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

    2.2.1 兩組患者血液學(xué)毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療過程中,兩組患者均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制。根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤常見藥物不良反應(yīng)分級評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價,實驗組患者血紅蛋白減少Ⅲ級及以上、白細(xì)胞減少Ⅲ級及以上、血小板減少Ⅲ級及以上發(fā)生率分別為5.77%、9.62%、3.85%,而對照組患者血紅蛋白減少Ⅲ級及以上、白細(xì)胞減少Ⅲ級及以上、血小板減少Ⅲ級及以上發(fā)生率分別為8.33%、8.33%、4.17%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    2.2.2 兩組患者非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況均較輕,實驗組中,肝功能異常3例,膽紅素輕度增高2例,惡心、嘔吐3例;對照組中,肝功能異常2例,膽紅素輕度增高2例,惡心、嘔吐2例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    3 討論

    慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病緩慢,患者病情多呈隱形發(fā)展,其無癥狀狀態(tài)最少數(shù)月,甚至有些患者數(shù)年內(nèi)也沒有任何表現(xiàn),其平均生存時間大約在6.5年[14]。作為一種惡性腫瘤,慢性淋巴細(xì)胞白血病主要是由于產(chǎn)生大量不成熟的淋巴細(xì)胞聚集在骨髓內(nèi),使骨髓的正常造血功能受到抑制;另一方面,由于血液的全身擴(kuò)散作用,患者并發(fā)出現(xiàn)貧血癥狀,同時表現(xiàn)出血、器官浸潤以及感染等。對于無癥狀患者、疾病早期或病情穩(wěn)定患者而言,口服烷化劑的標(biāo)準(zhǔn)治療方案不僅不能延長患者生存期,反而可能使其生存期縮短。因此,對于病情穩(wěn)定或疾病早期患者,其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法仍是以觀察為主,同時根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度以及對化療的耐受程度來決定是否給予患者進(jìn)行治療,其治療方法主要是采用聯(lián)合給藥或單藥的方案。

    氟達(dá)拉濱是由Henson與Montgomery最早于1969年合成,該藥物是一種嘌呤類似物[15]。在此藥物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,研究者對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了一系列的修飾與改造,大大增加了該藥物的水溶性和穩(wěn)定性,最終于上世紀(jì)80年代進(jìn)入臨床并得到廣泛使用。氟達(dá)拉濱主要是通過在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性形式F-Ara-ATP而發(fā)揮其生物活性作用,該活性形式的主要作用機(jī)制表現(xiàn)在以下兩個方面:①通過滲入到腫瘤細(xì)胞RNA和DNA鏈,并阻止鏈的延伸,抑制RNA和DNA的合成;②抑制DNA引物酶(Pri-mase)、DNA多聚酶、核苷酸還原酶以及DNA螺旋酶,其中所包含的具體機(jī)制需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

    通過隨機(jī)對照試驗方法,研究人員對509例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者分別使用氟達(dá)拉濱和苯丁酸氮芥進(jìn)行治療,其結(jié)果顯示,使用氟達(dá)拉濱治療患者CR和PR明顯高于苯丁酸氮芥治療患者(20%和43% vs 3%和33%)[16]。另外,相比較苯丁酸氮芥患者而言,接受氟達(dá)拉濱治療患者緩解期和無病存活時間也明顯增加。在后來進(jìn)行的大樣本多中心隨機(jī)對照試驗中,氟達(dá)拉濱治療慢性淋巴細(xì)胞白血病患者疾病緩解率明顯高于苯丁酸氮芥治療患者和COP方案(長春新堿+環(huán)磷酰胺+強(qiáng)的松)治療患者,然而各組患者平均生存時間無統(tǒng)計學(xué)差異[17]。通過進(jìn)一步體外實驗研究發(fā)現(xiàn),氟達(dá)拉濱與環(huán)磷酰胺能夠協(xié)同抑制DNA修復(fù)酶[18]。近幾年來,大量研究結(jié)果表明,氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案對于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療具有良好效果。在隨后的隨機(jī)對照試驗中可以發(fā)現(xiàn),相比較單純使用氟達(dá)拉濱,聯(lián)合使用氟達(dá)拉濱與環(huán)磷酰胺對慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的治療緩解率達(dá)到94%,其緩解率更高[19]。在本研究中,氟達(dá)拉濱聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺其總緩解率達(dá)到84.62%,與上述研究結(jié)果一致。

    聯(lián)合使用氟達(dá)拉濱與環(huán)磷酰胺主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、肝腎功能的輕微損害以及骨髓抑制等,其中骨髓抑制多會造成出血、感染等其他并發(fā)癥,是表現(xiàn)最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[20]。通過本文的研究結(jié)果,相比較CHOP治療方案,F(xiàn)C治療方案不良反應(yīng)未發(fā)生明顯增加,且沒有患者因為化療不良反應(yīng)而死亡,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率未表現(xiàn)出明顯差異性。因此,對于慢性淋巴細(xì)胞白血病患者而言,采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺具有顯著治療效果,且所有患者均能夠耐受該治療方案所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

    綜上所述,氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細(xì)胞白血病不僅短期療效好,且能明顯提高患者病情的緩解率。另外,該治療方案不良反應(yīng)少,程度輕,患者均能耐受,并最終改善患者的預(yù)后,從而提高其無病生存率。因此,該方案可以作為成人慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的一線治療方案,具有在臨床推廣和使用的價值。

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    (收稿日期:2015-09-01)

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