天花粉與甲氨蝶呤在輸卵管異位妊娠保守治療的臨床分析

徐婧　沈育紅　龍?chǎng)┣?/p>

[摘要]目的 天花粉和甲氨蝶呤在治療異位妊娠的療效、副作用及再次妊娠等方面比較。方法 回顧性分析2008～2012年間在我院（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）因輸卵管異位妊娠行保守治療共209例患者的臨床資料。根據(jù)保守治療使用藥物情況，天花粉組患者145例，甲氨蝶呤組患者64例，比較兩組患者藥物使用后再次妊娠及血β-HCG下降情況。根據(jù)初始血β-HCG分為4組，分別為<200mIU/mL；200≤血β-HCG<500mIU/mL；500≤血β-HCG<1000mIU/mL：1000≤血β-HCG<2000mlU/mL，比較天花粉組和甲氨蝶呤組療效、住院時(shí)間、轉(zhuǎn)陰時(shí)間、副反應(yīng)。結(jié)果 在β-HCG“200≤血β-HCG<500mIU/mL”組和“1000≤血β-HCG<2000mIU/mL”組中，天花粉組治愈成功率為89.6%和83.3%，住院時(shí)間為（6.60±1.69）和（8.23±4.53），甲氨蝶呤組治愈成功率為66.7%和0，住院時(shí)間為（10.39±5，27）和（17.00±8.19），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。天花組血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于甲氨蝶呤組（P<0.05），但副反應(yīng)及再次妊娠方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 天花粉在規(guī)范使用下，是一種安全可行、有效的保守治療藥物，與甲氨蝶呤相比，各方面皆有優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]天花粉；甲氨蝶呤；輸卵管異位妊娠；保守治療

[中圖分類(lèi)號(hào)]R714.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2095—0616（2016）09—51—05

異位妊娠是婦科常見(jiàn)的急腹癥之一，發(fā)生率占妊娠總數(shù)的2%，但病死率約占孕產(chǎn)婦總數(shù)的9%～10%，隨著盆腔慢性炎癥的增多、生殖系先天畸形及功能發(fā)育異常、現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)的發(fā)展和剖宮產(chǎn)率的提升，使得近年來(lái)異位妊娠率逐年增長(zhǎng)。近20年來(lái)隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，放免法測(cè)定β-HCG以及陰道B超等現(xiàn)代診斷技術(shù)的提高，大部分患者已能得到早期且準(zhǔn)確的診斷，通過(guò)藥物保守治療的方式得到廣泛認(rèn)可。臨床上，天花粉與甲氨蝶呤是最普遍使用的兩種保守治療藥物，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科在兩藥的使用上已有10余年的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)通過(guò)比較兩藥對(duì)于輸卵管異位妊娠的療效、副作用及再次妊娠等方面，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選自2008～2012年間在我院（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院）因輸卵管異位妊娠行保守治療患者的臨床資料。入組209例患者。按藥物治療種類(lèi)分為：（1）天花粉組，共145例，其中成功129例，成功率為89%，平均BMI：21.98kg/m²，平均宮旁腫塊大小為18.49mm，平均停經(jīng)時(shí)間46.2d，已婚124人，已生育64人，既往有宮腔操作史96人，治療前行診斷性刮宮手術(shù)89人，此次妊娠為IVF有4人；（2）另一組為甲氨蝶呤組，共64例，其中成功46例，成功率為71.9%，平均BMI：21.84kg/m²，平均宮旁腫塊大小為19.23mm，平均停經(jīng)時(shí)間48.9d，已婚51人，已生育29人，既往有宮腔操作史42人，治療前行診斷性刮宮手術(shù)30人，此次妊娠為IVF有5人；對(duì)兩組患者的以上各方面基本情況對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2診斷依據(jù)及藥物保守適應(yīng)證

根據(jù)患者基本病史、臨床表現(xiàn)，婦科檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查（血β-HCG、陰道B超）等，確診為輸卵管異位妊娠。同時(shí)符合以下藥物保守治療條件：（1）無(wú)藥物使用禁忌癥。（2）輸卵管妊娠未破裂，無(wú)明顯腹腔內(nèi)出血表現(xiàn)，生命體征平穩(wěn)。（3）宮旁區(qū)包塊直徑小于3cm。（4）血β-HCG≤2000mIU/mL。（4）無(wú)肝腎功能障礙及血象異常，外周血白細(xì)胞≥4×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L。

1.3藥物的治療方法

天花粉組：天花粉0.05mg行皮內(nèi)注射，地塞米松5mg預(yù)處理，觀察20min，如結(jié)果陰性，則天花粉0.45mg試探劑量臀部肌注注射，觀察2h，如血壓、心率等無(wú)異常不良反應(yīng)，則再次天花粉2.4mg全量臀部注射。過(guò)程中，每8小時(shí)地塞米松（上海金山制藥有限公司，H10870026）5mg肌注。規(guī)格：注射液1.2mg/mL，皮試0.05mg/mL。甲氨蝶呤組：50mg甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，H32026197）注入500mL NS，規(guī)格：1g/瓶，第1、3、5日靜滴，隔日一次；CF（甲酰四氫葉酸鈣）6mg第2、4、6日肌肉注射，隔日一次。

1.4療效判斷和隨訪情況

治療失敗的情況：（1）患者發(fā)生腹痛加劇、生命體征不平穩(wěn)，因異位妊娠包塊增大或妊娠囊破裂，引起腹腔內(nèi)大出血等征象，已不符合藥物保守治療，需轉(zhuǎn)手術(shù)治療。（2）用藥后復(fù)查血β-HCG，如用藥后第4、7、10日復(fù)查血β-HCG下降小于前次15%或用藥下降后又再次反跳持續(xù)升高，需再次追加藥物治療。同時(shí)對(duì)所有入組患者進(jìn)行出院后隨訪：一周兩次復(fù)查血β-HCG直至陰性，記錄轉(zhuǎn)陰時(shí)間。長(zhǎng)期隨訪再次妊娠情況及結(jié)局（自然受孕、IVF、再次異位妊娠、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況）。

1.5藥物的副反應(yīng)

用藥后48h內(nèi)觀察患者體溫、血壓、心率、皮疹等基本生命體征變化情況，有無(wú)急性過(guò)敏性休克等表現(xiàn)。用藥一周后或出院前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行（x±s）分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，滿(mǎn)足正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料兩組資料比較采用兩組t檢驗(yàn)，滿(mǎn)足正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料的顯著性差異應(yīng)用x²檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1根據(jù)初始血β-HCG分組，天花粉組和甲氨蝶呤組在治療效果、治療時(shí)間和藥物副作用比較

天花粉和甲氨蝶呤兩組藥物的治愈成功率皆隨血HCG水平的上升而下降，但在同一血HCG水平下，天花粉的治愈成功率要高于甲氨蝶呤組；x²檢驗(yàn)，在β-HCG“200≤血β-HCG<500mIU，mL”組和“1000≤血β-HCG<2000mIU/mL”組，比較天花粉與甲氨蝶呤兩組治愈成功率P值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。故不管異位妊娠患者的初始血HCG濃度如何，使用天花粉治療的成功率大于使用甲氨蝶呤治療的成功率。

在初始血HOG濃度“200≤血β-HCG<500mIU/mL”組和“1000≤血β-HCG<2000mIU/mL”組中，天花粉組和甲氨蝶呤組在住院時(shí)間（天）上比較，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。天花粉組住院時(shí)間可少于甲氨蝶呤組。

天花粉組和甲氨蝶呤組在轉(zhuǎn)陰時(shí)間（d），兩組藥物差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。天花粉組轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于甲氨蝶呤組。

兩組在發(fā)熱、皮疹、肝功能損害方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。天花粉與甲氨蝶呤藥物副反應(yīng)無(wú)差異。見(jiàn)表1。

2.2天花粉組和甲氨蝶呤組再次妊娠率的比較

天花粉組中，再次妊娠有11例，其中順利足月分娩6例，早孕人流5例，再次異位妊娠2例；甲氨蝶呤組再次妊娠7例，其中順利足月分娩3例，早孕人流4例。兩組的患者在“是否再次妊娠”及“是否再次異位妊娠”方面無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表2。

2.3兩組治療血β-HCG下降情況比較

分別記錄兩組患者初始血HCG濃度，用藥后第4、7、10日血HCG濃度。從表3可以看出，使用天花粉藥治療患者，血HCG濃度在用藥后第4、7、10天均顯著的得到降低，而甲氨蝶呤進(jìn)行治療患者下降幅度較天花粉明顯小?？梢?jiàn)天花粉對(duì)降低異位妊娠患者的血HCG濃度速率較快，效果顯著，優(yōu)于甲氨蝶呤的治療。

3討論

現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展使得異位妊娠得到越來(lái)越早的診斷，同時(shí)隨著異位妊娠的發(fā)病率日益提升。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)提示流產(chǎn)史、盆腔粘連、輸卵管手術(shù)史及發(fā)育異常，均與異位妊娠的發(fā)生呈相關(guān)性，其中大多為年輕有生育要求女性，故對(duì)異位妊娠藥物保守治療的處理提出新要求，需要更有效，更安全的治療。1982年Tanaka等報(bào)道了首例輸卵管間質(zhì)部妊娠患者采用甲氨蝶呤藥物保守治療案例，在90年代被熟知，并成為異位妊娠藥物保守治療一線(xiàn)用藥。甲氨蝶呤為抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，是一種二氫葉酸還原酶，干擾二氫葉酸還原為四氫葉酸，使DNA合成受阻，同時(shí)干擾絲氨酸及蛋氨酸等氨基酸的生物合成過(guò)程，抑制胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落及吸收。但根據(jù)臨床使用發(fā)現(xiàn)，雖甲氨蝶呤治療效果肯定，但其起效時(shí)間較長(zhǎng)，無(wú)疑造成患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，心理壓力增大。我院早在上世紀(jì)90年代便開(kāi)始將天花粉用于治療各種異位妊娠，得到顯著效果，同時(shí)還被證實(shí)可控制HlV病毒。天花粉是我國(guó)傳統(tǒng)中藥（源自植物Trichosanthes kirilowii Maxim），為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓的干燥根，秋、冬兩季采挖。通過(guò)現(xiàn)代技術(shù)提取其中天花粉蛋白制藥用于臨床，是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的用于計(jì)劃生育與治療宮外孕、葡萄胎和惡性葡萄胎的良藥。天花粉蛋白，作用于胎盤(pán)絨毛合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞層，催化細(xì)胞內(nèi)核糖體失活，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，阻斷胎盤(pán)循環(huán)，胎盤(pán)功能喪失，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，絨毛合體滋養(yǎng)層細(xì)胞變性，壞死，使胚胎或胎兒死亡而發(fā)生流產(chǎn)。我院在臨床上廣泛開(kāi)展天花粉治療各種異位妊娠，選1993～2003年共54例異位妊娠病例，采用天花粉2.4mg宮頸注射（26例），對(duì)照組MTX 20mg qd im（28例）兩組對(duì)比治療效果，天花粉組有效率96.15%，MTX組有效率89.29%。我們的臨床數(shù)據(jù)表明天花粉治療宮外孕的療效比甲氨蝶呤更佳。本研究中（表1）在本研究中，在血β-HCG“200～<500mIU/mL”組和“1000～<2000mIU/mL”組兩個(gè)分組上的治愈成功率均存在顯著性差異（P<0.05）。使用天花粉的成功率大于甲氨蝶呤的成功率，接受天花粉治療可以獲得更好的療效。同時(shí)，在住院時(shí)間、血HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間上，天花粉組時(shí)間短于MTX組。（表3）表明可見(jiàn)，天花粉對(duì)降低異位妊娠患者血HCG濃度速率明顯快于甲氨蝶呤組。

既往，天花粉在臨床上使用受限的原因就是顧慮其藥物副反應(yīng)，天花粉蛋白具有免疫原性，能促進(jìn)免疫球蛋白產(chǎn)生，有較強(qiáng)的抗原性，能引起過(guò)敏反應(yīng)。用其給小鼠致敏后，再次給藥可呈現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，甚至死亡，故使用天花粉制劑一般不反復(fù)2次使用。不同純度的天花粉蛋白制劑，毒性和副作用在質(zhì)的方面基本一致，但純度越高，毒性蛋白含量越少，其蛋白過(guò)敏反應(yīng)就相對(duì)較輕。有學(xué)者報(bào)道藥物保守治療時(shí)間長(zhǎng)后可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥、胃腸道和口腔炎、結(jié)膜炎、皮炎等副反應(yīng)并發(fā)癥。大劑量的甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、急慢性肝細(xì)胞毒性，口腔炎，肺纖維化，毛發(fā)脫落等不良反應(yīng)，這些副反應(yīng)在短期治療中比較少見(jiàn)。在Kooi等的23例異位妊娠藥物治療的臨床研究中，有16例有不良反應(yīng)，絕大多數(shù)在停藥甲氨蝶呤的4天后完全消失。在本研究中的兩組患者中（表1），發(fā)熱，肝功能異常等方面均無(wú)明顯差異；無(wú)一例患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克、腎功能異常等副反應(yīng)。臨床使用恪守天花粉使用原則和方法，過(guò)敏反應(yīng)是可以控制的，治療是安全的。

藥物保守治療患者中，大部分為有生育要求女性，故藥物使用后對(duì)再次妊娠的影響受到關(guān)注。通常認(rèn)為，盆腔慢性炎癥是引起異位妊娠和不孕的主要原因之一。國(guó)外學(xué)者分析在有中重度盆腔炎患者中，沙眼衣原體抗體和熱休克蛋白抗體陽(yáng)性患者，異位妊娠發(fā)生率高。亦研究表示，前次異位妊娠史和既往宮腔操作史對(duì)再次發(fā)生異位妊娠有影響?？梢?jiàn)，異位妊娠的發(fā)生是多因素結(jié)果，治療方式僅僅是一方面。Bouyer等通過(guò)不同治療方式對(duì)患者進(jìn)行分析，分別采用藥物治療、患側(cè)輸卵管切除術(shù)及輸卵管保留手術(shù)，若患者無(wú)不孕因素（異位妊娠史、不孕史或輸卵管手術(shù)史、多次宮腔操作流產(chǎn)史），年齡<35歲，三種方式治療后宮內(nèi)妊娠率相仿。再次異位妊娠方面，三者之間無(wú)明顯差異。國(guó)外學(xué)者通過(guò)比較藥物治療和手術(shù)治療后妊娠率，發(fā)現(xiàn)藥物治療對(duì)輸卵管損傷較小。故采用合適的藥物保守治療，對(duì)患者獲益更高，成為臨床關(guān)注重點(diǎn)。從本研究中可得出（表2），對(duì)天花粉組和甲氨蝶呤組是否再次妊娠比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可認(rèn)為兩組的患者在是否再次妊娠方面無(wú)顯著性差異。從患者是否再次異位妊娠的角度分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可認(rèn)為兩組患者在是否再次異位妊娠方面無(wú)顯著性差異。Xiang等通過(guò)對(duì)140名異位妊娠傳統(tǒng)天花粉保守治療患者進(jìn)行良好嚴(yán)密隨訪，日后妊娠方面無(wú)明顯差異，亦與本文研究結(jié)果相一致。

綜上所述，甲氨蝶呤作為輸卵管異位妊娠最常用的藥物，穩(wěn)定有效，但其與天花粉藥物相比，其治療時(shí)間較長(zhǎng)，藥物有效性較低，血HCG下降較慢。天花粉制劑對(duì)患者副反應(yīng)與甲氨蝶呤無(wú)差異，再次妊娠與再次異位妊娠均無(wú)差異，具有顯著臨床使用價(jià)值。