蛋白激酶C在血管收縮中的調節(jié)機制

高　燕, 馮秀娥

(山西醫(yī)科大學藥學院，太原　030001；*通訊作者，E-mail:xiuefeng@163.com)

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蛋白激酶C在血管收縮中的調節(jié)機制

高燕, 馮秀娥*

(山西醫(yī)科大學藥學院，太原030001；*通訊作者，E-mail:xiuefeng@163.com)

關鍵詞：蛋白激酶C；血管收縮；肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶；Ca2+通道

血管的收縮可以調節(jié)血管緊張度，引起血流量和血壓的變化。在高血壓、糖尿病等慢性疾病的發(fā)病過程中，蛋白激酶C(PKC)信號通路表達異常會引起血管收縮功能異常，進而影響發(fā)病進程[1,2]。在血管平滑肌上以及與其相關的神經末梢表達有多種PKC的亞型，并且大量研究表明PKC的活性與血管收縮密切相關。血管的收縮主要通過收縮蛋白、信號分子、離子通道等進行調節(jié)，通過了解PKC對這些因素的影響，揭示其對血管收縮的調節(jié)機制，對于治療相關疾病具有重要意義。本文就PKC在血管收縮過程中調節(jié)作用的機制進行綜述。

1PKC概述

1.1PKC的分類

Nishizuka等[3]于1977年首次在鼠腦的胞質成分中發(fā)現(xiàn)了一種磷脂和鈣依賴性的蛋白激酶，將其確認為PKC。此后，眾多學者對PKC的結構特點、遺傳特性、激活方式、生理功能及分布特征等進行了深入研究。迄今，經分離純化的PKC亞型共有12種。依據(jù)與PKC調控區(qū)域連接的第二信使不同可將PKC家族分為三大類型，分別為經典型PKC(cPKC，包括α、βⅠ、βⅡ、γ亞型)、新型PKC(nPKC，包括δ、ε、η、θ亞型)、非典型PKC(aPKC，包括ζ、ι/λ亞型)[4]。cPKC是二酰基甘油(DAG)和Ca2+依賴性的；nPKC的激活不依賴Ca2+，由DAG激活；aPKC是非DAG和Ca2+依賴性的，受磷脂的調節(jié)。PKC的分布廣泛，其各亞型具有種屬及組織特異性。血管平滑肌上主要表達有PKC α、β、δ、ε、θ、ι/λ、ζ。研究表明，PKCα、δ、ε在平滑肌的收縮過程中具有重要作用[5]。

1.2PKC的結構

PKC是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是由737-872個氨基酸組成的單鏈多肽，分子量約為67-83 kD。對PKC同工酶的cDNA分析可知，其N-端為疏水的調節(jié)域，提供Ca2+、DAG、佛波酯的連接位點，C-端為親水的催化域，兩端被“鉸鏈區(qū)”(V3)連接，該區(qū)可被蛋白酶水解(見圖1)。每個區(qū)域共分為4個保守區(qū)和5個可變區(qū)，調節(jié)域包括Vl、C1、V2、C2/V0四個區(qū)[6]，催化域包括C3、V4、C4、V5四個區(qū)。C1區(qū)是膜結合區(qū)，是DAG或佛波酯結合位點，由富含半胱氨酸和組氨酸的C1A和C1B序列串聯(lián)組成，協(xié)調鋅離子，穩(wěn)定鋅指樣結構[7]；C2區(qū)與酶對Ca2+的敏感性有關，nPKC、aPKC無C2區(qū)，其V0區(qū)類似于C2區(qū)的功能，但因缺乏天冬氨酸殘基，呈非Ca2+依賴型；C3區(qū)含酶催化位點和ATP結合位點；C4區(qū)可能與識別磷酸化的底物有關；V1區(qū)決定各同工酶對底物的選擇性；V3區(qū)為鉸鏈區(qū)，含酪氨酸酶作用位點；V5區(qū)調節(jié)PKC的磷酸化。cPKC含有全部4個保守區(qū)，nPKC無C2區(qū)，aPKC只有部分半胱氨酸區(qū)且無C2區(qū)。

圖1　PKC的結構特點

1.3PKC的激活

PKC通常以無活性的形式存在于細胞質中，當被激活時從胞質轉移到細胞膜上。信號分子作用于細胞膜上的受體，激活G蛋白，而后G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，PLC使磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP2)水解為第二信使三磷酸肌醇(IP3)和DAG，IP3動員細胞內鈣庫釋放Ca2+到細胞質中與鈣調蛋白結合，而DAG在Ca2+的協(xié)同下激活PKC。PKC在催化功能區(qū)連接有一個具有自抑作用的假底物來抑制其活性，一旦PKC被DAG、Ca2+和磷脂酰絲氨酸結合，PKC的構象改變會使假底物從催化結構域釋放，與其受體結合激活細胞質中的酶，從而參與調控各種生化反應，其作用于細胞核中的受體還可以參與基因調控。當?shù)孜锏慕Y合位點暴露后，位于細胞膜上的1型磷酸肌醇依賴性激酶(PDK1)使PKC的蘇氨酸位點磷酸化，阻止假底物序列重新與PKC結合，從而穩(wěn)定PKC的激活構象[8]。

2血管收縮的機制

2.1鈣動員機制

Ca2+由胞外流入或從細胞內釋放使[Ca2+]i升高，可引起血管平滑肌的收縮。外鈣流入可以通過激動劑作用于膜上的受體，也可以通過離子通道。激動劑作用于膜受體，激活G蛋白后引起一系列反應生成IP3，IP3作用于其受體使Ca2+從肌漿網釋放，引起[Ca2+]i升高。此外，Ca2+還通過VDC、ROC、其他離子載體所引起的外鈣內流(Na+/Ca2+交換體、漏通道等)以及鈣釋放激活的鈣通道等機制由胞外流入胞內，從而使[Ca2+]i升高。平滑肌細胞興奮時，胞內游離Ca2+水平升高達到激活濃度，與胞質內的鈣調蛋白相結合，進而再與肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)結合為三元體而激活，促使肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化，激活肌球蛋白上的ATP酶，肌球蛋白與肌動蛋白相互作用，橫橋牽引細肌絲，引起平滑肌細胞收縮。

2.2鈣敏感機制

血管平滑肌細胞還可以通過鈣敏感機制維持其收縮作用。肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶(MLCP)可將磷酸化的MLC上的高能磷酸鍵移除，使MLC脫磷酸化，從而引起血管平滑肌松弛。鈣敏感機制即通過抑制MLCP，增加磷酸化MLC的水平，增強收縮過程中收縮或調節(jié)結構對Ca2+的敏感性，增強平滑肌的收縮作用[9]。

3PKC對血管收縮的調節(jié)

3.1PKC增加磷酸化的MLC水平

血管的激動劑可以調節(jié)MLC20的磷酸化水平，從而影響血管收縮。MLCK和MLCP可以對MLC20進行雙向調節(jié)。激活MLCK可以促進MLC20磷酸化，引起肌球/肌動蛋白的相互作用，導致血管平滑肌收縮。而激活MLCP可以將MLC20去磷酸化，抑制MLCP可使MLC維持其磷酸化狀態(tài)。MLCP是由37 kD的1型蛋白磷酸酶催化亞基(protein phosphatase 1 catalytic subunit，PP1c)，130 kD的肌球蛋白靶亞基(myosin phos-phatase target subunit，MYPT)和20 kD的未知亞基組成[10]，在平滑肌細胞中高度表達。PKC可通過多種途徑抑制MLCP，增強MLC20的磷酸化，參與平滑肌收縮的鈣敏感機制[11]。PKC可以使MLCP的調節(jié)亞基MYPT1磷酸化，抑制MLCP。另外，PKC可以使17 kD的PKC依賴性蛋白質磷酸酶1抑制劑(CPI-17)磷酸化，將其轉換成一種MLCP的有效抑制劑，減少MLC20的去磷酸化，促進平滑肌收縮[12-14]。

3.2PKC對Ca2+通道的影響

L型Ca2+通道(L-VDCC)又稱CaV1.2，胞外Ca2+通過CaV1.2流入，[Ca2+]i水平升高，可以引起平滑肌收縮。Ca2+與PKC信號通路具有相互作用，Ca2+作為輔因子可以直接激活PKC，而PKC在體內和體外水平調節(jié)CaV1.2，使其磷酸化。PKC介導的CaV1.2磷酸化作用不僅可以調節(jié)外鈣內流，還可以調節(jié)胞內Ca2+經Ca2+-ATP酶釋放[15]。另外，PKC還可以通過增強胞內Ca2+的敏感性，使肌細胞膜去極化，促進Ca2+通過VDCC流入胞內。PKC已被作為引起腦動脈平滑肌VDCC開放的重要因素。在生理條件下，PKC的活性增強是由于激活劑作用于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。血管收縮劑，如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內皮素-1(ET-1)和乙酰膽堿(Ach)主要通過作用于平滑肌上的Gq蛋白偶聯(lián)受體，誘發(fā)胞內貯鈣釋放，同時促進Ca2+通過L-VDCC流入胞內[16]。激活PKC在Gq蛋白偶聯(lián)受體等調節(jié)CaV1.2的過程中具有重要作用。PKC的抑制劑可以阻斷AngⅡ引起的收縮[17]。佛波醇酯和DAG可以增加CaV1.2開放的頻率和時間，抑制其關閉，增強平滑肌收縮作用。通過G蛋白激活磷脂酶PLC-IP3通路的另一個重要作用對象是瞬時受體電位通道(TRPC)[18]，TRPC不僅可以直接介導Ca2+內流，還可以通過引起細胞膜去極化從而激活CaV1.2，增加Ca2+流入。PKC激活的神經遞質和激素調節(jié)平滑肌CaV1.2通道可能是通過直接對通道的磷酸化，也可以影響PKC和某些通道亞基的相互作用，或通過以上兩種途徑共同作用。然而，在爪蟾卵母細胞和人long-NTα1C亞型實驗中發(fā)現(xiàn)，PKC除了可以增強CaV1.2外，也可以對其具有雙向調控作用，即先對其表現(xiàn)增強作用后對其進行抑制[19-21]。另外，也有報道顯示，PKC還可以對CaV1.2僅表現(xiàn)其抑制作用[22]。PKC對CaV1.2不同調控作用的具體機制尚不明確，可能與PKC或CaV1.2各亞型的物種、年齡、組織和疾病的差異性有關。

3.3PKC對K+通道的影響

K+通道可以通過控制膜電位和胞內Ca2+信號，實現(xiàn)對血管收縮的調節(jié)。開放K+通道可以使膜電位超極化，從而抑制Ca2+內流，而關閉K+通道可以增加胞質內的Ca2+濃度。血管平滑肌細胞上表達有五種不同的K+通道，分別是：Ca2+激活型鉀(KCa)通道、電壓依賴型鉀(KV)通道、ATP敏感型鉀(KATP)通道、內向整流型鉀(Kir)通道和雙孔道鉀(K2P)通道。其中，Kv通道是調節(jié)血管緊張度和靜息膜電位的主要決定因素[23]。研究認為激活PLC和PKC可以介導由于抑制KV通道引起的血管平滑肌收縮。使用PLC的抑制劑U73122和經典型PKC的抑制劑G?6976可阻斷5-羥色胺對KV通道的抑制作用[24]。誘導PKC易位系統(tǒng)的表達顯示，在A7r5鼠主動脈和腸系膜動脈平滑肌細胞PKC的激活足以抑制內源性的KV7電流。精氨酸加壓素(100和500 pmol/L)和PKC激活劑佛波醇(12-myristate-13-acetate，1 nmol/L)均可抑制人類KV7.5和KV7.4/7.5。人的KV7.5和KV7.4/7.5通道的抑制與PKC依賴性的通道亞單位的磷酸化增強有關[25]。

K2P通道可以被分為TWIK1，2(串聯(lián)的兩個P結構域形成弱內向整流鉀通道)、TREK(TWIK相關的鉀通道)、TASK1-5(與TWIK相關的對酸敏感鉀通道)、TRAAK(TWIK-相關的花生四烯酸激活鉀通道)、TALK、THIK、和TRESK等亞型[26]。K2P受磷酸化和多種GPCR的調控。GPCR的調控作用可能與PKC下游的信號分子激活K2P通道有關。PKC通過激活毒蕈堿受體M1，M3來抑制重組TASK3[27]。PDBu激活PKC可以部分抑制TREK-1[28]。

在大鼠腸系膜動脈平滑肌細胞，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過PKA和PKCε抑制KATP通道和KV通道[29]。AngⅡ引發(fā)的兔冠狀動脈Kir通道的抑制作用是由PKCα介導[30]。埃他卡林是一種新型KATP通道開放劑。體外實驗中，埃他卡林可以明顯減少組織缺氧引起的PKC的超表達，并且這種效應可以被選擇性KATP通道阻斷劑格列苯脲所抑制。

3.4PKC對PIP2的調節(jié)

PIP2是磷脂類信號分子，分布在細胞膜，在細胞中的分布和含量受多種因素調節(jié)。血管收縮劑通過細胞表面的Gq/11偶聯(lián)受體激活PLC，分解PIP2產生第二信使IP3和DAG。IP3引起肌漿網上的Ca2+釋放，從而使平滑肌收縮。DAG可介導PKC的移位和激活，增加MLC磷酸化和肌絲對Ca2+的敏感性，從而加強收縮作用。DAG可以直接介導PKC的激活，而IP3可通過促進內鈣釋放從而調節(jié)鈣依賴型PKC。PIP2可水解為IP3和DAG，亦可直接作為第二信使參與血管的收縮過程。研究表明PIP2對離子通道和離子轉運體具有調節(jié)作用，先后發(fā)現(xiàn)其與KATP、Na+-Ca2+交換體(NCX)、VGCC、M型鉀通道(KCNQ，KV7)、TRPC和內向整流型鉀通道(Kir)等離子通道和轉運體的功能有關。PKC可以催化離子通道蛋白磷酸化，改變通道蛋白與PIP2的親和力，從而影響PIP2對離子通道的調節(jié)作用。PI4K和PIP5K是PIP2合成過程中的關鍵酶，其中PI4K使IP肌醇環(huán)4位磷酸化生成PIP，PIP5K進一步催化PIP肌醇5位使其磷酸化成為PIP2[31]。PKC參與激活PI4K或PIP5K，從而調節(jié)細胞膜中PIP2的水平。牛的精子獲能實驗表明PKC可以激活PI4K[32]。而在爪蟾卵母細胞中，PKC也可以通過激活PI4K，進而使PIP2的水平升高[33]。研究表明，cAMP通路與PKC通路間的相互作用可能對PIP5Kβ的活性具有調節(jié)作用[34]。

3.5PKC對NO的抑制作用

血管內皮主要通過合成和釋放各種舒張因子和收縮因子實現(xiàn)血管緊張度的調節(jié)。NO是由左旋精氨酸經一氧化氮合酶(NOS)生成的一種強效的舒血管物質，eNOS是內皮源性NO的主要合成酶。NO的釋放與多種調控eNOS的機制相關，包括小窩蛋白、AMPK、Ca2+-CaM復合體或受體(雌激素、胰島素、毒蕈堿)介導的機制。細胞胞質內Ca2+濃度升高，Ca2+與CaM結合形成Ca2+-CaM復合物，eNOS與該復合物結合后構象發(fā)生變化，使電子流從還原亞基轉換成氧化亞基，催化NO的生成。激活PKC能夠使eNOS的酶活性降低，從而減少NO的生成。另外，激活PKC會增加NAD(P)H氧化酶依賴性超氧陰離子的水平。超氧陰離子可將NO轉化為過氧硝酸鹽類，從而減少NO的生物利用度和生理活性，導致血管收縮。eNOS T495的磷酸化作用具有PKC依賴性，而磷酸化的T495D eNOS(人類亞型)的表達可以增加超氧陰離子的水平，且減少NO的產生[35]。研究發(fā)現(xiàn)PKCα、PKCδ、PKCε、PKCθ影響丙泊酚的舒張血管作用，內皮完整時通過PKC-eNOS-NO信號通路調節(jié)丙泊酚引起的血管舒張[36]。

4結語

血管收縮異常是高血壓發(fā)病的主要因素，PKC在調節(jié)血管收縮過程中具有重要作用(見圖2)。PKC各亞型的分布及其生物活性具有組織和疾病差異性，發(fā)現(xiàn)和運用這些亞型特異性的強效抑制劑或激動劑有利于進一步深入探索PKC的作用機制。通過深入研究PKC的作用機制，可以為臨床治療這些心血管疾病，明確胞內靶部位提供新的思路和方法。此外，PKC在心肌缺血/再灌注損傷、心力衰竭、心律失常、動脈粥樣硬化等其他多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中均呈現(xiàn)出表達水平和生物活性的改變。近年來，研究發(fā)現(xiàn)了多種在PKC的成熟、亞細胞定位及下調過程中具有重要意義的關鍵因子。PKC表達水平的變化可以直接影響PKC信號通路，理解調節(jié)PKC水平的機制對于相關疾病的治療具有重要意義?？傊琍KC通路與其他信號通路之間存在復雜的相互作用，對于PKC的研究仍有許多方面需要了解，這些問題均可成為重要的研究方向。

圖2　蛋白激酶C對血管收縮過程的影響

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基金項目：國家自然科學基金資助項目(81473100)；山西省自然科學基金資助項目(2013011060-2)；山西醫(yī)科大學博士啟動基金資助項目(B03201213)

作者簡介：高燕,女,1991-06生,在讀碩士,E-mail：410526486@qq.com

收稿日期：2016-02-24

中圖分類號：R337

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)05-0481-05

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.05.020