復(fù)方苦參注射液對非小細(xì)胞肺癌放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的防治作用及機(jī)制

段哲萍，于新江，呂艷玲，李芳，張建橋

(河北省人民醫(yī)院，石家莊050051)

復(fù)方苦參注射液對非小細(xì)胞肺癌放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的防治作用及機(jī)制

段哲萍，于新江，呂艷玲，李芳，張建橋

(河北省人民醫(yī)院，石家莊050051)

目的 觀察復(fù)方苦參注射液對非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的防治作用，并探討其機(jī)制。方法 選擇76例中晚期NSCLC放療患者，根據(jù)隨機(jī)及自愿原則分為兩組，單純放療組36例、聯(lián)合組40例。兩組均給予能量6 MV X線三維適形照射，200 cGy/次，每周5次，照射總劑量為60～70 Gy；聯(lián)合組放療期間靜滴復(fù)方苦參注射液15 mL/次、1次/d，連續(xù)給藥至放療結(jié)束(共6～7周)。治療6周評價(jià)療效，比較兩組放射性肺損傷、骨髓抑制發(fā)生情況；治療前及治療6周(治療后)分別采用流式細(xì)胞儀和單克隆抗體技術(shù)分析T細(xì)胞亞群比例。結(jié)果 聯(lián)合組及單純放療組治療總有效率分別為52.5%、41.7%， 兩組比較P>0.05。治療期間聯(lián)合組及單純放療組骨髓抑制發(fā)生率分別為30.0%、 69.4%，兩組比較P<0.05；早期放射性肺損傷發(fā)生率分別為7.5%、41.6 %，兩組比較P<0.05；晚期放射性肺損傷發(fā)生率分別為25.0%、61.1%，兩組比較P<0.05。聯(lián)合組治療后CD3+比例較同組治療前及單純放療組治療后均增加，CD4+/CD8+較單純放療組治療后增加(P<0.05或<0.01)。結(jié)論 復(fù)方苦參注射液可降低NSCLC放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的發(fā)生率；增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量、穩(wěn)定CD4+/CD8+可能為其作用機(jī)制。

非小細(xì)胞肺癌；復(fù)方苦參注射液；放射治療；骨髓抑制；放射性肺損傷

近年來我國肺癌發(fā)病率呈上升趨勢，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占80%[1]。臨床約69%的肺癌患者就診時(shí)已屬于中晚期，錯過手術(shù)治療的機(jī)會[2]，需進(jìn)行放療和(或)化療。放療在殺傷瘤細(xì)胞的同時(shí)可引起放射性肺損傷及骨髓抑制，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅生命[3]。復(fù)方苦參注射液(商品名：巖舒注射液)主要由苦參、白土苓、聚山梨酯80、冰醋酸等提煉而成，具有除濕涼血、清熱解毒、散結(jié)止痛等功效。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，對減輕腫瘤引起的發(fā)熱、癌痛及化療引起的消化道反應(yīng)等有一定效果[4～8]。本研究探討復(fù)方苦參注射液對NSCLC放療患者發(fā)生放射性肺損傷及骨髓抑制的防治作用及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年3月～2015年9月我院收治的NSCLC非手術(shù)治療患者76例，均經(jīng)氣管鏡活檢、肺穿刺病理活檢或痰細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷。其中男50例、女26例，年齡23～75(62±4)歲，TNM分期Ⅱ期11例、Ⅲ期56例、Ⅳ期9例；腺癌49例、腺鱗癌11例、鱗癌16例。根據(jù)隨機(jī)及自愿原則將患者分為兩組，單純放療組36例、聯(lián)合組40例，兩組性別、年齡、TNM 分期及病理類型均具有可比性。

1.2 治療方法 單純放療組：采用瑞士醫(yī)科達(dá)直線加速器，以能量6 MV X線三維適形照射，放射野包括原發(fā)腫瘤病灶、縱隔及肺門腫大淋巴結(jié)，200 cGy/次，5次/周，照射總劑量為60～70 Gy。聯(lián)合組：放療設(shè)備及方法同單純放療組，放療期間靜滴復(fù)方苦參注射液15 mL/次、1次/d，連續(xù)給藥至放療結(jié)束(6～7周)。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①治療效果：通過觀察治療前、治療6周患者胸部X張及CT觀察瘤體變化，療效評價(jià)參照WTO推薦標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR)：靶病灶均消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物水平正常至少維持4周。部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，腫瘤標(biāo)志物水平正常至少維持4周。穩(wěn)定(NC)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)，或增大未達(dá)進(jìn)展(PD)標(biāo)準(zhǔn)。PD：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。以CR和PR計(jì)算總有效率。②放射性肺損傷、骨髓抑制發(fā)生情況：早期肺損傷指放療期間出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、胸痛、咳血、氣短、呼吸困難等癥狀，胸部CT提示放射性肺炎、放射性胸膜炎；晚期肺損傷指影像學(xué)表現(xiàn)為肺內(nèi)出現(xiàn)肺紋理增粗、纖維化，且病變范圍與放療入射野一致[9]。骨髓抑制判定標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級：白細(xì)胞(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ級：白細(xì)胞(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ級：白細(xì)胞(1.0～1.9)×109/L，Ⅳ級：白細(xì)胞<1.0×109/L。③ 外周血T細(xì)胞亞群比例：治療前及治療6周(治療后)分別留取空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀分析T細(xì)胞亞群比例，即CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 聯(lián)合組CR 4例、PR 17例、NC 14例、PD 5例，總有效率為52.5%；單純放療組CR 2例、PR 13例、NC 13例、PD 8例，總有效率為41.7%；兩組治療總有效率比較P>0.05。

2.2 兩組放射性肺損傷及骨髓抑制發(fā)生情況比較 治療期間聯(lián)合組出現(xiàn)早期放射性肺損傷3例(7.5%)，單純放療組為15例(41.6 %)，兩組比較P<0.05；聯(lián)合組出現(xiàn)晚期放射性肺損傷10例(25.0%)，單純放療組為22例(61.1%)，兩組比較P<0.05。治療期間聯(lián)合組出現(xiàn)骨髓抑制Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分別為8、3、1、0例，骨髓抑制發(fā)生率為30.0%；單純放療組分別為15、6、3、1例，骨髓抑制發(fā)生率為69.4%；兩組骨髓抑制發(fā)生率比較P<0.05。2.3 兩組治療前后外周血T細(xì)胞亞群比例比較 聯(lián)合組治療后CD3+比例均高于治療前及單純放療組治療后，CD4+/CD8+高于單純放療組治療后(P<0.05或<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后外周血T細(xì)胞亞群比例比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與單純放療組治療后比較，△P<0.05，#P<0.01。

3 討論

放療是NSCLC綜合治療中療效較為確切的方法之一[11]，放射性肺損傷是放療最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為13%～37%[12]。肺泡Ⅱ型細(xì)胞可產(chǎn)生表面活性物質(zhì)，以維持肺泡的穩(wěn)定性，但其對射線的敏感度高。放射性肺損傷的發(fā)生主要是放療后大量肺泡Ⅱ型細(xì)胞死亡，表面活性物質(zhì)產(chǎn)生相對不足，肺泡不穩(wěn)定所致；隨放療次數(shù)及照射劑量增加病情加重。骨髓細(xì)胞屬于繁殖能力很強(qiáng)的細(xì)胞，對于放射線敏感。放療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對造血細(xì)胞也會造成損傷，一般放療2～3周即可出現(xiàn)骨髓抑制性損傷，以白細(xì)胞和血小板下降為主[13]。

復(fù)方苦參注射液主要由苦參、白土苓加以輔料氫氧化鈉、聚山梨酯80、冰醋酸等提煉而成，化學(xué)成分以生物堿和黃酮類化合物為主，具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛止血、抗應(yīng)激等作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液主要通過以下途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[14,15]：①使腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞周期內(nèi)的各期比例發(fā)生變化，抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步分裂、分化、生長。②使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核DNA的分子構(gòu)象發(fā)生變化，進(jìn)而破壞DNA識別序列限制酶的限制性切割。③降低體內(nèi)ALT和TNF水平，進(jìn)而抑制機(jī)體對脂多糖致死毒性的敏感性。④增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，使其通透性降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞與癌細(xì)胞的黏附減少，減少細(xì)胞外基質(zhì)與癌細(xì)胞接觸，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。本研究聯(lián)合組治療總有效率高于單純放療組，但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要原因?yàn)橹谐伤幮栝L期應(yīng)用，藥效發(fā)揮時(shí)間亦相對較長，而本研究統(tǒng)計(jì)療效結(jié)果時(shí)聯(lián)合組僅應(yīng)用復(fù)方苦參注射液6周；研究例數(shù)偏少，患者個體間差異亦較大。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可促進(jìn)G2期細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期，促進(jìn)Ⅱ型肺泡細(xì)胞的成熟及其對抗射線的能力[16]。本研究聯(lián)合組治療后骨髓抑制和早期、晚期放射性肺損傷發(fā)生率均低于單純放療組，且聯(lián)合組未發(fā)生嚴(yán)重的Ⅳ度骨髓抑制；提示復(fù)方苦參注射液可減輕放療引起的骨髓抑制及肺損傷。

機(jī)體的免疫系統(tǒng)可識別、破壞或消滅異常突變的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，具有防止腫瘤形成的作用。機(jī)體主要依賴T淋巴細(xì)胞起動對腫瘤的免疫調(diào)控，外周血T淋巴細(xì)胞亞群的成分變化可反映機(jī)體的免疫功能變化。CD3+代表外周血全部的T淋巴細(xì)胞。CD4+、CD8+是T淋巴細(xì)胞的主要組成部分，理論上總T淋巴細(xì)胞數(shù)應(yīng)約等于CD4+和CD8+T細(xì)胞的總和；CD4+T細(xì)胞可促使免疫細(xì)胞的分化及增殖，完成對異常突變細(xì)胞的免疫監(jiān)控，遂稱為輔助性T細(xì)胞；CD8+T細(xì)胞即殺傷性T細(xì)胞，具有負(fù)調(diào)控作用，亦可對免疫監(jiān)視到的異常細(xì)胞完成特異性殺傷作用。CD4+/CD8+對反映機(jī)體免疫功能更具有臨床實(shí)際意義，生理情況下該比值為1.5～2.5，并維持相對動態(tài)穩(wěn)定，提示細(xì)胞免疫發(fā)揮正常功能；病理情況下，此種平衡穩(wěn)態(tài)被打破，出現(xiàn)細(xì)胞免疫紊亂和障礙。惡性腫瘤患者免疫力下降，接受放化療可進(jìn)一步殺傷其免疫細(xì)胞，免疫紊亂程度加重。本研究結(jié)果顯示，放療后聯(lián)合組CD3+比例及CD4+/CD8+均高于單純放療組，提示復(fù)方苦參注射液可增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量、穩(wěn)定CD4+/CD8+，提高機(jī)體免疫力。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液可降低NSCLC放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的發(fā)生率，其作用機(jī)制可能為增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量、穩(wěn)定CD4+/CD8+，提高機(jī)體免疫力。

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