伊立替康用于晚期結(jié)腸癌患者臨床效果觀察

陳貴生

(高郵市人民醫(yī)院，江蘇高郵225600)

伊立替康用于晚期結(jié)腸癌患者臨床效果觀察

陳貴生

(高郵市人民醫(yī)院，江蘇高郵225600)

目的 探討伊立替康對晚期結(jié)腸癌的治療作用及其機(jī)制。方法 選擇晚期(Ⅳ期)結(jié)腸癌患者68例，根據(jù)患者治療意愿分為觀察組34例和對照組34例。兩組均予5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣(LV)方案化療，觀察組在此基礎(chǔ)上靜滴伊立替康180 mg/m2。兩組均連續(xù)化療3個(gè)周期評價(jià)療效；化療前及化療3個(gè)周期結(jié)束時(shí)分別采集外周空腹靜脈血，采用ELISA法檢測血清ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族跨膜蛋白2(ABCG2)、成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白1(FGFBP1)；比較兩組化療期間不良反應(yīng)(消化道反應(yīng)及骨髓抑制)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組及對照組治療有效率分別為41.38%、23.53%(P<0.05)?；熐皟山M血清ABCG2、FGFBP1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組化療后血清ABCG2、FGFBP1水平均較化療前下降，且均低于對照組化療后(P均<0.05)。對照組化療后血清FGFBP1水平較化療前下降(P<0.05)，化療前后血清ABCG2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無明顯差異。結(jié)論 伊立替康用于晚期結(jié)腸癌安全、有效，降低血清ABCG2、FGFBP1水平可能是其作用機(jī)制。

結(jié)腸癌；伊立替康；ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族跨膜蛋白2；成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白1

結(jié)腸癌是臨床常見腫瘤，結(jié)腸癌根治術(shù)是其主要治療方法，但部分患者就診時(shí)已屬于晚期，喪失手術(shù)治療機(jī)會，化療是其主要治療方式[1]。5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣(LV)方案(5-FU/LV方案)是晚期結(jié)腸癌常用的化療方案，但不良反應(yīng)嚴(yán)重。伊立替康是一種細(xì)胞S期特異性抑制劑，通過干擾DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂抑制細(xì)胞增殖[2～5]，但其對晚期結(jié)腸癌的治療效果及其作用機(jī)制尚未明確。為此我們進(jìn)行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年5月～2012年5月在高郵市人民醫(yī)院診治的晚期(Ⅳ期)結(jié)腸癌患者68例，男35例、女33例，年齡58～81(59.7±8.5)歲，BMI 22.3±3.5。68例均經(jīng)腸鏡取腫瘤組織行病理檢查，結(jié)果顯示低分化腺癌20例、中分化腺癌28例、印戎細(xì)胞癌5例、黏液細(xì)胞癌15例。肝轉(zhuǎn)移26例，肺轉(zhuǎn)移14例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移(肝、骨、腹腔淋巴結(jié))10例。患者既往未接受化療；患者及家屬對本研究內(nèi)容均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全；②精神異常；③合并其他系統(tǒng)腫瘤；④免疫功能嚴(yán)重缺陷。根據(jù)患者治療意愿分為觀察組34例和對照組34例，兩組性別、年齡等一般資料具有可比性。

1.2 化療方法 兩組均給予5-FU/LV方案化療3個(gè)周期，具體方法：第1天靜滴LV 200 mg/m2、5-FU 400 mg/m2，第2天靜滴5-FU 600 mg/m2，連續(xù)治療14天為1個(gè)周期，休息7天后進(jìn)行第2周期治療；兩組均進(jìn)行3個(gè)周期化療。觀察組化療第1天靜滴伊立替康180 mg/m2(控制滴速約20滴/min)，連續(xù)用14天為1個(gè)周期，休息7天后行第2周期治療，共進(jìn)行3個(gè)周期治療。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①臨床療效：化療結(jié)束時(shí)依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，腫瘤直徑增大20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(PD)；腫瘤直徑縮小至少30%為部分緩解(PR)；腫瘤直徑變化介于PR、PD標(biāo)準(zhǔn)之間為穩(wěn)定(SD)；所有已知病灶消失為完全緩解(CR)。PR+CR為有效，計(jì)算有效率。②ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族跨膜蛋白2(ABCG2)、成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白1(FGFBP1)：兩組均于化療前及化療結(jié)束時(shí)采集外周空腹靜脈血，采用ELISA法檢測血清ABCG2、FGFBP1，試劑盒均購自上海華臣生物科技有限公司。③不良反應(yīng)：觀察兩組化療期間消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退等)及骨髓抑制(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少、貧血等)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較 觀察組CR 1例、PR 13例、SD 16例、PD 4例，有效率41.38%；對照組PR 8例、SD 12例、PD 14例，有效率23.53%；兩組有效率比較P<0.05。

2.2 兩組化療前后血清ABCG2、FGFBP1水平比較 化療前兩組血清ABCG2、FGFBP1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)?；熀笥^察組血清ABCG2、FGFBP1水平均較化療前下降，且均低于對照組化療后(P均<0.05)。化療后對照組血清FGFBP1水平較化療前下降(P<0.05)，化療前后血清ABCG2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組化療前后血清ABCG2、FGFBP1水平比較

注：與同組化療前比較，*P<0.05；與對照組化療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 化療期間兩組均出現(xiàn)不同程度的消化道反應(yīng)及骨髓抑制現(xiàn)象，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無明顯差異。

3 討論

晚期結(jié)腸癌一般采用單純化療方案治療，5-FU/LV方案是其經(jīng)典的化療方案[6～8]。5-FU是胸苷酸合成酶抑制劑，在機(jī)體內(nèi)首先被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，進(jìn)而阻止胸苷酸合成酶將脫氧核脲苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成；LV可以與5-FU的代謝產(chǎn)物氟尿嘧啶脫氧核苷酸及胸苷酸合成酶形成穩(wěn)定的三重復(fù)合物，抑制DNA合成，進(jìn)一步增強(qiáng)5-FU的效果。譚小強(qiáng)[9]報(bào)道，5-FU/LV方案治療結(jié)腸癌的有效率為33%，但治療過程中患者多有不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。伊立替康是一種細(xì)胞周期S期特異性抑制劑，為抑制細(xì)胞生長的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要藥理機(jī)制是干擾DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂。伊立替康通過靜注進(jìn)入體內(nèi)后形成活性結(jié)構(gòu)SN-38，直接損傷細(xì)胞DNA，抑制細(xì)胞增殖，因此有學(xué)者將其用于晚期結(jié)腸癌的化療[10,11]。溫潤龍等[12]報(bào)道，伊立替康雙周療法對于結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移患者，尤其是奧沙利鉑治療無效的患者療效確切，且其毒副反應(yīng)發(fā)生率低。但伊立替康具有導(dǎo)致膽堿能綜合征的危險(xiǎn)，大劑量使用還可導(dǎo)致骨髓抑制和肝損害[11]；且伊立替康價(jià)格昂貴，臨床推廣應(yīng)用困難。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，且消化道癥狀和血液系統(tǒng)癥狀均未明顯增加，提示伊立替康治療晚期結(jié)腸癌安全、有效。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族是一大類跨膜蛋白，是導(dǎo)致化療不敏感的重要原因。ABCG2是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的重要成員[3]。ABCG2最先在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)，參與多種腫瘤細(xì)胞的耐藥反應(yīng)，可將化療藥物泵出腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞逃避治療藥物的殺傷作用。有報(bào)道，ABCG2表達(dá)增加是腫瘤細(xì)胞耐藥的重要機(jī)制[13]；ABCG2高表達(dá)于人結(jié)直腸癌組織和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，可能對直腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移具有重要作用[14]；ABCG2高表達(dá)亦與肺癌、乳腺癌患者化療敏感度降低相關(guān)[15]。FGFBP1最初在表皮鱗狀細(xì)胞癌株(A431)的培養(yǎng)基中分離得到，其與成纖維細(xì)胞生長因子家族關(guān)系密切，在人類多種癌組織中均發(fā)現(xiàn)其呈高表達(dá)狀態(tài)，對腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成具有促進(jìn)作用，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[4]。Ray 等[16]報(bào)道，肺癌組織FGFBP1表達(dá)增加，促進(jìn)纖維組織增生、腫瘤細(xì)胞生長；伊立替康可通過下調(diào)FGFBP1表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究觀察組化療后血清ABCG2、FGFBP1水平明顯低于對照組，提示伊立替康降低血清ABCG2、FGFBP1的作用良好。

綜上所述，伊立替康用于晚期結(jié)腸癌安全、有效，降低血清ABCG2、FGFBP1水平可能是其作用機(jī)制。

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