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    復(fù)方奧美拉唑膠囊質(zhì)量控制方法的研究

    2014-10-22 02:38:18胡晨鄧紫薇王旭房志仲朱立勤
    關(guān)鍵詞:量瓶精密度奧美拉唑

    胡晨,鄧紫薇,王旭,房志仲,朱立勤

    (1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院,天津300192;2.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部,天津300192;3.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津300070)

    奧美拉唑(o meprazole,OMP) 是一種 H+-K+-ATP酶(質(zhì)子泵)抑制劑,OMP與特異性 H+-K+-ATP酶有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn),對(duì)胃酸分泌有明顯抑制作用,起效迅速,適用于消化性潰瘍(胃、十二指腸潰瘍)、反流性食管炎和胃泌素瘤[1-2]。該藥作為第一代質(zhì)子泵抑制劑具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少及服用方便等特點(diǎn),臨床應(yīng)用廣泛[3]。2006年,由Santarus公司研制、商品名為Zegerid的復(fù)方奧美拉唑膠囊上市,即將OMP與碳酸氫鈉制成復(fù)方制劑,為首個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑速釋制劑,每粒膠囊中含OMP 20mg與碳酸氫鈉1 100mg,處方中碳酸氫鈉可以保護(hù)OMP不被降解,同時(shí)起到中和胃酸的作用,起效迅速[4]。碳酸氫鈉為吸收性抗酸藥,口服能被吸收而影響體液的酸堿平衡。主要用于治療胃酸過多癥、代謝性酸中毒、與磺胺類藥合用堿化尿液[5]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,筆者研制了該復(fù)方膠囊,并建立了相應(yīng)的質(zhì)控方法,為申報(bào)仿制藥物制劑奠定理論基礎(chǔ)。

    1 材料和方法

    1.1 儀器與試藥

    1.1.1 儀器 美國(guó)高效液相色譜儀Spectra-Physics,檢測(cè)器 Spectra Focus100,輸液泵 SP8810,Anastar色譜工作站;色譜柱TIANHE誖KromasilC18(200 mm×4.6 mm,5μm);紫外可見分光光度計(jì)(UV-3310,日立公司);RCZ-8A智能藥物溶出儀(天津市鑫州科技有限公司);KQ-100B型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);ALC-210.4型電子分析天平(北京賽多利斯系統(tǒng)儀器有限公司);80-2B型臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器有限公司);酸度計(jì)PHS-25(數(shù)顯)pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。

    1.1.2 試劑 奧美拉唑?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào):100367-201104);奧美拉唑原料(湖北遠(yuǎn)誠(chéng)藥業(yè),批號(hào):A-10411107001);復(fù)方奧美拉唑膠囊(本室自制);甲醇(天津市康科德科技有限公司,色譜純);乙腈(天津市康科德科技有限公司,色譜純);其它試劑均為市售分析純;重蒸水(自制)。

    1.2 方法

    1.2.1 奧美拉唑的質(zhì)量控制方法

    1.2.1.1 紫外分光光度法的建立[6~7]

    1.2.1.1.1 樣品溶液的制備:(1)對(duì)照品溶液的制備:精密稱取干燥至恒重的OMP對(duì)照品10mg置100mL量瓶中,加入少量甲醇超聲溶解,再稀釋至刻度。過濾,所得續(xù)濾液作為濃度為100μg/mL儲(chǔ)備液;(2)樣品溶液的制備:取20粒膠囊內(nèi)容物,混勻,研細(xì)后,取 118.7mg(相當(dāng)于 OMP 2mg),置 50 mL棕色量瓶中,用甲醇稀釋,超聲20min,靜置至室溫,用甲醇稀釋定容。取一定量的溶液,離心,3 000 r/min,5min。取上清液,經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾。取續(xù)濾液2.5mL置10mL棕色量瓶中,用甲醇稀釋定容,即得樣品溶液;(3)空白溶液的制備:按照制劑處方去除OPM制成空白膠囊,其它操作同樣品溶液的制備過程,得到空白溶液。

    1.2.1.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制:精密吸取0.2、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.7mL 儲(chǔ)備液于 10mL 的量瓶中,稀釋成 2、5、7.5、10、12.5、15、17 μg/mL 標(biāo)準(zhǔn)溶液,以甲醇為空白溶液,測(cè)定其吸光度,計(jì)算回歸方程。

    1.2.1.1.3 精密度試驗(yàn):將OMP對(duì)照品配制成10 μg/mL濃度溶液,用甲醇定容,一天內(nèi)重復(fù)測(cè)定6次,得日內(nèi)精密度;連續(xù)測(cè)定6 d,得日間精密度,計(jì)算RSD。

    1.2.1.1.4 穩(wěn)定性試驗(yàn):按照“1.2.1.1.1⑵”項(xiàng)下操作,其中一份避光放置,一份不避光,分別在0、3、6、9、12、24 h 測(cè)定其吸光度,計(jì)算 RSD。

    1.2.1.1.5 重復(fù)性試驗(yàn):精密量取同一批樣品適量,共6份,分別按照“1.2.1.1.1⑵”項(xiàng)下供試品制備方法制備供試品溶液,在302 nm處測(cè)定吸光度,結(jié)果OPM的RSD=0.66%(n=6),表明本方法重復(fù)性良好。

    1.2.1.1.6 含量測(cè)定:按照“1.2.1.1.1⑵”項(xiàng)下操作,制備樣品溶液,在302 nm處測(cè)定吸光度,計(jì)算含量。

    1.2.1.1.7 回收率試驗(yàn):精密稱取干燥至恒重的OMP對(duì)照品50mg,于50mL量瓶中,配制成1mg/mL儲(chǔ)備液,分別吸取0.8、1、1.2mL(即處方量80%、100%、120%),分別加入處方量的輔料置50mL棕色量瓶中,用甲醇溶解,超聲振蕩20min后定容至刻度,3 000 r/min離心10min,吸取5mL置10mL棕色量瓶中,照分光光度法在302 nm波長(zhǎng)下測(cè)定其吸光度值,并將測(cè)得值與加入值比較,計(jì)算其回收率。

    1.2.1.2 HPLC方法的建立[8~9]

    1.2.1.2.1 色譜條件的選擇:選用反向硅膠色譜柱TIANHE誖 Kromasil-C18柱(200mm×4.6mm,5μm)為固定相,流動(dòng)相:甲醇-水-磷酸-三乙胺=60∶40∶0.12∶0.3,流速為 0.8mL/min,柱溫為室溫。

    1.2.1.2.2 專屬性試驗(yàn):分別以流動(dòng)相作溶劑,配制復(fù)方奧美拉唑膠囊的溶液、OMP原料藥溶液及各種輔料的溶液。將所配溶液按照確定色譜條件進(jìn)行測(cè)定,記錄色譜圖。

    1.2.1.2.3 樣品溶液的制備:⑴對(duì)照品溶液的制備:精密稱取干燥至恒重的OMP對(duì)照品10mg,于50 mL量瓶中,先加入少量流動(dòng)相超聲溶解,再稀釋至刻度,過濾,所得續(xù)濾液作為濃度為200μg/mL儲(chǔ)備液;⑵樣品溶液的制備:按照“1.2.1.1.1⑵”項(xiàng)下操作,即得樣品溶液;⑶空白溶液的制備:按照“1.2.1.1.1⑶”項(xiàng)下操作,得到空白溶液。

    1.2.1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備:精密吸取0.1、0.25、0.5、0.75、1.00、1.25、1.50mL 儲(chǔ)備液于 10 mL 的量瓶中,用流動(dòng)相稀釋成 2、5、10、15、20、25、30 μg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液,分別進(jìn)樣20μL,記錄峰面積,以峰面積(A)為縱坐標(biāo),濃度(C)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。

    1.2.1.2.5 精密度試驗(yàn):吸取“1.2.1.2.3項(xiàng)下”儲(chǔ)備液1mL置10mL量瓶中,用流動(dòng)相稀釋,所得溶液按照確定色譜條件同一天內(nèi)平行進(jìn)樣6次,計(jì)算RSD值,得到日內(nèi)精密度。連續(xù)進(jìn)樣6 d,計(jì)算RSD值,得到日間精密度。

    1.2.1.2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn):取同一供試品溶液適量,按照“1.2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件分別于制備后 0、3、6、9、12、24 h進(jìn)樣20μL測(cè)定,記錄峰面積。

    1.2.1.2.7 重現(xiàn)性試驗(yàn):精密量取同一批樣品適量,共6份,分別按照“1.2.1.2”項(xiàng)下供試品制備方法制備供試品溶液,按照“1.2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件各取20μL進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。

    1.2.1.2.8 回收率試驗(yàn):處理方法同“1.2.1.1.1⑵”項(xiàng)下供試品制備方法制備供試品溶液,溶劑由甲醇改成流動(dòng)相。

    1.2.1.2.9 含量測(cè)定:取20粒膠囊內(nèi)容物研細(xì)后,取118.7mg(相當(dāng)于OMP 2mg),置50mL棕色量瓶中,用流動(dòng)相稀釋,超聲20min,靜置至室溫,用流動(dòng)相稀釋定容。取一定量的溶液,離心,3 000 r/min、5min。取上清液,用0.45μm微孔濾膜過濾。取續(xù)濾液5mL置10mL棕色量瓶中,用流動(dòng)相稀釋定容,即得樣品溶液。按照“1.2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,測(cè)定峰面積(A),按照外標(biāo)一點(diǎn)法,計(jì)算濃度,測(cè)定OMP的含量,將其結(jié)果與紫外分光光度法的結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn),比較兩種方法是否存在顯著性差異。

    1.2.1.2.10 含量均勻度試驗(yàn):取本膠囊1粒,稱重,精密稱量取所有囊殼內(nèi)細(xì)粉,置于50mL量瓶中,用流動(dòng)相沖洗膠囊殼,沖洗液加入量瓶中,加適量流動(dòng)相稀釋,超聲20min,放冷定容。取一定量的溶液,離心,3 000 r/min、5min。取上清液,用 0.45 μm微孔濾膜過濾。取續(xù)濾液5mL置10mL棕色量瓶中,用流動(dòng)相稀釋定容,即得樣品溶液。按此要求共檢測(cè)10粒。按照上述色譜條件進(jìn)樣,測(cè)定峰面積(A),按照外標(biāo)一點(diǎn)法,計(jì)算濃度,測(cè)定OMP的含量,應(yīng)符合藥典規(guī)定。

    2 結(jié)果

    2.1 奧美拉唑?qū)φ掌纷贤夥止夤舛确ǖ慕Y(jié)果

    2.1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 由圖1和圖2可以看出,OMP對(duì)照品在302 nm處有最大吸收,且輔料在此波長(zhǎng)處對(duì)主藥的測(cè)定無(wú)干擾,所以確定302 nm為藥物的檢測(cè)波長(zhǎng)。

    圖1 奧美拉唑?qū)φ掌返募状既芙夂土鲃?dòng)相溶解的紫外掃描圖Fig 1 UV spectrum of omeprazole reference inmethanoland in m obilephase

    2.1.2 奧美拉唑?qū)φ掌返臉?biāo)準(zhǔn)曲線 以吸光度值(A)對(duì)濃度(C)作線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線,方程為:y=0.0503x-0.0066,r=0.9998。結(jié)果表明,在2~17μg/mL的濃度范圍內(nèi),線性關(guān)系良好。

    圖2 空白輔料在碳酸氫鈉水溶液和PBS 6.8中的紫外掃描圖Fig2 UVspectrum ofblankexcipientsinsodium bicarbonatesolution and in PBS 6.8

    2.1.3 精密度試驗(yàn)結(jié)果 日內(nèi)精密度的RSD為0.44%,日間精密度的RSD為0.75%,均小于2%,方法重現(xiàn)性良好,符合要求。

    2.1.4 樣品溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果 未避光放置的樣品溶液在9 h時(shí)測(cè)量其吸光度值降低,而采取避光處理的樣品溶液在24 h內(nèi)的穩(wěn)定性符合要求,RSD<2%,提示奧美拉唑見光易降解,需要避光保存。見表1。

    表1 奧美拉唑樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)(n=12)Tab1 Stability of omeprazole sampleby theUV analysis(n=12)

    2.1.5 回收率試驗(yàn)結(jié)果 方法回收率為98%~102%,RSD<2.0%,符合規(guī)定。證明在高、中、低3個(gè)濃度范圍內(nèi),本處方輔料不影響OMP的測(cè)定,該方法具有良好準(zhǔn)確度。見表2。

    2.2 奧美拉唑HPLC測(cè)定結(jié)果

    2.2.1 專屬性試驗(yàn)結(jié)果 分別取“1.2.1.2.3”項(xiàng)下對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性對(duì)照溶液各20μL,按照“1.2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。結(jié)果表明,OPM的保留時(shí)間約12min,陰性對(duì)照對(duì)測(cè)定結(jié)果無(wú)干擾。色譜見圖3~4。

    表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab2 Resultsof recovery test(n=9)

    圖3 奧美拉唑原料藥HPLC色譜圖Fig 3 HPLC chrom atogram sof om eprazole

    圖4 空白輔料HPLC色譜圖Fig 4 HPLC chrom atogram sof blank

    2.2.2 奧美拉唑的標(biāo)準(zhǔn)曲線 以峰面積(A)對(duì)濃度(C)做線性回歸的標(biāo)準(zhǔn)曲線,方程為A=71 627C-9 783,r=0.999 9(n=3),結(jié)果表明,OMP 在 2~30 μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性良好。

    2.2.3 精密度結(jié)果 日內(nèi)精密度的RSD為0.60%,日間精密度的RSD為0.56%,均小于2%,方法重現(xiàn)性良好,符合要求。

    2.2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 OPM樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD 為 0.54%(n=12),OMP 避光保存在 24 h 內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2.5 重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果 OPM的RSD為0.66%(n=6),表明本方法重復(fù)性良好。

    2.2.6 回收率試驗(yàn)結(jié)果 OMP的回收率為98.00%~102.00%,RSD均小于2%,符合規(guī)定,見表3。

    表3 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab3 Resutsof recory test(n=9)

    2.2.7 含量測(cè)定結(jié)果 測(cè)得3個(gè)批次復(fù)方奧美拉唑膠囊中OMP的平均含量為99.36%,RSD為0.57%。根據(jù)2010年版《中國(guó)藥典》(二部)規(guī)定,OMP含量應(yīng)在90.00%~110.00%之間,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%,符合要求。

    2.2.8 含量均勻度試驗(yàn)結(jié)果 復(fù)方奧美拉唑膠囊中:A+1.80S 為 2.17<15.0,符合規(guī)定,見表 4。

    表4 復(fù)方奧美拉唑膠囊的含量均勻度(n=10)Tab4 The content uniform ity of com pound omeprazole capsules(n=10)

    3 討論

    3.1 超聲時(shí)間的確定 取6粒樣品研細(xì)后,取118.7mg置50mL量瓶中,加入流動(dòng)相,分別超聲5 min、10min、20min,靜置,用流動(dòng)相稀釋定容。取一定量的溶液,離心5min,轉(zhuǎn)速為3 000 r/min。取上清液,用0.45μm微孔濾膜過濾。分別吸取續(xù)濾液5mL至10mL量瓶中,用流動(dòng)相稀釋定容,即得樣品溶液,分別進(jìn)樣,計(jì)算結(jié)果表明:超聲20min的復(fù)方奧美拉唑膠囊中OMP的含量高于其他兩種方法,因此選擇超聲20min的提取方法。

    3.2 色譜條件的選擇 不同流動(dòng)相比例的考察:分別配制甲醇-水-磷酸-三乙胺=61∶39∶0.12∶0.3,甲醇-水-磷酸-三乙胺=62∶38∶0.12∶0.3,甲醇-水-磷酸-三乙胺=59∶41∶0.12∶0.3 不同比例的 3 種流動(dòng)相,分別精密量取對(duì)照品20μL進(jìn)樣,流速均為0.8mL/min,觀察OMP的出峰情況。含量測(cè)定結(jié)果顯示,流動(dòng)相的比例和流速有微小的變動(dòng)對(duì)其幾乎沒有影響,說明本方法耐用性良好。

    3.3 紫外分光光度法和HPLC法比較 兩種質(zhì)量控制方法的結(jié)果通過t檢驗(yàn)進(jìn)行分析,P值均>0.05,說明兩種方法無(wú)顯著性差異,由于雜質(zhì)及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的需要,所以首選HPLC法,紫外分光光度法可以作為溶出度結(jié)果的考察方法。

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