• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療進(jìn)展

    2014-09-02 22:50:08張曉春等
    上海醫(yī)藥 2014年15期
    關(guān)鍵詞:治療進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓

    張曉春等

    摘 要 肺動(dòng)脈高壓是指由各種原因引起的肺血管床結(jié)構(gòu)和/或功能的改變,導(dǎo)致以肺血管阻力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)的臨床綜合癥。最終致使右室擴(kuò)張,引起心力衰竭,甚至死亡。近年來,靶向藥物的出現(xiàn)使肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后得到明顯改善。本文概括介紹肺動(dòng)脈高壓靶向藥物的治療進(jìn)展。

    關(guān)鍵詞 肺動(dòng)脈高壓 靶向藥物 治療進(jìn)展

    中圖分類號(hào):R972.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2014)15-0009-05

    Advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension*

    ZHANG Xiaochun**, GUAN Lihua, PAN Wenzhi, LI Mingfei, CHANG Xiaoxin, ZHOU Daxin***

    (Cardiology Department, Shanghai Zhongshan Hospital, Fudan University;

    Shanghai Institute of Cardiovascular Disease, Shanghai 200032, China)

    ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension (PAH) is defined as a change of the structure and/or function of pulmonary vascular bed caused by a variety of reasons resulting in a clinical syndrome characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance and finally leading to the expansion of right ventricular, heart failure, and even death. The prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension has been significantly improved along with the recent emerging of targeted drugs. The advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension are summarized in this review.

    KEY WORDS pulmonary arterial hypertension; targeted drugs; therapy advances

    肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一類以肺動(dòng)脈漸進(jìn)性閉塞導(dǎo)致肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)逐漸升高進(jìn)而發(fā)生右心室衰竭的一種惡性肺血管疾病[1]。肺動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)特征為由血管重構(gòu)、血管收縮和細(xì)胞增生所致的進(jìn)行性肺血管阻力升高。主要累及肺動(dòng)脈和右心,表現(xiàn)為右心室肥厚,右心房擴(kuò)張。肺動(dòng)脈主干擴(kuò)張,周圍肺小動(dòng)脈稀疏。肺小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生肥大,血管內(nèi)膜纖維化增厚,中膜肥厚,管腔狹窄、閉塞、扭曲變形,呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現(xiàn)內(nèi)膜纖維增生和管腔阻塞[2]。肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后差,死亡率高[3]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,目前還未系統(tǒng)掌握,但至少與以下細(xì)胞分子有關(guān),包括前列環(huán)素(PGI2)合成酶活性降低致使前列環(huán)素I2水平下降、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平升高、磷酸二酯酶-5(PDE-5)過度表達(dá)[4]。近年來,針對(duì)上述途徑的一些新型靶向藥物的研制和臨床試驗(yàn)取得令人振奮的成果,豐富了肺動(dòng)脈高壓藥物治療手段,改善了患者預(yù)后。現(xiàn)就肺動(dòng)脈高壓新型靶向藥物治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    前列環(huán)素及其類似物

    花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列環(huán)素I2主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)效肺血管擴(kuò)張劑,主要靶目標(biāo)是前列腺素I受體,前列腺素I受體激活后與調(diào)節(jié)蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶,進(jìn)而使靶細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷含量升高,并同時(shí)發(fā)揮抗血小板聚集、抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用。肺動(dòng)脈高壓患者前列環(huán)素合成酶活性和前列環(huán)素水平均降低,從而導(dǎo)致血管收縮和抗增殖能力下降[5]。

    依前列醇

    依前列醇(epoprostenol)是最早發(fā)現(xiàn)的前列環(huán)素I2類藥物的靜脈注射液,于1997年第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓的前列環(huán)素類似物。Homma [6]研究證實(shí)依前列醇具有劑量相關(guān)性的降低肺血管阻力的作用,對(duì)于重度肺動(dòng)脈高壓患者的療效是比較好的。McLanghlin等[7]隨訪162例診斷為肺動(dòng)脈高壓且應(yīng)用依前列醇治療的患者,平均36.3個(gè)月。用依前列醇治療的觀察組的生存率明顯高于對(duì)照組,但該藥的缺點(diǎn)是半衰期短,僅有3~6 min,只能持續(xù)靜脈注射給藥,一般從小劑量開始,隨后根據(jù)藥物的不良反應(yīng)及患者的耐受性緩慢上調(diào),直至適合患者的穩(wěn)態(tài)劑量;且該藥在常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定,需要每天進(jìn)行配液,并且要使用冰袋保持低溫,患者不論在任何時(shí)候均需要攜帶便攜式輸液泵,也造成治療上的不便。這些都是影響該藥普遍使用的局限性。

    曲前列環(huán)素

    曲前列環(huán)素(treprostinil)是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,半衰期較長(zhǎng)的前列環(huán)素類似物,它可經(jīng)皮下、靜脈、吸入或口服等多種途徑給藥。曲前列環(huán)素在室溫下可經(jīng)微輸液泵皮下給藥。在一項(xiàng)12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,曲前列環(huán)素可改善6 min步行距離、患者癥狀、生活質(zhì)量評(píng)分和肺血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo),且其療效呈劑量依賴性。持續(xù)靜脈滴注的曲前列環(huán)素僅在美國(guó)獲批,與依前列醇相比其優(yōu)勢(shì)主要是減少了藥物更替時(shí)間(依前列醇每12~24 h,曲前列環(huán)素每48 h更換1次)。當(dāng)患者出現(xiàn)臨床惡化時(shí)可停用曲前列環(huán)素而改用依前列醇[8]。2002年FDA首先批準(zhǔn)了皮下注射曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能分級(jí)II~I(xiàn)V級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者,2005年基于與皮下注射的生物等效性批準(zhǔn)了曲前列環(huán)素的靜脈用藥。2009年批準(zhǔn)了吸入曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能III級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者的適應(yīng)證。最近的研究結(jié)果表明口服曲前列環(huán)素有改善6 min步行距離和生活質(zhì)量的作用[9]。由于曲前列環(huán)素具有較好的安全性和較易管理的優(yōu)勢(shì),故其已成為治療肺動(dòng)脈高壓的一線治療藥物。

    伊洛前列素

    伊洛前列素(iloprost)是一種吸入的直接肺血管擴(kuò)張劑,由于其具有較高的肺內(nèi)選擇性,因而全身不良反應(yīng)較少。在證明對(duì)WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓和不能行手術(shù)治療的慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者單藥治療以及與波生坦聯(lián)合治療均可有效改善6 min步行距離后,于2004年作為第一個(gè)吸入性前列環(huán)素類似物被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。Olschewski等[10]觀察63例PAH患者長(zhǎng)期應(yīng)用伊洛前列素的療效,2年生存率改善至87%,其中40例特發(fā)性PAH患者2年生存率達(dá)到91%(預(yù)計(jì)生存率僅為63%),而且不良反應(yīng)較輕,耐受性良好。北京安貞醫(yī)院觀察了25例PAH患者,隨訪3年結(jié)果證實(shí)吸入伊洛前列素可降低肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力,改善心功能,提高生活質(zhì)量[11]。霧化吸入和/或靜脈泵入伊洛前列素已成為我國(guó)肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心衰竭患者首選搶救藥物之一。但到目前為止,吸入性伊洛前列素還未進(jìn)行過與靜脈給藥依前列醇或靜脈給藥曲前列環(huán)素的比較研究。伊洛前列素需要通過專用的霧化器給藥,由于其半衰期較短,故需每天多次吸入(6~9次)才能達(dá)到臨床療效。如同吸入性曲前列環(huán)素一樣,咳嗽是最常見的不良反應(yīng)。對(duì)不適合靜脈給予前列環(huán)素類似物的患者可給予吸入性伊洛前列素。

    貝前列環(huán)素

    貝前列環(huán)素(beraprost)是第一個(gè)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且口服有活性的前列環(huán)素類似物,半衰期較短(35~40 min),口服后迅速吸收,尤其在空腹情況下吸收更迅速。在ALPHABET隨機(jī)對(duì)照研究中[12],130位肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分成口服貝前列環(huán)素組和安慰劑組,12周后治療組的6 min步行距離明顯改善,但NYHA心功能分級(jí)和血流動(dòng)力學(xué)改變卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;且其運(yùn)動(dòng)耐量的改善只能維持3~6個(gè)月。目前,口服貝前列環(huán)素只在韓國(guó)和日本批準(zhǔn)上市。

    內(nèi)皮素受體拮抗劑

    血管內(nèi)皮素同功異構(gòu)體內(nèi)皮素1(endothelin-1, ET-1)是一種強(qiáng)有力的血管收縮劑,并可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生,從而加速肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展。肺動(dòng)脈高壓患者循環(huán)血液中內(nèi)皮素1含量增高,而且增高的內(nèi)皮素1水平與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力相關(guān)[13]。大部分內(nèi)皮素1可與2個(gè)受體即內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體相結(jié)合。激活僅存在于平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素A受體可誘導(dǎo)血管收縮和細(xì)胞增生。當(dāng)激活平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素B受體時(shí)雖可誘導(dǎo)血管收縮,但同時(shí)激活存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮素B受體則可通過增加前列環(huán)素和一氧化氮水平引起血管擴(kuò)張和清除內(nèi)皮素1的作用。

    波生坦

    波生坦(bosentan)是一種廣泛使用的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑,于2002年被FDA批準(zhǔn)可用于治療肺動(dòng)脈高壓,波生坦是紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)或WHO FC II、III和IV級(jí)PAH患者的初始治療藥,但單獨(dú)治療FC IV級(jí)PAH患者尚存爭(zhēng)議[14-15]。2008年公布的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)(EARLY實(shí)驗(yàn))中[16],研究對(duì)象為12歲及以上WHO FC II的肺動(dòng)脈高壓患者,隨機(jī)給予波生坦和安慰劑,分別測(cè)試肺血管阻力和6 min步行距離,結(jié)果顯示相比于對(duì)照組肺血管阻力降低(P<0.000 1),6MWD提高(P=0.075 8),不良反應(yīng)輕微,治療輕微癥狀的肺動(dòng)脈高壓(FC II級(jí))安全有效。由于左心心力衰竭時(shí)ET-1含量也有所升高,故有試驗(yàn)對(duì)左心系統(tǒng)疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行了波生坦治療研究,試驗(yàn)結(jié)果未顯示出臨床獲益,反而有與劑量相關(guān)的安全性擔(dān)心,包括肝酶升高、液體潴留所致的心力衰竭惡化等[17]。波生坦的主要不良反應(yīng)是肝功能損害。FDA目前僅批準(zhǔn)了波生坦125 mg、每日2次口服的使用劑量。通常在開始治療的第1個(gè)月先給予62.5 mg,每日2次,此后如果沒有明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高(小于正常上限的3倍)可逐漸滴定至125 mg,每日2次。雖然已有不可逆肝臟毒性的報(bào)道,但一般情況下肝功能均可恢復(fù)正常。其他的不良反應(yīng)包括鼻充血和下肢水腫。

    安立生坦

    安立生坦(ambrisentan)是一種口服的、高選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑,其對(duì)內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體選擇性的比率是77∶1[18]。關(guān)于安立生坦有兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究ARIES1(北美)和ARIES2(西歐),二者除研究劑量不同外(ARIES1是5 mg、10 mg,ARIES2是2.5 mg、5 mg)其他方面大體相同。通過對(duì)64例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、食欲抑制劑相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、HIV感染相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行的為期12周的治療發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,安立生坦組的6 min步行距離平均增加36.1 m(P<0.000 1),其他終點(diǎn)事件如呼吸困難評(píng)分及WHO功能評(píng)分等也有不同程度的改善,肺動(dòng)脈平均壓下降5.2 mmHg(P<0.000 1),心指數(shù)增加0.33 L/min/m2(P<0.000 8)。并且肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限的發(fā)生率僅為3.1%[19]。安立生坦口服劑2007年通過FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于NYHA分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)的患者,2008年在歐洲批準(zhǔn)上市用于NYHA Ⅳ級(jí)患者,目前在我國(guó)也獲批上市。

    西他生坦

    西他生坦(sitasentan)于2006年11月6日獲得歐盟的許可(100 mg、每日1次口服),在英國(guó)首次上市。目前主要用于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓,先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓及結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。它顯示出了較好的治療潛力,因此西他生坦作為一個(gè)新型的高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑在肺動(dòng)脈高壓患者的藥物治療中備受重視[20]。Barst等[21]報(bào)道了一項(xiàng)有關(guān)西他生坦治療肺動(dòng)脈高壓的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究(STRIDE-1)。共245例患者接受治療,18周后與安慰劑組相比治療組WHO功能分級(jí)明顯改善,6 min步行距離平均增加24.2 m。西他生坦口服后迅速吸收,4 h內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度。最常見的不良反應(yīng)是頭痛、外周水腫和鼻充血,其他不良反應(yīng)有眩暈、失眠、惡心、上腹部疼痛等[22]。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝功能損害,2010年12月10日,Pfizer公司就其肺動(dòng)脈高壓治療藥物西他生坦發(fā)表聲明稱:因存在不能預(yù)測(cè)的嚴(yán)重肝損傷、甚至使患者因此死亡的嚴(yán)重副反應(yīng),將從即日起自愿自全球市場(chǎng)上撤出西他生坦,同時(shí)終止正在進(jìn)行的所有西他生坦相關(guān)臨床試驗(yàn)。

    馬西替坦

    馬西替坦(macitentan)是一種口服的新型組織型雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。2010年在歐洲批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。2012年III期臨床試驗(yàn)對(duì)742名患者應(yīng)用馬西替坦(3 mg或10 mg,每日1次),結(jié)果表明服用馬西替坦3 mg、10 mg的肺動(dòng)脈高壓患者與安慰劑相比,疾病惡化的可能性分別降低了30%和45%,治療組患者活動(dòng)耐量明顯增加,到達(dá)臨床惡化時(shí)間明顯延長(zhǎng),且耐受性均良好[23-24]。2013年10月18日FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓(10 mg、qd、口服)。

    替唑生坦

    替唑生坦(tezosentan)也是一種新型的特異性內(nèi)皮素受體拮抗劑,為Actelion公司研發(fā),目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中。

    磷酸二酯酶-5抑制劑

    該類藥是通過NO途徑起到治療作用。NO與前列環(huán)素有相似的血管擴(kuò)張、抗增殖和抗血栓作用,其活性由細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷介導(dǎo)。環(huán)磷酸鳥苷可使肺動(dòng)脈擴(kuò)張,但磷酸二酯酶-5同功酶可使環(huán)磷酸鳥苷迅速降解,因而磷酸二酯酶-5抑制劑可增加環(huán)磷酸鳥苷含量并延長(zhǎng)其對(duì)肺動(dòng)脈的血管擴(kuò)張作用。臨床研究結(jié)果表明,給予磷酸二酯酶-5抑制劑治療磷酸二酯酶5表達(dá)增高的右心室心力衰竭患者可使收縮功能迅速得到改善[25]。FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓的磷酸二酯酶-5抑制劑類藥物有西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非,并且推薦在急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)呈陰性、經(jīng)濟(jì)承受力差的患者中使用[26]。

    西地那非

    西地那非(sildenafil)最初被批準(zhǔn)用于治療勃起功能障礙,2005年基于SUPER-1試驗(yàn)結(jié)果而被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。SUPER-1試驗(yàn)結(jié)果表明所有不同劑量組的西地那非均可明顯改善6 min步行距離和WHO功能分級(jí),并可降低平均肺動(dòng)脈壓,但各劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。當(dāng)今FDA批準(zhǔn)治療肺動(dòng)脈高壓西地那非的劑量是20 mg、每日3次、口服。個(gè)別患者可安全地給予大劑量西地那非治療,但不同劑量西地那非對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和長(zhǎng)期生存率的影響有何不同仍有待觀察。西地那非可作為WHO功能分級(jí)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者的一線治療,但需強(qiáng)調(diào)的是WHO功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者不能僅給予磷酸二酯酶-5抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑單藥治療,此時(shí)前列環(huán)素類似物仍然是一線首選治療藥物[28]。

    他達(dá)拉非

    他達(dá)拉非(tadalafil)是一種長(zhǎng)效可逆的PDE-5強(qiáng)抑制藥,可以顯著增加一氧化氮水平和擴(kuò)張肺血管。Galie等[29]對(duì)405名肺動(dòng)脈高壓患者16周雙盲空白對(duì)照的治療研究中,結(jié)果顯示40 mg的他達(dá)拉非能顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)能力,生活質(zhì)量及延緩其臨床惡化。2009年5月已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)(40 mg、qd、口服)用于治療肺動(dòng)脈高壓。長(zhǎng)期服用也顯示了安全、長(zhǎng)效、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)。該類藥物一定要注意不要和硝酸酯類藥物合用,以免發(fā)生嚴(yán)重低血壓[30]。但目前只證明該藥對(duì)臨床分類I型患者有效,而對(duì)其他類型的療效研究仍在進(jìn)行中。

    伐地那非

    除西地那非和他達(dá)那非之外,拜耳公司生產(chǎn)的伐地那非(vardenafil)作為另一口服磷酸二酯酶-5抑制劑(5 mg、qd),因其可有效降低肺血管阻力與系統(tǒng)血管阻力和增加心輸出量成為潛在治療肺動(dòng)脈高壓的藥物,2011年的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其治療肺動(dòng)脈高壓情況進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組6 min步行試驗(yàn)明顯增加(P<0.001),而且這種改善可以維持24周,服用12周后實(shí)驗(yàn)組心指數(shù)增加(P=0.005),平均肺動(dòng)脈壓力(P=0.047)和肺血管阻力(P=0.003)降低,病情惡化情況明顯低于對(duì)照組(P=0.044),且該藥僅有輕微和暫時(shí)的不良反應(yīng)[31]。

    總之,肺動(dòng)脈高壓是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,預(yù)后差的疾病。近年來,由于在肺動(dòng)脈高壓病理生理學(xué)和分子生物學(xué)等方面研究取得了較大進(jìn)展,使其治療有了很大發(fā)展。經(jīng)典的靶向藥物對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者療效的證據(jù)逐漸增多但仍不夠充分,尚缺少長(zhǎng)期療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù);新興的靶向藥物層出不窮,但仍處于臨床試驗(yàn)階段,對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者療效的證據(jù)還很匱乏。但我們相信,隨著對(duì)疾病研究和對(duì)藥物作用機(jī)制及特點(diǎn)的了解和深人、對(duì)藥物聯(lián)合治療的研究及新藥物的不斷開發(fā),肺動(dòng)脈高壓的藥物治療也一定會(huì)取得突破性的進(jìn)展。

    參考文獻(xiàn)

    Runo JR, Loyd JE. Primary pulmonary hypertension[J]. Lancet, 2003, 361(9368): 1533-1544.

    Lopes A, Maeda NY, Goncalves RI, et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension[J]. AM Heart J, 2000, 139(4): 618-623.

    Bishop D, Backer N, Gandhi R, et al. Pulmonary arterial hypertension: bridging the gap between efficacy, quality of life, and cost-effectiveness [EB/OL]. (2010-06-01)[2014-07-03]. http://formularyjournal.modernmedicine.com/print/106380.

    McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation, 2006, 114(13): 1417-1431.

    Gomberg-Maitland M, Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2008, 31(4): 891-901.

    Homma S. Dose-dependent reduction in pulmonary vascular resistance with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension[J]. Circ J, 2010, 74(10): 2062-2063.

    McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy[J]. Circulation, 2002, 106(12): 1477-1482.

    OCallaghan DS, Savale L, Montani D, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies[J]. Nat Rev Cardiol, 2011, 8(9): 526-538.

    McLaughlin VV, Benza RL, Rubin LJ, et al. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension: a randomized controlled clinical trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(18): 1915-1922.

    Olschewski H, Hoeper MM, Behr J, et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension[J]. Respir Med, 2010, 104(5): 731-740.

    周學(xué)中, 張維君. 吸入伊洛前列環(huán)素對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者急性血流動(dòng)力學(xué)的影響[J]. 交通醫(yī)學(xué), 2011, 25(5): 483-485, 487.

    Galiè N, Humbert M, Vachiéry JL, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2002, 39(9): 1496-1502.

    Rhodes CJ, Davidson A, Gibbs JS, et al. Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension [J]. Pharmacol Ther, 2009, 121(1): 69-88.

    Roberts KE, Preston IR. Safety and tolerability of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension[J]. Drug Des Dev Ther, 2009, 3: 111-118.

    Schuuring MJ, Vis JC, Duffels MG, et al. Adult patients with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease: a review on advanced medical treatment with bosentan[J]. Ther Clin Risk Manag, 2010, 6: 359-366.

    Galiè N, Rubin LJ, Hoeper MM, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2008, 371(9630): 2093-2100.

    Packer M, McMurray J, Massie BM, et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure: results of a pilot study[J]. J Card Fail, 2005, 11(1): 12-20.

    Agarwal R, Gomberg-Maitland M. Current therapeutics and practical management strategies for pulmonary arterial hypertension[J]. Am Heart J, 2011, 162(2): 201-213.

    Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2[J]. Circulation, 2008, 117(23): 3010-3019.

    Galiè N, Palazzini M, Leci E, et al. Current therapeutic approaches to pulmonary arterial hypertension[J]. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2010, 63(6): 708-724.

    Barst RJ, Langleben D, Badesch D, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 47(10): 2049-2056.

    Waxman AB. A review of sitaxsenton sodium in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Vasc Health Risk Manag, 2007, 3(1): 151-157.

    Actelion Ltd. Phase III study initiated with actelion-1-highly potent tissue-targeting endothelin receptor antagonist-largest study ever in PAH to demonstrate morbidity/mortality benefits[EB/OL]. (2007-12-19)[2014-06-22]. http://www1.actelion.com/en/journalists/news-archive.page?newsId=1185758.

    Actelion Ltd. Actelion announces half year 2011 financial results[EB/OL]. (2011-07-21)[2014-06-22]. http://www1.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page?newsId=1532368.

    Nagendran J, Archer SL, Soliman D, et al. Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle, and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility [J]. Circulation, 2007, 116(3): 238-248.

    胡大一, 荊志成. 規(guī)范肺動(dòng)脈高壓的篩查診斷與治療[J]. 中華心血管病雜志, 2007, 35(11): 977-978.

    Archer SL, Michelakis ED. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med, 2009, 361(19): 1864-1871.

    Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2008, 149(8): 521-530.

    Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation, 2009, 119(22): 2894-2903.

    Simonneau G, Rubin LJ, GalièN, et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2008, 149(8): 521-530.

    Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(12): 1723-1729.

    (收稿日期:2014-07-04)

    猜你喜歡
    治療進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓
    無創(chuàng)呼吸機(jī)治療冠心病致急性心力衰竭的研究
    肱骨遠(yuǎn)端C型骨折的治療進(jìn)展研究
    CRRT在膿毒血癥患者中的治療進(jìn)展
    肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)展
    miR—21—5p在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中的調(diào)控作用研究
    先天性心臟病合并心臟聲帶綜合征患兒心臟矯治術(shù)后肺動(dòng)脈壓力及聲帶癥狀的變化
    法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓血管重塑中ROCK及ET—1活性的影響
    超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)血液透析患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓
    剖宮產(chǎn)術(shù)后切口憩室治療進(jìn)展
    嬰幼兒室間隔缺損合并肺動(dòng)脈高壓的外科治療
    日韩不卡一区二区三区视频在线| 老司机亚洲免费影院| 三上悠亚av全集在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一级毛片 在线播放| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 秋霞在线观看毛片| a 毛片基地| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲精品视频女| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲av不卡在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 精品久久久久久电影网| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 不卡视频在线观看欧美| 乱码一卡2卡4卡精品| 美女视频免费永久观看网站| 免费黄色在线免费观看| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲国产色片| 亚洲综合色网址| 国产成人aa在线观看| 国产成人av激情在线播放 | 久久午夜福利片| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲欧洲国产日韩| 免费高清在线观看视频在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 九草在线视频观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 免费高清在线观看日韩| 美女国产视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 女性生殖器流出的白浆| 最新中文字幕久久久久| 美女内射精品一级片tv| 新久久久久国产一级毛片| 女性生殖器流出的白浆| 桃花免费在线播放| 国产精品熟女久久久久浪| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 一区二区三区精品91| 高清av免费在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲图色成人| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品人妻久久久影院| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲精品国产av蜜桃| 十八禁网站网址无遮挡| 日韩精品有码人妻一区| 丰满少妇做爰视频| 天天影视国产精品| 一级,二级,三级黄色视频| 精品久久蜜臀av无| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 日韩免费高清中文字幕av| 久久精品国产亚洲av天美| 女人久久www免费人成看片| 男人操女人黄网站| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产乱来视频区| kizo精华| 日本午夜av视频| 久久久久久久精品精品| 亚洲美女搞黄在线观看| 全区人妻精品视频| 少妇的逼好多水| 国产老妇伦熟女老妇高清| 新久久久久国产一级毛片| 人体艺术视频欧美日本| 2018国产大陆天天弄谢| 三级国产精品片| 亚洲欧美成人精品一区二区| 观看av在线不卡| 日韩强制内射视频| 亚洲国产精品专区欧美| 高清毛片免费看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 毛片一级片免费看久久久久| 丝袜脚勾引网站| 午夜激情av网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av.av天堂| 美女主播在线视频| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲人成网站在线观看播放| 免费黄频网站在线观看国产| 中文字幕制服av| 精品一区二区三区视频在线| 久热久热在线精品观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 中文字幕亚洲精品专区| av在线老鸭窝| 精品一区二区三卡| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 欧美 日韩 精品 国产| 国产精品99久久久久久久久| av福利片在线| av电影中文网址| av在线老鸭窝| 91国产中文字幕| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产成人一区二区在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 51国产日韩欧美| 久久久欧美国产精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 中文字幕人妻丝袜制服| 一级二级三级毛片免费看| 久热久热在线精品观看| 满18在线观看网站| 在线观看美女被高潮喷水网站| 成年av动漫网址| 国产免费现黄频在线看| 国产精品欧美亚洲77777| 99热这里只有是精品在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 欧美精品国产亚洲| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲av日韩在线播放| 成人影院久久| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲av国产av综合av卡| 99久久综合免费| 乱码一卡2卡4卡精品| av网站免费在线观看视频| 亚洲国产精品一区三区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 中文天堂在线官网| 国产成人免费无遮挡视频| 久久久国产欧美日韩av| 黄片无遮挡物在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 午夜影院在线不卡| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 韩国高清视频一区二区三区| 99视频精品全部免费 在线| 国产男女内射视频| 国产爽快片一区二区三区| 国产成人精品久久久久久| 日韩强制内射视频| 午夜福利视频在线观看免费| 成人手机av| 日日摸夜夜添夜夜爱| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 永久免费av网站大全| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产有黄有色有爽视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久狼人影院| 成人手机av| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲丝袜综合中文字幕| 少妇人妻 视频| av女优亚洲男人天堂| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 亚洲久久久国产精品| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 老司机亚洲免费影院| 日韩成人伦理影院| 国产精品人妻久久久影院| 99热这里只有是精品在线观看| 国产成人精品在线电影| 久久午夜综合久久蜜桃| 丝袜喷水一区| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品第二区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 大话2 男鬼变身卡| 91精品国产国语对白视频| 成人综合一区亚洲| 哪个播放器可以免费观看大片| av电影中文网址| 在线播放无遮挡| 日本wwww免费看| 国产 精品1| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 成年人午夜在线观看视频| 色5月婷婷丁香| 一级毛片 在线播放| 日韩一区二区三区影片| 日本黄大片高清| 综合色丁香网| 国产日韩欧美在线精品| 最新中文字幕久久久久| 性色av一级| 国产有黄有色有爽视频| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 韩国av在线不卡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产高清国产精品国产三级| 午夜影院在线不卡| 极品人妻少妇av视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美xxⅹ黑人| 天堂8中文在线网| 午夜福利视频在线观看免费| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲av中文av极速乱| videossex国产| 考比视频在线观看| 精品久久蜜臀av无| 妹子高潮喷水视频| 岛国毛片在线播放| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 午夜激情福利司机影院| 国产精品99久久久久久久久| 国产成人精品婷婷| 精品亚洲成国产av| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久人人爽人人片av| 欧美日韩综合久久久久久| 久久影院123| 日本91视频免费播放| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 老女人水多毛片| 国产黄频视频在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 少妇高潮的动态图| 男女国产视频网站| 免费人成在线观看视频色| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲人与动物交配视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 高清不卡的av网站| 精品少妇黑人巨大在线播放| 高清av免费在线| 亚洲不卡免费看| 国产精品国产三级专区第一集| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产成人freesex在线| 九色成人免费人妻av| 飞空精品影院首页| 中文欧美无线码| 欧美日韩av久久| 国产精品一区二区在线观看99| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 日韩一区二区三区影片| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产毛片在线视频| √禁漫天堂资源中文www| 国产乱人偷精品视频| 大香蕉久久成人网| 一边摸一边做爽爽视频免费| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲性久久影院| 久久久国产一区二区| 亚洲精品一区蜜桃| 最新中文字幕久久久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 一区在线观看完整版| 国产精品一区www在线观看| 色网站视频免费| 免费观看性生交大片5| 久久毛片免费看一区二区三区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 国产精品无大码| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 熟女电影av网| 美女福利国产在线| 黄色配什么色好看| 视频中文字幕在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 91久久精品国产一区二区三区| 老女人水多毛片| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产精品蜜桃在线观看| 日本午夜av视频| 三级国产精品片| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产免费一区二区三区四区乱码| 岛国毛片在线播放| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产探花极品一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 久久人人爽人人爽人人片va| 精品久久久噜噜| 极品人妻少妇av视频| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲av中文av极速乱| 久久久久网色| 大话2 男鬼变身卡| 五月天丁香电影| 全区人妻精品视频| 日韩免费高清中文字幕av| 免费大片黄手机在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 在线播放无遮挡| 国产精品欧美亚洲77777| 免费少妇av软件| 亚洲av.av天堂| 亚洲美女搞黄在线观看| 一区二区av电影网| 乱人伦中国视频| 男人操女人黄网站| 久热久热在线精品观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲熟女精品中文字幕| 国产69精品久久久久777片| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 一区二区三区精品91| 国产黄色视频一区二区在线观看| 我的老师免费观看完整版| 人妻人人澡人人爽人人| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 能在线免费看毛片的网站| 久久久国产精品麻豆| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久久精品免费免费高清| 大码成人一级视频| 国产日韩欧美在线精品| 一级片'在线观看视频| 午夜福利视频在线观看免费| 黑人高潮一二区| 久久久国产欧美日韩av| 日日撸夜夜添| 在线观看人妻少妇| 五月玫瑰六月丁香| 免费人成在线观看视频色| 777米奇影视久久| 丁香六月天网| 久久久久久久久大av| 亚洲美女搞黄在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲少妇的诱惑av| 成人国产av品久久久| 久久99精品国语久久久| 国产视频内射| 成人手机av| 久久精品久久久久久久性| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 18在线观看网站| 午夜激情福利司机影院| 国产精品偷伦视频观看了| 99热这里只有是精品在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 秋霞在线观看毛片| 国产黄频视频在线观看| 如何舔出高潮| 国产精品一国产av| 18禁动态无遮挡网站| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲精品456在线播放app| 日本与韩国留学比较| 韩国av在线不卡| 欧美日韩成人在线一区二区| 美女视频免费永久观看网站| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久精品国产自在天天线| 中文字幕制服av| 最新中文字幕久久久久| 国产日韩欧美亚洲二区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 天天影视国产精品| 国产精品欧美亚洲77777| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 亚洲无线观看免费| 亚洲精品av麻豆狂野| 伦理电影大哥的女人| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产av国产精品国产| 亚洲国产日韩一区二区| 精品国产国语对白av| 精品国产露脸久久av麻豆| 一区二区三区乱码不卡18| 国产熟女欧美一区二区| 在线 av 中文字幕| 日韩一本色道免费dvd| 午夜激情福利司机影院| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 丝袜喷水一区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 在线观看美女被高潮喷水网站| 日本黄色日本黄色录像| 99九九线精品视频在线观看视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产免费福利视频在线观看| 国产免费现黄频在线看| 美女国产视频在线观看| 丝袜在线中文字幕| 亚洲美女黄色视频免费看| 女性被躁到高潮视频| 国产在线免费精品| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久婷婷青草| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产老妇伦熟女老妇高清| 插逼视频在线观看| 最近中文字幕高清免费大全6| 在线观看免费视频网站a站| 3wmmmm亚洲av在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 国产伦理片在线播放av一区| 三级国产精品欧美在线观看| av免费在线看不卡| 日本黄色片子视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 色视频在线一区二区三区| 老女人水多毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲,欧美,日韩| 97超视频在线观看视频| 国产精品一二三区在线看| 欧美xxⅹ黑人| 毛片一级片免费看久久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 99热这里只有精品一区| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 精品国产一区二区久久| tube8黄色片| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲性久久影院| 91精品国产国语对白视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲人与动物交配视频| 精品久久久久久久久亚洲| av黄色大香蕉| 2018国产大陆天天弄谢| 久久久久久久久久成人| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲av日韩在线播放| 一级黄片播放器| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产视频内射| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 欧美成人精品欧美一级黄| 极品人妻少妇av视频| 国产色婷婷99| 人人澡人人妻人| 国产在线免费精品| 老司机影院成人| 只有这里有精品99| 久久久久久久久久久丰满| 国产一区亚洲一区在线观看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产成人精品久久久久久| 99热全是精品| 亚洲国产av新网站| 秋霞伦理黄片| 亚洲精品av麻豆狂野| 免费观看在线日韩| 国产日韩欧美视频二区| 极品人妻少妇av视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久影院123| 色94色欧美一区二区| av不卡在线播放| 这个男人来自地球电影免费观看 | 五月玫瑰六月丁香| 久久av网站| 亚洲高清免费不卡视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久热久热在线精品观看| 五月玫瑰六月丁香| 欧美激情国产日韩精品一区| 最近手机中文字幕大全| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久久久久人妻| 亚洲精品色激情综合| 赤兔流量卡办理| 高清不卡的av网站| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 香蕉精品网在线| 七月丁香在线播放| 91精品一卡2卡3卡4卡| 热re99久久国产66热| 两个人的视频大全免费| 国产精品蜜桃在线观看| 午夜激情久久久久久久| 免费看光身美女| av不卡在线播放| 中文欧美无线码| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产视频首页在线观看| 免费高清在线观看日韩| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产伦精品一区二区三区视频9| 午夜免费观看性视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 在线看a的网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲怡红院男人天堂| 秋霞伦理黄片| 男男h啪啪无遮挡| 国产永久视频网站| 亚洲不卡免费看| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲av二区三区四区| 国产成人aa在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产极品天堂在线| 99久久人妻综合| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产精品.久久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 26uuu在线亚洲综合色| 精品一品国产午夜福利视频| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲精品自拍成人| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 一本色道久久久久久精品综合| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲国产精品一区三区| 免费观看在线日韩| 特大巨黑吊av在线直播| 男女边吃奶边做爰视频| 国产男女超爽视频在线观看| 免费黄色在线免费观看| av免费在线看不卡| 99re6热这里在线精品视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 欧美bdsm另类| 两个人免费观看高清视频| 好男人视频免费观看在线| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 99久久人妻综合| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 丝袜美足系列| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲精品久久午夜乱码| 91久久精品电影网| 99久久人妻综合| 成人漫画全彩无遮挡| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品久久久久久久久免| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 久久久久久久久久久免费av| 人妻系列 视频| 亚洲精品色激情综合| 黄色配什么色好看| 最近的中文字幕免费完整| 七月丁香在线播放| 亚洲在久久综合| 美女国产高潮福利片在线看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 美女cb高潮喷水在线观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 亚洲精品成人av观看孕妇| 成人国语在线视频| www.av在线官网国产| 欧美精品亚洲一区二区| 国产成人免费观看mmmm| 国产在线视频一区二区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 十分钟在线观看高清视频www| 免费看光身美女| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲美女视频黄频| 色5月婷婷丁香| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲伊人久久精品综合| kizo精华| 老司机影院成人| 日韩制服骚丝袜av| 99国产精品免费福利视频| 亚洲国产色片| 亚洲av男天堂| 成年人免费黄色播放视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 七月丁香在线播放| www.av在线官网国产| 日韩一区二区三区影片| 午夜激情久久久久久久| 国产高清不卡午夜福利| 嘟嘟电影网在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 精品熟女少妇av免费看| 丝瓜视频免费看黄片| 久久人人爽av亚洲精品天堂|