抗哮喘類藥物市場(chǎng)分析和研發(fā)進(jìn)展

鄭燕敏

摘 要 本文通過對(duì)我國(guó)臨床用抗哮喘藥物的市場(chǎng)數(shù)據(jù)分析，認(rèn)為其市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)較高增長(zhǎng)，吸入用藥為抗哮喘藥物的主流劑型，跨國(guó)公司的原研產(chǎn)品用藥金額在該品類中遙遙領(lǐng)先。研發(fā)進(jìn)展剖析出后續(xù)產(chǎn)品將更多地向局部用藥和多環(huán)節(jié)抑制哮喘發(fā)作方向發(fā)展。葛蘭素史克、阿斯利康和羅氏在上述亞類中都有產(chǎn)品處于研發(fā)階段，國(guó)內(nèi)廠家需加快上述產(chǎn)品的技術(shù)更新。

關(guān)鍵詞 支氣管哮喘 市場(chǎng) 研發(fā)

中圖分類號(hào)：R974.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2014）15-0076-04

Market analysis and research progress of anti-asthmatic drugs

ZHENG Yanmin

（Shanghai Sine Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 200436， China）

ABSTRACT Bronchial asthma is a kind of chronic respiratory disease and its incidence in China is increasing. The clinical use， situation and market data of asthma drugs were analyzed. It is showed that the market size had been steadily enlarging at higher speed and inhaled medication was the main dosage form for asthma drugs. The sales of branded products by multinational corporation were in a leading position in this category. Their subsequent products will be more and more trended to the local administration and to be developed in the direction of suppressing an asthma attack. There are some products at different development stage in GSK， AstraZeneca and Roche companies. Domestic manufacturers should speed up the technical update for the production of asthma drugs.

KEY WORDS bronchial asthma； market； research and development

支氣管哮喘是一類慢性呼吸道疾病，目前國(guó)內(nèi)發(fā)病率不斷增高，治療該病的主要是抗炎類和支氣管擴(kuò)張類藥物。國(guó)內(nèi)抗哮喘藥物市場(chǎng)規(guī)模2012年已達(dá)132.79億元，激素類、黃嘌呤類、β2-受體激動(dòng)劑與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥這3個(gè)類別占據(jù)中高端用藥市場(chǎng)的前三位，從用藥途徑上來(lái)看，吸入為主要方式，原研產(chǎn)品依然占據(jù)較大優(yōu)勢(shì)。各類研發(fā)資料顯示，抗哮喘藥物的新型品種在長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+吸入性激素、單克隆抗體、黏附分子拮抗劑方面有所發(fā)展，葛蘭素史克等跨國(guó)巨頭在上述亞類中都有產(chǎn)品處于研發(fā)階段，國(guó)內(nèi)廠家需充分運(yùn)用原有局部用藥劑型優(yōu)勢(shì)，加速跟上該類藥物技術(shù)更新的步伐。

抗哮喘藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

由于哮喘發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前哮喘的治療主要是通過控制癥狀，防止病情惡化，盡可能保持肺功能正常，防止不可逆氣流阻塞，避免死亡[1]。

目前，抗哮喘藥物可分為兩類：一為抗炎癥類的糖皮質(zhì)激素類藥物、抗白三烯藥物、炎癥介質(zhì)阻釋劑和拮抗劑等；二為控制氣道狹窄為主的β2-受體激動(dòng)劑量藥物、嘌呤類藥物和抗膽堿藥物等支氣管擴(kuò)張藥及基因治療藥物等[2]（表1）。

糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、β2-受體激動(dòng)劑和茶堿類是臨床上使用較多的藥物。

激素是最有效的控制氣道炎癥的藥物。給藥途徑包括吸入、口服和靜脈注射等。吸入為首選途徑，臨床上常用的吸入激素包括布地奈德、丙酸氟替卡松等。

β2-受體激動(dòng)劑可通過舒張氣道平滑肌、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等，緩解哮喘癥狀。

白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化。輕癥哮喘患者可單獨(dú)使用該類藥物，本品使用方便，較為安全，尤其適用于阿司匹林哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘患者的治療。

茶堿類藥物具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。但藥物血清內(nèi)濃度過高，易引起藥物中毒[3]。

抗哮喘藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)狀況

抗哮喘藥物各大類概況

各大類抗哮喘藥物的概況見表2。

表2數(shù)據(jù)顯示，激素類、黃嘌呤類、β2-受體激動(dòng)劑與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥分別占據(jù)前3位，從復(fù)合增長(zhǎng)率來(lái)看，抗膽堿能藥單用及與β2-受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥增長(zhǎng)最快，達(dá)50%以上，其次是白三烯類藥物增長(zhǎng)達(dá)37.02%，是我國(guó)2008年《支氣管哮喘防治指南》中明確的唯一可長(zhǎng)期控制哮喘的口服制劑，第三是糖皮質(zhì)激素，主要以吸入為主，是經(jīng)典的長(zhǎng)期緩解哮喘藥物。

抗哮喘藥物用藥途徑概況

中高端醫(yī)院用藥資料顯示，在抗哮喘藥物中吸入途徑始終占50%以上。其次是注射和口服途徑，但近兩年份額有微量減少，從2012年的合計(jì)份額43.44%降至2013年的42.89%，具體份額見表3。

抗哮喘藥物劑型概況

中高端醫(yī)院用藥資料顯示，吸入性溶液和注射劑是抗哮喘藥物中劑型份額最高的類別。吸入性溶液由于其使用時(shí)基本無(wú)需患者具有任何技術(shù)水平，可針對(duì)各年齡段患者，因此其份額自2009年以來(lái)基本處于上升態(tài)勢(shì)；注射劑適合在危重狀態(tài)時(shí)使用，基本穩(wěn)定在29%左右。第三是吸入性粉劑，份額保持在22%以上，其主要用于哮喘急性發(fā)作，作用直接，起效迅速；同樣是吸入途徑的加壓氣霧劑卻逐年下降，口服片劑相對(duì)穩(wěn)定，具體份額見表4。

抗哮喘藥物各生產(chǎn)廠家概況

中高端醫(yī)院用藥資料顯示，抗哮喘藥物中前10位生產(chǎn)廠家前4家是跨國(guó)公司，余下6家是國(guó)內(nèi)企業(yè)。但從金額角度分析，前4家跨國(guó)公司占據(jù)前10位的79%，表明在抗哮喘藥物市場(chǎng)上跨國(guó)公司品牌還是相當(dāng)受臨床認(rèn)可的。再仔細(xì)分析上述廠家所擁有的產(chǎn)品，跨國(guó)公司均是原研的吸入性激素、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+激素類、抗膽堿能藥物和抗白三烯類產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)廠家基本是多索茶堿注射液，仿制的β2-受體激動(dòng)劑和吸入性激素，國(guó)內(nèi)企業(yè)在該領(lǐng)域仍需增強(qiáng)營(yíng)銷能力和加大研發(fā)力度（表5）。

抗哮喘藥物各品牌概況

全國(guó)中高端醫(yī)院市場(chǎng)上前10位品牌均是前10位生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品，分別是吸入性激素如布地奈德、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+激素類如沙美特羅氟替卡松、抗膽堿能藥物如噻托溴銨和抗白三烯類產(chǎn)品如孟魯司特以及黃嘌呤類品種如多索沙堿（表6）。

抗哮喘藥物近期研發(fā)進(jìn)展

目前，國(guó)外處于各個(gè)研發(fā)階段的抗哮喘藥物有250余種。國(guó)內(nèi)各類申報(bào)批文（含原料）有千余個(gè)，可見無(wú)論國(guó)內(nèi)、國(guó)外均關(guān)注該類產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)、國(guó)外產(chǎn)品在給藥途徑上均有所轉(zhuǎn)變，即從全身用藥到局部吸入給藥，使得不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，患者對(duì)治療的依從性提高，使哮喘的長(zhǎng)期控制成為可能。國(guó)外在研產(chǎn)品和跨國(guó)公司在國(guó)內(nèi)申報(bào)批文以復(fù)方吸入制劑為主，國(guó)內(nèi)廠家仍以單方為主，個(gè)別廠家如正大天晴申報(bào)復(fù)方吸入制劑。其次，從治療機(jī)制上，抗哮喘藥物從單純擴(kuò)張支氣管為目的，向抗過敏、抗炎癥等多環(huán)節(jié)發(fā)展。哮喘的發(fā)病機(jī)制及病因各異，與其治療有關(guān)的靶點(diǎn)主要有β2-受體、糖皮質(zhì)激素受體、磷酸二酯酶-4抑制劑、白三烯合成途徑中的基因、細(xì)胞色素P450酶系等。國(guó)外已有相應(yīng)的品種上市，國(guó)內(nèi)基本處于申報(bào)階段，如大量廠家申報(bào)茶堿類（多索茶堿）、白三烯受體類（孟魯司特和齊留通）和磷酸二酯酶-4抑制劑（羅氟司特）等。

3.1 長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+吸入性激素

2010年2月美國(guó)FDA建議，長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑不能作為單藥治療成人或兒童哮喘，推薦聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，減少較大劑量吸入激素引起的不良反應(yīng)，尤其適合于中至重度持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療。因此，糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，一些1次/d給藥和聯(lián)合用藥等新產(chǎn)品的上市將會(huì)促進(jìn)哮喘藥物的應(yīng)用，提高患者的用藥依從性，減少不良反應(yīng)。

3.2 單克隆抗體

白介素-5受體單抗藥物是目前另一個(gè)治療哮喘的研發(fā)熱點(diǎn)。嗜酸性粒細(xì)胞是一種與呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缦┫嚓P(guān)的白細(xì)胞，抗白介素-5單克隆抗體主要通過與白介素-5結(jié)合，阻斷嗜酸性粒細(xì)胞的作用，主要開發(fā)用于治療特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、哮喘和鼻息肉。白介素-5是由CD4+ T細(xì)胞TH2亞型產(chǎn)生的一種糖蛋白，哮喘時(shí)明顯增多，能促進(jìn)骨髓中的嗜酸粒細(xì)胞分化、成熟、增殖并進(jìn)入血循環(huán)，并引起外周血和氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞聚集，參與過敏性哮喘過程并使氣道反應(yīng)性明顯增高。單抗藥物能緩解病情的加重程度。白介素-13是哮喘的一個(gè)關(guān)鍵促成因素，可升高由血液檢驗(yàn)可檢測(cè)到的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的水平?？拱捉樗?13單克隆抗體能提高患者肺功能和降低嚴(yán)重哮喘的趨勢(shì)。

3.3 黏附分子拮抗劑

嗜酸性粒細(xì)胞必須依靠黏附分子才能進(jìn)入氣道與肺組織，引起炎癥反應(yīng)。抑制黏附分子即能阻斷炎癥反應(yīng)。細(xì)胞與黏附分子結(jié)合必須由緩慢抗原-4介導(dǎo)，該抗原可表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的黏附受體。緩慢抗原-4單克隆抗體及緩慢抗原-4受體阻斷劑可抑制黏附反應(yīng)，阻斷炎癥反應(yīng)。

結(jié)語(yǔ)

目前，抗哮喘藥物制劑這一領(lǐng)域仍然存在著一些空白，值得制藥企業(yè)加以關(guān)注，如針對(duì)一些特殊的哮喘亞群以及哮喘復(fù)發(fā)患者的治療方法等，因此，在外企基本壟斷該市場(chǎng)的情況下，國(guó)內(nèi)廠家需要加強(qiáng)技術(shù)攻關(guān)和各類合作，發(fā)揚(yáng)民族醫(yī)藥企業(yè)原有特殊劑型的優(yōu)勢(shì)，爭(zhēng)取在該市場(chǎng)上能逐步樹立起更多的國(guó)內(nèi)品牌。

參考文獻(xiàn)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘控制的中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2013， 52（5）： 440-443.

林江濤， 祝墡珠， 王家驥， 等. 中國(guó)支氣管哮喘防治指南（基層版）[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志， 2013， 33（8）： 615-622.

陸遠(yuǎn)炎. 支氣管哮喘藥物治療的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2013， 11（20）： 498-500.

（收稿日期：2014-02-26）

抗哮喘藥物劑型概況

中高端醫(yī)院用藥資料顯示，吸入性溶液和注射劑是抗哮喘藥物中劑型份額最高的類別。吸入性溶液由于其使用時(shí)基本無(wú)需患者具有任何技術(shù)水平，可針對(duì)各年齡段患者，因此其份額自2009年以來(lái)基本處于上升態(tài)勢(shì)；注射劑適合在危重狀態(tài)時(shí)使用，基本穩(wěn)定在29%左右。第三是吸入性粉劑，份額保持在22%以上，其主要用于哮喘急性發(fā)作，作用直接，起效迅速；同樣是吸入途徑的加壓氣霧劑卻逐年下降，口服片劑相對(duì)穩(wěn)定，具體份額見表4。

抗哮喘藥物各生產(chǎn)廠家概況

中高端醫(yī)院用藥資料顯示，抗哮喘藥物中前10位生產(chǎn)廠家前4家是跨國(guó)公司，余下6家是國(guó)內(nèi)企業(yè)。但從金額角度分析，前4家跨國(guó)公司占據(jù)前10位的79%，表明在抗哮喘藥物市場(chǎng)上跨國(guó)公司品牌還是相當(dāng)受臨床認(rèn)可的。再仔細(xì)分析上述廠家所擁有的產(chǎn)品，跨國(guó)公司均是原研的吸入性激素、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+激素類、抗膽堿能藥物和抗白三烯類產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)廠家基本是多索茶堿注射液，仿制的β2-受體激動(dòng)劑和吸入性激素，國(guó)內(nèi)企業(yè)在該領(lǐng)域仍需增強(qiáng)營(yíng)銷能力和加大研發(fā)力度（表5）。

抗哮喘藥物各品牌概況

全國(guó)中高端醫(yī)院市場(chǎng)上前10位品牌均是前10位生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品，分別是吸入性激素如布地奈德、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+激素類如沙美特羅氟替卡松、抗膽堿能藥物如噻托溴銨和抗白三烯類產(chǎn)品如孟魯司特以及黃嘌呤類品種如多索沙堿（表6）。

抗哮喘藥物近期研發(fā)進(jìn)展

目前，國(guó)外處于各個(gè)研發(fā)階段的抗哮喘藥物有250余種。國(guó)內(nèi)各類申報(bào)批文（含原料）有千余個(gè)，可見無(wú)論國(guó)內(nèi)、國(guó)外均關(guān)注該類產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)、國(guó)外產(chǎn)品在給藥途徑上均有所轉(zhuǎn)變，即從全身用藥到局部吸入給藥，使得不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，患者對(duì)治療的依從性提高，使哮喘的長(zhǎng)期控制成為可能。國(guó)外在研產(chǎn)品和跨國(guó)公司在國(guó)內(nèi)申報(bào)批文以復(fù)方吸入制劑為主，國(guó)內(nèi)廠家仍以單方為主，個(gè)別廠家如正大天晴申報(bào)復(fù)方吸入制劑。其次，從治療機(jī)制上，抗哮喘藥物從單純擴(kuò)張支氣管為目的，向抗過敏、抗炎癥等多環(huán)節(jié)發(fā)展。哮喘的發(fā)病機(jī)制及病因各異，與其治療有關(guān)的靶點(diǎn)主要有β2-受體、糖皮質(zhì)激素受體、磷酸二酯酶-4抑制劑、白三烯合成途徑中的基因、細(xì)胞色素P450酶系等。國(guó)外已有相應(yīng)的品種上市，國(guó)內(nèi)基本處于申報(bào)階段，如大量廠家申報(bào)茶堿類（多索茶堿）、白三烯受體類（孟魯司特和齊留通）和磷酸二酯酶-4抑制劑（羅氟司特）等。

3.1 長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+吸入性激素

2010年2月美國(guó)FDA建議，長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑不能作為單藥治療成人或兒童哮喘，推薦聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，減少較大劑量吸入激素引起的不良反應(yīng)，尤其適合于中至重度持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療。因此，糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，一些1次/d給藥和聯(lián)合用藥等新產(chǎn)品的上市將會(huì)促進(jìn)哮喘藥物的應(yīng)用，提高患者的用藥依從性，減少不良反應(yīng)。

3.2 單克隆抗體

白介素-5受體單抗藥物是目前另一個(gè)治療哮喘的研發(fā)熱點(diǎn)。嗜酸性粒細(xì)胞是一種與呼吸系統(tǒng)疾病（如哮喘）相關(guān)的白細(xì)胞，抗白介素-5單克隆抗體主要通過與白介素-5結(jié)合，阻斷嗜酸性粒細(xì)胞的作用，主要開發(fā)用于治療特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、哮喘和鼻息肉。白介素-5是由CD4+ T細(xì)胞TH2亞型產(chǎn)生的一種糖蛋白，哮喘時(shí)明顯增多，能促進(jìn)骨髓中的嗜酸粒細(xì)胞分化、成熟、增殖并進(jìn)入血循環(huán)，并引起外周血和氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞聚集，參與過敏性哮喘過程并使氣道反應(yīng)性明顯增高。單抗藥物能緩解病情的加重程度。白介素-13是哮喘的一個(gè)關(guān)鍵促成因素，可升高由血液檢驗(yàn)可檢測(cè)到的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的水平?？拱捉樗?13單克隆抗體能提高患者肺功能和降低嚴(yán)重哮喘的趨勢(shì)。

3.3 黏附分子拮抗劑

嗜酸性粒細(xì)胞必須依靠黏附分子才能進(jìn)入氣道與肺組織，引起炎癥反應(yīng)。抑制黏附分子即能阻斷炎癥反應(yīng)。細(xì)胞與黏附分子結(jié)合必須由緩慢抗原-4介導(dǎo)，該抗原可表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的黏附受體。緩慢抗原-4單克隆抗體及緩慢抗原-4受體阻斷劑可抑制黏附反應(yīng)，阻斷炎癥反應(yīng)。

結(jié)語(yǔ)

目前，抗哮喘藥物制劑這一領(lǐng)域仍然存在著一些空白，值得制藥企業(yè)加以關(guān)注，如針對(duì)一些特殊的哮喘亞群以及哮喘復(fù)發(fā)患者的治療方法等，因此，在外企基本壟斷該市場(chǎng)的情況下，國(guó)內(nèi)廠家需要加強(qiáng)技術(shù)攻關(guān)和各類合作，發(fā)揚(yáng)民族醫(yī)藥企業(yè)原有特殊劑型的優(yōu)勢(shì)，爭(zhēng)取在該市場(chǎng)上能逐步樹立起更多的國(guó)內(nèi)品牌。

參考文獻(xiàn)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘控制的中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2013， 52（5）： 440-443.

林江濤， 祝墡珠， 王家驥， 等. 中國(guó)支氣管哮喘防治指南（基層版）[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志， 2013， 33（8）： 615-622.

陸遠(yuǎn)炎. 支氣管哮喘藥物治療的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2013， 11（20）： 498-500.

（收稿日期：2014-02-26）

抗哮喘藥物劑型概況

中高端醫(yī)院用藥資料顯示，吸入性溶液和注射劑是抗哮喘藥物中劑型份額最高的類別。吸入性溶液由于其使用時(shí)基本無(wú)需患者具有任何技術(shù)水平，可針對(duì)各年齡段患者，因此其份額自2009年以來(lái)基本處于上升態(tài)勢(shì)；注射劑適合在危重狀態(tài)時(shí)使用，基本穩(wěn)定在29%左右。第三是吸入性粉劑，份額保持在22%以上，其主要用于哮喘急性發(fā)作，作用直接，起效迅速；同樣是吸入途徑的加壓氣霧劑卻逐年下降，口服片劑相對(duì)穩(wěn)定，具體份額見表4。

抗哮喘藥物各生產(chǎn)廠家概況

中高端醫(yī)院用藥資料顯示，抗哮喘藥物中前10位生產(chǎn)廠家前4家是跨國(guó)公司，余下6家是國(guó)內(nèi)企業(yè)。但從金額角度分析，前4家跨國(guó)公司占據(jù)前10位的79%，表明在抗哮喘藥物市場(chǎng)上跨國(guó)公司品牌還是相當(dāng)受臨床認(rèn)可的。再仔細(xì)分析上述廠家所擁有的產(chǎn)品，跨國(guó)公司均是原研的吸入性激素、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+激素類、抗膽堿能藥物和抗白三烯類產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)廠家基本是多索茶堿注射液，仿制的β2-受體激動(dòng)劑和吸入性激素，國(guó)內(nèi)企業(yè)在該領(lǐng)域仍需增強(qiáng)營(yíng)銷能力和加大研發(fā)力度（表5）。

抗哮喘藥物各品牌概況

全國(guó)中高端醫(yī)院市場(chǎng)上前10位品牌均是前10位生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品，分別是吸入性激素如布地奈德、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+激素類如沙美特羅氟替卡松、抗膽堿能藥物如噻托溴銨和抗白三烯類產(chǎn)品如孟魯司特以及黃嘌呤類品種如多索沙堿（表6）。

抗哮喘藥物近期研發(fā)進(jìn)展

目前，國(guó)外處于各個(gè)研發(fā)階段的抗哮喘藥物有250余種。國(guó)內(nèi)各類申報(bào)批文（含原料）有千余個(gè)，可見無(wú)論國(guó)內(nèi)、國(guó)外均關(guān)注該類產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)、國(guó)外產(chǎn)品在給藥途徑上均有所轉(zhuǎn)變，即從全身用藥到局部吸入給藥，使得不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，患者對(duì)治療的依從性提高，使哮喘的長(zhǎng)期控制成為可能。國(guó)外在研產(chǎn)品和跨國(guó)公司在國(guó)內(nèi)申報(bào)批文以復(fù)方吸入制劑為主，國(guó)內(nèi)廠家仍以單方為主，個(gè)別廠家如正大天晴申報(bào)復(fù)方吸入制劑。其次，從治療機(jī)制上，抗哮喘藥物從單純擴(kuò)張支氣管為目的，向抗過敏、抗炎癥等多環(huán)節(jié)發(fā)展。哮喘的發(fā)病機(jī)制及病因各異，與其治療有關(guān)的靶點(diǎn)主要有β2-受體、糖皮質(zhì)激素受體、磷酸二酯酶-4抑制劑、白三烯合成途徑中的基因、細(xì)胞色素P450酶系等。國(guó)外已有相應(yīng)的品種上市，國(guó)內(nèi)基本處于申報(bào)階段，如大量廠家申報(bào)茶堿類（多索茶堿）、白三烯受體類（孟魯司特和齊留通）和磷酸二酯酶-4抑制劑（羅氟司特）等。

3.1 長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑+吸入性激素

2010年2月美國(guó)FDA建議，長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑不能作為單藥治療成人或兒童哮喘，推薦聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，減少較大劑量吸入激素引起的不良反應(yīng)，尤其適合于中至重度持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療。因此，糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，一些1次/d給藥和聯(lián)合用藥等新產(chǎn)品的上市將會(huì)促進(jìn)哮喘藥物的應(yīng)用，提高患者的用藥依從性，減少不良反應(yīng)。

3.2 單克隆抗體

白介素-5受體單抗藥物是目前另一個(gè)治療哮喘的研發(fā)熱點(diǎn)。嗜酸性粒細(xì)胞是一種與呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缦┫嚓P(guān)的白細(xì)胞，抗白介素-5單克隆抗體主要通過與白介素-5結(jié)合，阻斷嗜酸性粒細(xì)胞的作用，主要開發(fā)用于治療特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、哮喘和鼻息肉。白介素-5是由CD4+ T細(xì)胞TH2亞型產(chǎn)生的一種糖蛋白，哮喘時(shí)明顯增多，能促進(jìn)骨髓中的嗜酸粒細(xì)胞分化、成熟、增殖并進(jìn)入血循環(huán)，并引起外周血和氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞聚集，參與過敏性哮喘過程并使氣道反應(yīng)性明顯增高。單抗藥物能緩解病情的加重程度。白介素-13是哮喘的一個(gè)關(guān)鍵促成因素，可升高由血液檢驗(yàn)可檢測(cè)到的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的水平?？拱捉樗?13單克隆抗體能提高患者肺功能和降低嚴(yán)重哮喘的趨勢(shì)。

3.3 黏附分子拮抗劑

嗜酸性粒細(xì)胞必須依靠黏附分子才能進(jìn)入氣道與肺組織，引起炎癥反應(yīng)。抑制黏附分子即能阻斷炎癥反應(yīng)。細(xì)胞與黏附分子結(jié)合必須由緩慢抗原-4介導(dǎo)，該抗原可表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的黏附受體。緩慢抗原-4單克隆抗體及緩慢抗原-4受體阻斷劑可抑制黏附反應(yīng)，阻斷炎癥反應(yīng)。

結(jié)語(yǔ)

目前，抗哮喘藥物制劑這一領(lǐng)域仍然存在著一些空白，值得制藥企業(yè)加以關(guān)注，如針對(duì)一些特殊的哮喘亞群以及哮喘復(fù)發(fā)患者的治療方法等，因此，在外企基本壟斷該市場(chǎng)的情況下，國(guó)內(nèi)廠家需要加強(qiáng)技術(shù)攻關(guān)和各類合作，發(fā)揚(yáng)民族醫(yī)藥企業(yè)原有特殊劑型的優(yōu)勢(shì)，爭(zhēng)取在該市場(chǎng)上能逐步樹立起更多的國(guó)內(nèi)品牌。

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（收稿日期：2014-02-26）