2003～2008年衛(wèi)生部北京醫(yī)院住院患者氟喹諾酮類藥臨床應用情況評價與分析Δ

劉治軍，陳東科，傅得興，杜冠華，胡 欣#(.衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京市 00730;.中國醫(yī)學科學院藥物所，北京市 00050)

抗感染藥一直是臨床使用最廣泛的一類藥物，也是在合理應用方面最飽受爭議的藥物之一。不恰當?shù)目垢腥局委熑菀讓е箩t(yī)療資源的浪費和藥源性的損害，最重要的是誘導病原微生物的耐藥。因此優(yōu)化抗感染的藥物治療成為目前關注的重點，衛(wèi)生部也先后多次出臺規(guī)范抗菌藥物合理應用的指導性文件，如衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》、衛(wèi)生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知(衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號)和衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號)(簡稱38號文)。氟喹諾酮類藥在近20年來得到快速發(fā)展，是目前抗感染治療中的重要組分，具有廣譜殺菌特性、組織穿透力強、過敏反應少、口服吸收良好、血漿消除半衰期長等特點，在臨床使用逐年增加，而這種優(yōu)勢也容易導致其的濫用。

合理應用氟喹諾酮類藥的話題早已引起我國醫(yī)藥學界的高度重視，我院也成立了相關監(jiān)控機構并制定抗菌藥物合理應用指導原則，規(guī)范和優(yōu)化抗感染的藥物治療。本文對我院2003～2008年氟喹諾酮類藥的臨床應用情況進行分析和評價，供臨床參考。

1 資料與方法

以我院2003～2008年6年間氟喹諾酮類藥住院患者使用量為基礎數(shù)據，剔除相關的外用藥物或局部用藥數(shù)據，結合我院檢驗科微生物室近6年的部分氟喹諾酮類藥敏結果，對數(shù)據進行綜合分析。

2 結果

2.1 2003～2008年我院氟喹諾酮類藥不同品種使用數(shù)量

我院從2003年至今共系統(tǒng)應用(口服和靜脈)氟喹諾酮類藥7種19個品規(guī)，總體使用數(shù)量見表1，其中氟羅沙星是從2005年開始用于臨床，培氟沙星2007年由于某種原因沒有應用。各種氟喹諾酮類藥臨床用量的逐年變化見圖1和圖2。從趨勢圖來看，左氧氟沙星的臨床使用量總體逐年下降，而莫西沙星的使用量在迅速增加。從金額來看，左氧氟沙星的金額下降與莫西沙星的增長互補，見圖3。

表1 2003～2008年氟喹諾酮類藥使用數(shù)量(瓶/支)Tab1 Consumption amount of quinolones from 2003 to 2008(bottle/ampule)

圖1 2003～2008年我院氟喹諾酮類藥的使用情況(數(shù)量)Fig 1 Consumption data of quinolones in our hospital from 2003 to 2008

圖2 2003～2008年度我院左氧氟沙星的使用情況(數(shù)量)Fig 2 Consumption data of levofloxacin in our hospital from 2003 to 2008

圖3 2003～2008年我院左氧氟沙星和莫西沙星的使用情況(金額)動態(tài)變化Fig 3 Dynamic change of the consumption sum of levofloxacin and moxifloxacin from 2003 to 2008 in our hospital

2.2 2003～2008年我院左氧氟沙星對病原菌耐藥率(%)的變遷

對于甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌(MSSCoN)和甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)，左氧氟沙星的耐藥率在2005～2007年間有上升趨勢，但隨著2007年使用量降低，2008年敏感性有升高趨勢，用量也隨之增加，見表2。

表2 2003～2008年我院左氧氟沙星對病原菌耐藥率(%)的變遷Tab2 Change in bacterial resistance rate to levofloxacin from 2003 to 2008

2.3 2003～2008年我院環(huán)丙沙星對病原菌耐藥率(%)的變遷

環(huán)丙沙星是對銅綠假單孢菌等革蘭陰性桿菌有較好療效的氟喹諾酮類藥，因此可以代表氟喹諾酮藥中對綠膿桿菌有效的部分品種。環(huán)丙沙星對部分病原菌耐藥率變遷情況見表3，從表中可見，對于不動桿菌的耐藥總體呈上升趨勢，從2003年的30%逐漸到2008年的62.3%，但是對銅綠假單孢菌的耐藥呈下降趨勢，從2003年的40%左右降至2008年的18%。環(huán)丙沙星對產ESBL的菌株包括克雷伯菌和大腸埃希菌都有很高的耐藥性，即使對不產ESBL的大腸埃希菌株也具有較高的耐藥性，提示我院的臨床醫(yī)生應該謹慎應用環(huán)丙沙星治療不動桿菌、大腸埃希菌和變形桿菌屬的感染，但是對于綠膿桿菌、不產ESBL的克雷伯菌屬和沙雷菌屬感染，可以應用環(huán)丙沙星治療或合用其他敏感藥物。

表3 2003～2008年我院環(huán)丙沙星對病原菌耐藥率(%)的變遷Tab3 Changes in bacterial resistance rate(%)to ciprofloxacin from 2003 to 2008

3 討論

自1962年第1個氟喹諾酮類藥萘啶酸問世以來，開啟了一個氟喹諾酮類藥的抗菌時代。目前氟喹諾酮類藥一般分為:萘啶酸和吡哌酸等第1代，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星等第2代，加替沙星、司帕沙星等第3代，莫西沙星、吉米沙星和安妥沙星等第4代。較早的氟喹諾酮類藥對革蘭陰性菌體外活性較強，對革蘭陽性菌作用不強，后來發(fā)展的氟喹諾酮對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、非典型病原體以及厭氧菌都具有較好的活性。氟喹諾酮類藥廣泛用于呼吸道感染、復雜尿路感染、皮膚和軟組織感染以及骨和關節(jié)感染等。

3.1 我院病原流行病學監(jiān)測數(shù)據與氟喹諾酮類藥的應用

我院目前氟喹諾酮類藥以左氧氟沙星為主。諾氟沙星因為其耐藥性問題逐漸局限于腸道感染的治療，氧氟沙星已經被左氧氟沙星所代替，廣泛應用于臨床常見的各種感染，特別是在經驗性用藥方面，可以覆蓋絕大多數(shù)的社區(qū)活動性肺炎的病原菌，如肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌以及支原體、衣原體和嗜肺軍團菌的感染，另外，在一定情況下對銅綠假單胞菌的感染也有效，尤其適合伴有支氣管擴張等肺結構改變的肺部感染患者。

以甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌(MSSCoN)和甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)來看，左氧氟沙星的耐藥率在2005～2007年間有上升趨勢，因此其使用量依次明顯遞減，2007年使用量達到降低，隨之出現(xiàn)2008年左氧氟沙星對MSSCoN和MSSA的敏感性有升高趨勢，其用量也隨之增加。因此單純從耐藥性和使用量來看是相對合理的。與左氧氟沙星相對應的是莫西沙星。可以看到，左氧氟沙星使用量的減少，伴隨了莫西沙星使用量的“補充性”增加。臨床中發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星特別是某些國產品種在應用中，特別是在老年患者應用時顯示出較明顯的中樞興奮作用，造成患者失眠、煩躁等，發(fā)生率較高。

由于自2007年來，美國IDSA/ATS頒布的CAP診治指南[1]和中華醫(yī)學會呼吸病學分會頒布的相關指南[2]也加大了對呼吸氟喹諾酮特別是莫西沙星在治療存在合并癥和非ICU住院患者的推薦力度，導致莫西沙星的使用量顯著上升。另外，與莫西沙星相比，左氧氟沙星對厭氧菌的覆蓋力度不夠，同時由于相比左氧氟沙星而言，莫西沙星對銅綠假單胞菌作用有限，不會誘導銅綠假單胞菌耐藥問題，而社區(qū)活動性肺炎的病原菌中銅綠假單胞菌較罕見，所以臨床有逐漸用莫西沙星取代左氧氟沙星用于治療社區(qū)獲得性肺炎的趨勢。

環(huán)丙沙星的應用量除個別年份外比較恒定。我院的體外藥敏監(jiān)測提示環(huán)丙沙星對不動桿菌、大腸桿菌和變形桿菌等敏感性差或逐年降低，而對銅綠假單胞菌一直保持較好的敏感性，因此環(huán)丙沙星的應用主要與其他抗菌藥物合用治療綠膿感染，而目前臨床可以覆蓋綠膿的抗生素包括碳青霉烯類、氨基糖苷類、環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物、哌拉西林或頭孢哌酮等部分β－內酰胺類抗菌藥物，可選擇范圍大，因此環(huán)丙沙星應用數(shù)量一直平穩(wěn)但不突出。

3.2 氟喹諾酮類藥面臨的挑戰(zhàn)

總體來說，我國目前氟喹諾酮類藥耐藥問題特別突出，尤其是對大腸桿菌等革蘭陰性桿菌已經出現(xiàn)較高耐藥性[3，4]，因此衛(wèi)生部2009年出臺的“38號文”中明確指出“醫(yī)療機構要進一步加強氟喹諾酮類藥臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數(shù)量”。中國人力資源和社會保障部發(fā)布的即將在2010年7月實施的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄2009版》也加強了對氟喹諾酮類藥應用限制，規(guī)定氟羅沙星(注射劑)、吉米沙星(口服常釋劑型)和莫西沙星(口服常釋劑型和注射劑)為二線用藥，即在確定一線氟喹諾酮類藥物無效或不能耐受后應用，才可以通過醫(yī)保支付。我們醫(yī)院也加強了院內對氟喹諾酮類藥應用的監(jiān)測。

調查發(fā)現(xiàn)，我院ICU和CCU對病原微生物的培養(yǎng)鑒定和藥敏試驗很重視，送檢率高，但是普通病房尤其在應用氟喹諾酮類藥前送檢率低，個別病房的抗感染治療還是以經驗用藥為主，只有在控制感染出現(xiàn)困難無助時才進行微生物培養(yǎng)和藥敏試驗，這樣導致我院的病原流行病學出現(xiàn)偏倚:即根據監(jiān)護病房的病原學特點外推全院的細菌耐藥情況，可能造成細菌耐藥發(fā)生率的虛高現(xiàn)象，不利于普通病房根據醫(yī)院病原微生物耐藥的結果調整用藥。

另外就是合理把握相關指南的推薦問題。指南在根據病原流行病學的基礎上，結合循證醫(yī)學證據推薦了首選藥物，但是臨床應用中容易受到廠家對這些指南的過度宣傳和解讀的影響，直接影響到臨床治療用藥選擇。

[1]Lionel AM，Richard GW，Antonio A，et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community－Acquired Pneumonia in Adults[J].Clinical Infectious Diseases，2007，44:S27.

[2]中華醫(yī)學會呼吸病學分會.社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志，2006，29(10):651.

[3]楊啟文，徐英春，謝秀麗，等.全國10所醫(yī)院院內與社區(qū)感染常見病原菌耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2009，19(9):1 133.

[4]中華醫(yī)學會編.臨床診療指南－呼吸病學分冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009.