苦參素聯(lián)合拉米夫定治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎臨床研究

吳東昆　王化猛　楊　林

（渦陽縣人民醫(yī)院，安徽,渦陽,233600）

【摘要】目的:觀察苦參素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效。方法：兩組用拉米夫定100mg口服，每日1次，療程均為48周；治療組同時用苦參素膠囊，每次3粒，每日3次，于24周后停止。檢測HBV標志物及HBV-DNA、ALT、YMDD等指標的變化；結(jié)果:治療組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg／抗HBe血清轉(zhuǎn)換率明顯高于對照組（P<0.05），48周后HBV-DNA和ALT下降有顯著差異（P<0.05）；結(jié)論:苦參素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎，療效確切，可明顯提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg／抗HBe血清轉(zhuǎn)換率，提高48周后HBV-DNA和ALT復常率。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；拉米夫定；苦參素；治療應用

【中圖分類號】R512.6+2【文獻標識碼】B【文章編號】1007-8517(2009)02-0027-02

苦參素是從中藥苦豆子中分離提取的氧化苦參堿，有較強的抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗肝纖維化、退黃、降酶作用，甚至有人形容它有干擾素的療效而無干擾素的副作用^[1]。國人近年來將苦參素與拉米夫定聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)可以減少病毒的耐藥性，提高療效，降低單用藥物的不良反應，提高患者的耐受能力，二者有很好的協(xié)同治療作用，顯示出中西醫(yī)結(jié)合治療肝病的優(yōu)勢。對此我們也進行了觀察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1病例選擇將2006年2月至2007年10月醫(yī)院門診慢性乙型肝炎患者100例隨機分為兩組：聯(lián)合用藥治療組50例，男26例，女24例，年齡22-62歲，平均33.7歲；拉米夫定對照組50例，男28例，女22例，年齡23-60歲，平均32.5歲。診斷符合2000年病毒性肝炎診斷標準^[2]。中醫(yī)辨證肝膽濕熱型符合中國中醫(yī)藥學會標準^[3]。兩組在年齡、性別、病程、肝功能及HBV水平、辨證類型等方面具有可比性。

1.2治療方法兩組用拉米夫定100mg口服，每日1次，療程均為48周；治療組前24周同時服用苦參素膠囊(連云港正大天晴藥業(yè)公司生產(chǎn))，每次3粒，每日3次。各組于療程第4、12、24、48周后分別采血，檢測HBV-DNA、HBV標志物及ALT（后2項第4周結(jié)束不進行檢測）指標，并于48周檢測YMDD。

1.3統(tǒng)計學處理用χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及YMDD發(fā)生率結(jié)果見表1。說明治療前24周聯(lián)合應用苦參素，可提高48周后HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率，但YMDD發(fā)生率無統(tǒng)計學意義。

2.2兩組患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率以及HBeAg／抗HBe血清轉(zhuǎn)換率見表2?？梢娭委熃M明顯高于對照組，說明苦參素可快速提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg／抗HBe血清轉(zhuǎn)換率，并保持穩(wěn)定。

2.3兩組患者血清ALT復常情況 兩組比較結(jié)果見表3，其48周遠期療效有顯著性差異。

3討論

ダ米夫定可迅速抑制乙型肝炎患者體內(nèi)HBV的復制，使血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)，治療一年后，血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率可達80%以上，隨著治療時間的延長，抗原的血清轉(zhuǎn)換率可隨之提高，但HBeAg持久陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較低，僅為17%～32%。早在1999年即有學者用苦參素治療拉米夫定耐藥性乙型肝炎取得進展，證實苦參素對預防拉米夫定停藥后病情反跳或復發(fā)有一定的作用^[4，5]。拉米夫定停藥后肝炎復發(fā)，應用拉米夫定、苦參素再行抗病毒治療，仍可取得較好的療效，提示臨床醫(yī)生應重視此部分患者的抗病毒治療，及時選擇合理的治療方案。有研究表明，苦參素像干擾素一樣，療程由3個月延長到6個月，療效更明顯，說明苦參素對慢性乙肝有較穩(wěn)定的抑制乙肝病毒復制作用^[6]。苦參素抗乙肝病毒作用機理可能歸納為：一、氧化苦參堿可誘導細胞內(nèi)某種物質(zhì)(如干擾素等細胞因子)的產(chǎn)生，從而加強了乙肝病毒基因產(chǎn)物的降解；二、氧化苦參堿的化學結(jié)構(gòu)與嘌呤的結(jié)構(gòu)類似，其在細胞或體內(nèi)可干擾乙肝病毒核酸的合成。故苦參素聯(lián)合拉米夫定防治乙肝，有其理論依據(jù)。有研究表明，用苦參素治療慢性乙型肝炎的療效以肝膽濕熱型和肝郁脾虛型較好，脾腎陽虛型次之，而瘀血阻絡(luò)型和肝腎陰虛型較差^[7]。苦豆子集中生長于我國北部的荒漠區(qū)，尤以寧夏、甘肅、青海、新疆及內(nèi)蒙古為多，其性苦寒，有清利濕熱的功效，所以，我們臨床應用苦參素結(jié)合中醫(yī)的辨證，選擇肝膽濕熱型進行觀察，結(jié)果證實是可行的。還有研究認為，在拉米夫定抑制乙肝病毒復制的同時，用氧化苦參堿刺激機體免疫，使機體產(chǎn)生有效的乙肝特異免疫力，從而鞏固拉米夫定療效，減少病毒反跳率和變異率，提高血清轉(zhuǎn)換率，以阻止慢性乙型肝炎向肝纖維化發(fā)展^[8]。拉米夫定能有效抑制HBV-DNA聚合酶，迅速降低體內(nèi)HBV復制水平，但不能完全清除HBV，且長期使用容易出現(xiàn)病毒的變異?？鄥⑺厥菑闹兴幙喽棺又刑崛〉纳飰A溶液，其主要成分為氧化苦參堿，具有直接抗肝炎病毒、改善肝細胞功能、抗纖維化、調(diào)節(jié)機體免疫功能、阻斷肝細胞凋亡和促進白細胞升高等多項功效。兩者的抗病毒作用在理論上具有一定互補性，拉米夫定使HBV得到更快速而有力的抑制，使體內(nèi)HBV復制迅速處于低水平；而苦參素刺激機體細胞免疫，有利于低水平復制的HBV完全清除，可彌補拉米夫定不能直接清除HBV的缺點。兩藥抗病毒機制不同，分別作用于CHB發(fā)病的不同環(huán)節(jié)，理論上使抗病毒治療的靶部位增多，并可增強機體免疫顯示出良好的協(xié)同抗病毒作用^[9]。根根據(jù)目前慢性乙型肝炎治療路線圖，觀察其早期治療應答來決定是否調(diào)整治療方案，以實施個體化、優(yōu)化治療的關(guān)鍵是準確地確定監(jiān)測時間點和監(jiān)測指標。Keeffe等提出的監(jiān)測時間點是治療后12周和24周。根據(jù)12周監(jiān)測結(jié)果確定是否有原發(fā)性治療失敗，根據(jù)24周監(jiān)測結(jié)果預測早期應答，包括完全病毒學應答、部分病毒學應答以及不充分病毒學應答^[10]。本課題與之不謀而合，選取兩組進行前瞻性研究，首先觀察24周的療效，結(jié)果證明近期療效是良好的，e系統(tǒng)血清轉(zhuǎn)換率甚至接近了遠期療效報道的32%，為本組下一步治療方案提供了依據(jù)?？鄥⑺芈?lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎，其48周結(jié)束后的遠期療效，可明顯提高和穩(wěn)定HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg／抗HBe血清轉(zhuǎn)換率，提高48周后HBV-DNA和ALT復常率。

參考文獻

[1]蔡雄，王國俊，瞿瑤，等．苦參素注射液治療慢性乙型炎臨床療效分析[J]．第二軍醫(yī)大學學報，1997，(1)：47-48．

[2]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會．病毒性肝炎防治方案[J]．中華傳染病雜志，2001，(1)：56-62．

[3]中國中醫(yī)藥學會內(nèi)科肝膽病專業(yè)委員會．病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準[J]．中醫(yī)雜志，1992，（5）：39．

[4]全冰．苦參素膠囊預防賀普丁停藥后病情反跳效果觀察[J]．實用臨床醫(yī)藥雜志，2007，（2）：71．

[5]胡國啟，張學武，周敏．苦參素治療拉米夫定耐藥性乙型肝炎的臨床研究[J]．肝臟，2002，（3）：185-186．

[6]于巖巖，斯崇文，曾爭，等．苦參素制劑治療慢性乙型肝炎臨床試驗[J]．中華內(nèi)科雜志，2001，（12）：843-846．

[7]鄭衛(wèi)東，馬曉軍．不同方案苦參素治療慢性乙型病毒性肝炎臨床觀察[J]．湖北中醫(yī)雜志，2003，(6)：13-14．

[8]徐慶杰．苦參素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎對肝纖維化指標的影響[J]．第四軍醫(yī)大學學報，2005，26(8)：732-733．

[9]高翔．苦參素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎臨床研究[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2006，（7）：88-89．

[10]萬謨彬，艾彤，曉春．正確認識慢性乙型肝炎治療路線圖[N]．中國醫(yī)學論壇報，2008-05-22（D03）．

(收稿日期：2009.01.04)