兩種阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床研究

黃平　楊高雄　黃江秀　林龍　黃存敏

摘要：目的：觀察比較國產(chǎn)阿德福韋酯（利福之）與進(jìn)口阿德福韋酯（賀維力）治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎48周的療效。方法：80例患者按就診順序分別納入治療組（40例）和對(duì)照組（40例）。治療組每天口服利福之10mg，對(duì)照組每天口服賀維力10mg，療程均為48周。治療前和治療后12，24，36，48周分別檢測(cè)血清HBVDNA定量、血清HBV標(biāo)志物、ALT水平。比較兩組48周時(shí)HBVDNA水平、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率。結(jié)果：兩組患者在治療后第12，24，36，48周的HBV DNA水平、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：國產(chǎn)與進(jìn)口阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎，利福之與賀維力均能有效改善肝功能，抑制HBVDNA及有較好的安全性。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎；HBeAg陽性；阿德福韋酯；療效

中圖分類號(hào)：R512.62 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1008—2409（2016）04—0059—03

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）肼。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%。而抗病毒治療可控制慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）發(fā)作和疾病進(jìn)展已達(dá)成共識(shí)?？诜塑眨ㄋ幔╊惪共《舅幬锏难邪l(fā)成功為治療CHB提供了新武器。阿德福韋酯是2005年3月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的治療乙肝的第二個(gè)核苷（酸）類似物，可抑制HBVDNA復(fù)制，減輕肝臟炎癥及纖維化，減少肝硬化及肝癌的發(fā)生，且阿德福韋酯耐藥率低，能為多數(shù)患者接受，為解決慢性乙肝的長期抗病毒治療提供了保障，但由于進(jìn)口阿德福韋酯（賀維力）相對(duì)較貴，很多貧困的乙肝患者很難堅(jiān)持長期用藥，甚至無法用藥，最終導(dǎo)致肝炎惡化。國產(chǎn)阿德福韋酯（利福之）是由江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)并于2008年6月6日獲得批準(zhǔn)上市，價(jià)格相對(duì)便宜。本研究旨在評(píng)價(jià)兩種阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1病例選擇

80例均為我院感染內(nèi)科2014年1月至2015年1月的門診及住院患者，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》并滿足以下條件：HBeAg陽性、1×10⁵copies/ml8eopies/ml、ALT水平升高≥2～10正常上限（ULN）。男62例，女.18例；年齡18～58歲，平均年齡33.5歲。所有患者無合并HIV、HCV、HDV感染，排除肝癌、自身免疫性肝炎、藥物性肝損害、酒精性肝損害。按就診順序隨機(jī)分成兩組，各40例，入組前未用過抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑，無其他臟器功能受損。兩組患者治療前年齡、性別、病程等指標(biāo)及生化、病毒學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

一組應(yīng)用進(jìn)口阿德福韋酯片（賀維力，葛蘭史克天津有限公司生產(chǎn)，10 mg/粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050651），另一組應(yīng)用國產(chǎn)阿德福酯片（利福之，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，10 mg，粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080365），兩組均10 mg/次，口服，1次，d，療程48周。

1.3觀察指標(biāo)

治療12，24，36，48周時(shí)主要觀察兩組患者血清HBVDNA與基線比較的下降值、血清HBV DNA PCR檢測(cè)不到（1000 copies/ml）的患者比例、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、和不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4采用熒光定量PCR法

HBVDNA采用熒光定量PCR法，儀器為中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司生產(chǎn)的“達(dá)安DA7600”（檢測(cè)儀），試劑由廣州達(dá)安提供，最低檢出水平為1×10³cop-ies/ml，血清標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫法，ALT檢測(cè)采用日本東芝TBA-120全自動(dòng)生化分析儀。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)數(shù)資料采用x。檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

兩組患者治療不同時(shí)段各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見表1。

2.1治療前后血清HBV DNA水平比較

隨著治療時(shí)間的延長，兩組均出現(xiàn)HBV DNA水平的下降。48周時(shí)，對(duì)照組血清HBVDNA平均下降值稍高于治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2治療前后HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況

48周時(shí)治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為62.5%，對(duì)照組為65.0，雖低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3治療前后ALT復(fù)常情況

隨著治療時(shí)間的延長，兩組轉(zhuǎn)氨酶的水平都逐漸下降，且兩組相當(dāng)，到48周時(shí)治療組及對(duì)照組ALT的復(fù)常率分別為87.5%、90.0%，表明兩者在減輕肝損傷方面有類似的效果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4治療后HBeAg的陰轉(zhuǎn)率情況

治療48周治療組HBeAg的陰轉(zhuǎn)率為27.5%，對(duì)照組為30.0%，雖然低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5治療后HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率情況

治療48周后治療組HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率為17.5%。雖低于對(duì)照組為（20.0%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0，05）。

2.6不良反應(yīng)

阿德福韋酯治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良事件或不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)衰弱無力、腹瀉、腹痛、皮疹、肌酐增高等一過性不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后未影響治療進(jìn)程。治療期間未發(fā)現(xiàn)有病毒變異。

3討論

慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制或清除HBV（乙型肝炎病毒），減輕肝細(xì)胞的炎癥壞死和纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，從而提高患者的生活質(zhì)量。慢性乙型肝炎的治療取決于很多因素，包括生物化學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)、疾病的嚴(yán)重程度和疾病的自然史。但是慢性乙型肝炎的治療主要是抗HBV的治療，阿德福韋酯是被國家食品藥品監(jiān)督管理局（SF-DA）批準(zhǔn)用于抗HBV的第二個(gè)核苷類似物，能有效抑制HBV DNA的復(fù)制，且病毒變異率低。其在體內(nèi)通過細(xì)胞激酶的作用被磷酸化為具有活性作用的代謝產(chǎn)物二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶，競爭脫氧腺苷三磷酸底物及（或）通過與HBV DNA多聚酶競爭而整合人病毒DNA鏈，使病毒DNA鏈延長終止。本研究顯示，兩組在治療的第12，24，36，48周時(shí)HBV DNA水平、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率及不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著的差異，但國產(chǎn)阿德福韋酯較為經(jīng)濟(jì)，能為多數(shù)貧困患者接受長期抗病毒治療，值得推廣。