PD-1抑制劑導(dǎo)致免疫性胰腺炎所致暴發(fā)性1型糖尿病案例報(bào)道

崔麗麗,李貴星

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科,四川成都 610041;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,貴州貴陽(yáng) 550002

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)在實(shí)體腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用,相關(guān)不良反應(yīng)也逐漸增多,但由于其不良反應(yīng)較為少見,容易被臨床醫(yī)生忽視。本文報(bào)道的1例PD-1抑制劑導(dǎo)致免疫性胰腺炎所致的暴發(fā)性1型糖尿病(F-T1DM)案例,為檢驗(yàn)人員于工作中發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果的異常,經(jīng)過思考分析,以及及時(shí)與臨床醫(yī)生溝通,明確了疾病的診斷,幫助患者及時(shí)得到精準(zhǔn)的治療的案例。筆者希望該報(bào)道能夠加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)于ICI少見不良反應(yīng)的關(guān)注,從而避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

1 臨床資料

患者,男,59歲,因“口干、乏力4個(gè)月,血糖波動(dòng)大1個(gè)月”于2022年3月30日收入四川大學(xué)華西醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱本院)內(nèi)分泌科?；颊?016年曾診斷為腹膜上皮樣型間皮瘤,于2020年6月在外院行“腹腔鏡下大網(wǎng)膜切除術(shù)+肝腫物切除術(shù)+腹腔腫物切除術(shù)+腹腔腫物滅活術(shù)+腹腔熱灌注置管術(shù)”,隨后接受6次化療(培美曲塞+順鉑)和11次免疫治療(信迪利單抗,具體用量不詳)。4個(gè)多月前(2021年11月),患者出現(xiàn)“口干、口苦、乏力,體重下降2.5 kg,伴聲音嘶啞、言語(yǔ)不清,伴惡性嘔吐數(shù)次,嘔吐物為胃內(nèi)容物,無(wú)噴射狀,無(wú)頭暈、頭痛,無(wú)腹瀉、腹痛”,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,檢查結(jié)果如下:(1)初診血糖>38.9 mmol/L,血酮6.5 mmol/L;(2)血?dú)夥治鍪緋H值為7.192,乳酸(Lac) 3.26 mmol/L,堿剩余(BE)-20 mmol/L,HCO3-8.3 mmol/L,提示酸中毒;(3)糖化血紅蛋白(HbA1c) 8.4%,口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT試驗(yàn))及C肽釋放試驗(yàn)示空腹血糖20.08 mmol/L(參考范圍:3.9～5.9 mmol/L),餐后1 h血糖28.9 mmol/L,餐后2 h血糖33.5 mmol/L,空腹C肽0.24 mmol/L(參考范圍:0.8～4.2 mmol/L),餐后1 h C肽0.22 mmol/L,餐后2 h C肽0.24 mmol/L;(4)糖尿病相關(guān)抗體(酪氨酸磷酸酶抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體、抗胰島細(xì)胞抗體)檢測(cè)均為陰性。隨后患者出現(xiàn)昏迷,考慮“1型糖尿病酮癥酸中毒昏迷”,給予補(bǔ)液、糾正酸中毒、控制血糖等對(duì)癥治療,血糖控制穩(wěn)定后出院,出院后給予“門冬胰島素10 U、8 U及8 U三餐前皮下注射+德谷胰島素8 U每晚皮下注射”,空腹血糖控制在6～7 mmol/L,將餐后血糖控制在8～10 mmoL/L。1個(gè)多月前,患者自測(cè)血糖較高,空腹血糖波動(dòng)在18 mmol/L,餐后血糖波動(dòng)在22 mmol/L,2 d前行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè),血糖仍控制不佳,餐后血糖波動(dòng)在25 mmol/L,為進(jìn)一步診治收入本院。

患者既往無(wú)家族史及遺傳病史。查體:體溫 36.2 ℃,呼吸20次/分,心率90次/分,血壓103/85 mmHg,身高172 cm,體重49 kg,神志清楚,體形消瘦,查體合作。實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查:血糖18.65 mmol/L,尿糖(+++),HbA1c 8.3%,C肽<0.007 nmol/L,余未見異常。腹部彩超示:胰腺形態(tài)大小正常,回聲均勻,未見占位,主胰管未見增粗。

患者入院診斷:(1)糖尿病,分型待定;(2)膜上皮樣型間皮瘤術(shù)后,化療后、免疫治療后。入院后給予胰島素對(duì)癥治療和營(yíng)養(yǎng)治療,住院期間患者血糖水平波動(dòng)較大。筆者發(fā)現(xiàn)患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)C肽<0.007 nmol/L、血糖18.65 mmol/L、尿糖(+++),且患者目前臨床無(wú)法進(jìn)行分型,從檢驗(yàn)角度綜合分析并結(jié)合患者的病史、治療史和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,考慮患者是使用PD-1抑制劑后損傷胰腺,導(dǎo)致胰島素絕對(duì)不足,引起突發(fā)的F-T1DM。隨后,筆者與臨床積極溝通,臨床接受該推測(cè),明確診斷后,臨床考慮到患者胰腺的損傷是不可逆的,需要胰島素替代治療,不斷調(diào)整胰島素用量,待血糖平穩(wěn)后患者出院,囑患者出院后每天監(jiān)測(cè)血糖,定期門診隨診。

2 討 論

ICI通過阻斷免疫抑制分子,使靜息的免疫細(xì)胞被重新激活發(fā)揮細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤[1],但同時(shí)也會(huì)因過度激活造成自身的免疫反應(yīng),稱為免疫相關(guān)不良事件(irAEs),輕者出現(xiàn)自限性癥狀,重者危及生命[2]。內(nèi)分泌功能的紊亂是最為常見的不良反應(yīng)之一,主要涉及垂體、胰腺、甲狀腺等內(nèi)分泌腺體。

ICI損傷胰腺引起的1型糖尿病(ICI-T1DM)臨床上較為少見,輕者僅出現(xiàn)血糖升高,重者會(huì)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒,危及生命,ICI-T1DM的臨床表現(xiàn)具有以下特點(diǎn):(1)發(fā)病年齡較晚,與典型的1型糖尿病相比,其平均發(fā)病年齡為61.7歲,從初次注射PD-1抑制劑到發(fā)生1型糖尿病的時(shí)間為13～504 d[3-4],這可能與腫瘤患者患病的年齡和治療時(shí)間有關(guān);(2)臨床表現(xiàn)多樣;(3)胰島功能衰竭快;(4)易合并其他腺體損傷等[5]。ICI-T1DM中,以F-T1DM多見,它為1型糖尿病的一種亞型,有70%的患者發(fā)病前會(huì)出現(xiàn)流感樣癥狀(發(fā)熱、上呼吸道癥狀)或胃腸道癥狀(上腹痛、惡性、嘔吐等),且糖尿病自身抗體多為陰性,由于起病迅速,HbA1c可以不升高或是在正常范圍內(nèi),該病的發(fā)生多見于使用PD-1抑制劑的患者[6]。根據(jù)2012年日本糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布并修訂的FT1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:(1)高血糖癥狀發(fā)作后約7 d內(nèi)發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒;(2)初診時(shí)血糖≥16 mmol/L,HbA1c<8.7%;(3)空腹血清C肽水平<0.3 ng/mL,餐后2 h血清C肽水平<0.5 ng/mL。當(dāng)同時(shí)滿足以上三個(gè)條件時(shí),即可診斷為 F-T1DM。該患者的病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查符合F-T1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn),因此考慮是PD-1抑制劑使用所致免疫性胰腺炎引起的F-T1DM。值得注意的是,患者在第1次入院行C肽釋放試驗(yàn)顯示檢測(cè)水平低下,提示胰島β細(xì)胞受到破壞,出院后血糖控制不佳,波動(dòng)較大,且再次入院時(shí)空腹C肽水平<0.007 nmol/L,說明此時(shí)胰島β細(xì)胞已無(wú)功能,其損傷也是不可逆的,因此,需終生胰島素治療。

F-T1DM雖然比較罕見,但隨著ICI的廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)發(fā)生率也逐漸增高,但因起病隱匿,臨床上往往不容易早期識(shí)別。因此,筆者希望通過本病例使臨床醫(yī)生提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí),在早期加強(qiáng)對(duì)血糖的監(jiān)測(cè),減少并發(fā)癥的發(fā)生。

檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)是由多個(gè)亞學(xué)科組成的獨(dú)立學(xué)科[8],具有雙重任務(wù),即“做檢驗(yàn)”和“看檢驗(yàn)”兩方面。“做檢驗(yàn)”體現(xiàn)檢驗(yàn)技術(shù)價(jià)值,而“看檢驗(yàn)”包括分析結(jié)果、臨床溝通和臨床咨詢等方面,體現(xiàn)檢驗(yàn)的知識(shí)價(jià)值。隨著時(shí)代的發(fā)展,檢驗(yàn)技術(shù)也越來(lái)越成熟,自動(dòng)化儀器設(shè)備也被廣泛應(yīng)用,檢驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量得到了充分保證。本例患者入院后醫(yī)生對(duì)于糖尿病的分型不確定,筆者發(fā)現(xiàn)患者的C肽<0.007 nmol/L,血糖18.65 mmol/L,尿糖(+++),經(jīng)過與臨床醫(yī)生的溝通,查閱相關(guān)資料,給予臨床對(duì)該結(jié)果的合理解釋,臨床給予認(rèn)可,并調(diào)整患者的用藥方案,使患者得到了及時(shí)治療。在逐漸自動(dòng)化的檢驗(yàn)技術(shù)下,檢驗(yàn)人更重要的是檢驗(yàn)結(jié)果的分析,應(yīng)該從每個(gè)數(shù)據(jù)中洞察背后可能的原因。而檢驗(yàn)結(jié)果的分析是一個(gè)需要長(zhǎng)期學(xué)習(xí)和積累的過程,同時(shí)需要不斷與臨床進(jìn)行溝通。