貓冠狀病毒病原學(xué)及防治研究現(xiàn)狀

摘要：貓冠狀病毒（FCoV）是一種具有高度傳染性的病毒，對全球貓科動物健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。近年來，隨著病毒的不斷變異和流行范圍的擴(kuò)大，貓冠狀病毒的研究成了國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。本文旨在綜述貓冠狀病毒的病原學(xué)特性、流行現(xiàn)狀以及防治研究等方面的國內(nèi)外進(jìn)展，并探討當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)和未來研究方向。

關(guān)鍵詞：貓；冠狀病毒；病原；防治

冠狀病毒（CoV）是一種有囊膜的單股正鏈RNA病毒，屬于套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Coronaviridae）冠狀病毒屬（Coronavirus），是目前已知RNA病毒中基因組最大的一類病毒。冠狀病毒可引起多種動物物種的呼吸道、腸道、肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)感染，包括蝙蝠、鳥類、貓、犬、豬、小鼠、馬、鯨魚和人類[1]。冠狀病毒科分為四個屬（α、β、γ和δ冠狀病毒），其中α病毒屬[2]包括貓冠狀病毒（FCoV）、犬冠狀病毒（CCoV）、豬傳染性胃

腸道冠狀病毒（TGEV）和人類冠狀病毒（229E[HCoV-229E]）。冠狀病毒的宿主特異性較為嚴(yán)格，免疫原性相對穩(wěn)定，種間傳播比較

少見[3]。

1 貓冠狀病毒病原學(xué)

貓冠狀病毒（FCoV）具有高度傳染性，幾乎在所有貓科動物中普遍存在。貓冠狀病毒（FCoV）包括兩種生物型，貓腸道冠狀病毒（FECV）和貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV）。兩者在抗原性上具有一致性，其主要區(qū)別體現(xiàn)在致病性與癥狀嚴(yán)重程度的差異上[4]。

FECV具有高度傳染性，棲息于貓科動物腸道，與無癥狀、持續(xù)性腸道感染有關(guān)，并且可以在某些個體中持續(xù)存在[5]。FECV通常會引發(fā)腹瀉、嘔吐等輕微的腸道癥狀；FIPV是由FECV突變引起的，出現(xiàn)高度致命的全身性免疫介導(dǎo)疾病，導(dǎo)致貓傳染性腹膜炎，其表現(xiàn)為纖維蛋白腹膜炎的特征癥狀（大量腹水積聚）和高死亡

率[6]，可導(dǎo)致患貓一周內(nèi)發(fā)生死亡。據(jù)報道，75.7%的疑似FIP呈冠狀病毒陽性[7]。

依據(jù)S基因序列及抗原性不同，可將FCoV分為FCoV I和FCoV Ⅱ兩種血清型，F(xiàn)ECV和FIPV兩種生物型均存在于I型和Ⅱ型血清型中[7]。FCoV I型在自然感染群體中最為流行，而FCoV Ⅱ型是犬科動物和貓科動物冠狀病毒的重組，相對罕見。兩種血清型均可突變并導(dǎo)致FIP[8]。冠狀病毒感染多種細(xì)胞類型，例如上皮細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞[9]。FECV一般只感染腸上皮細(xì)胞，極少感染單核細(xì)胞，F(xiàn)IPV毒力較強(qiáng)，不需依靠腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)性傳播[10]，主要感染單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞，并在這些細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制。

2 貓冠狀病毒流行現(xiàn)狀分析

FCoV在貓群中廣泛流行，且傳播能力極強(qiáng)，感染率較高。近年來，全球多個國家和地區(qū)都出現(xiàn)了貓冠狀病毒的疫情，引起了廣泛的關(guān)注和擔(dān)憂。自1989年我國首次報道貓腸道冠狀病毒的存在以來，國內(nèi)對貓冠狀病毒的研究也有了一定進(jìn)展。

FECV的主要通過糞口傳播，而FIPV不通過水平傳播，該病毒與感染動物細(xì)胞和組織緊密結(jié)合，因此極少在糞便或尿液中排毒。在一些養(yǎng)貓密度較高的地區(qū)，如城市中的多貓家庭、貓舍和收容所等，貓冠狀病毒的感染率尤為突出。這些地區(qū)往往存在病毒傳播的便利條件，如貓群密度高、衛(wèi)生條件差、疫苗接種率低等。一般認(rèn)為應(yīng)激會引發(fā)感染FCoV的貓發(fā)生貓傳染性腹膜炎，緊張的環(huán)境會導(dǎo)致更高的發(fā)病率和暴發(fā)率。

洪瀟瀟等對青島地區(qū)疑似貓傳染性腹膜炎病例的腹水樣品檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IPV在不同季節(jié)的發(fā)病率無顯著差異，但春秋兩季的陽性樣品數(shù)量明顯高于夏季和冬季，冬季與夏季溫差較大，環(huán)境條件比春秋兩季較為惡劣所致，這在一定程度上也說明不同氣候條件對FIP發(fā)病的影響。FIP發(fā)病與貓的性別和品種關(guān)系不顯著，但與貓的年齡有極顯著的關(guān)系。1歲以內(nèi)的貓發(fā)病率高，陽性率也最高，隨著年齡的增長感染發(fā)病率大幅降低。

群居貓比獨(dú)居貓的感染率更高，來自多貓環(huán)境且FCoV抗體滴度較高的幼年動物似乎患FIP的風(fēng)險更高。根據(jù)英國流浪寵物救助機(jī)構(gòu)所公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，群居貓感染FCoV的概率顯著高于獨(dú)居貓。且FCoV攜帶時間長，可連續(xù)排毒長達(dá)十余年[16]。而對于體質(zhì)較弱的老年貓和免疫系統(tǒng)尚未成熟的幼齡貓來說，可能隨時發(fā)生FCoV的感染。

貓冠狀病毒的感染與多貓環(huán)境、貓的年齡（＜6個月）等因素密切相關(guān)。幼貓和老齡貓由于免疫系統(tǒng)相對較弱，更容易受到病毒的感染。5周齡以上的幼貓由于抗體滴度下降，容易感染FECV病毒。6～12周齡幼貓常表現(xiàn)出胃腸炎癥狀，成年貓常無癥狀表現(xiàn)，一旦被感染，攜帶病毒的病貓和健康貓會通過糞便將大量病毒顆粒排到環(huán)境中。需要注意的是，大多數(shù)康復(fù)貓仍然攜帶病毒。李春秋等[7]通過對臨床采集的115份FIP疑似貓的腹水樣本和54份臨床健康貓的糞便樣本，進(jìn)行了RT-PCR檢測，共有74.6%的樣本FCoV呈陽性，研究發(fā)現(xiàn)多貓環(huán)境和6個月以下的貓與FIP發(fā)病率顯著增加有關(guān)，I型和Ⅱ型FCoV毒株在我國FIP感染貓中共同傳播，其中I型FCoV毒株在FIP感染貓和臨床健康貓中均表現(xiàn)出較高的流行率和遺傳多樣性，應(yīng)開展進(jìn)一步研究以了解I型FCoV毒株的高流行率對我國FIP發(fā)展的影響。

3 貓冠狀病毒防治研究現(xiàn)狀

貓用的商品化疫苗主要為貓三聯(lián)滅活疫苗，能夠預(yù)防貓細(xì)小病毒（FPV）、貓皰疹病毒（FHV）及貓杯狀病毒（FCV）的感染，但還沒有對貓冠狀病毒的有效疫苗。目前上市的疫苗為輝瑞制藥有限公司開發(fā)的Primucell FIP減毒活疫苗，劉玉秀等結(jié)合該疫苗對貓冠狀病毒的免疫效力評估等進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用該FIP減毒活疫苗免疫后所產(chǎn)生保護(hù)率不高，而由于抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)的產(chǎn)生，免疫后死亡的動物數(shù)量高于未免疫組；由于疫苗建議的首免時間為16周齡，而幼貓早在6周齡～7周齡時就會發(fā)生FCoV的感染，遠(yuǎn)早于疫苗推薦時間，因此FIP疫苗的臨床免疫效果不佳。

目前針對貓傳染性腹膜炎的疫苗研發(fā)還在探索之中，亟待開發(fā)治療貓冠狀病毒尤其是貓傳染性腹膜炎病毒的藥物。近年來，國內(nèi)外學(xué)者在抗病毒藥物研發(fā)方面取得了一些進(jìn)展。一些藥物如干擾素、核苷酸類似物等已被證明對貓冠狀病毒具有一定的抑制作用。然而，由于病毒的高度變異性和耐藥性的出現(xiàn)，藥物治療的效果可能受到一定限制。因此，尋找新的抗病毒藥物或優(yōu)化現(xiàn)有藥物的治療方案，是當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一。

FCoV復(fù)制的主要部位是腸道，因此口服抗病毒藥物比注射藥物更能有效地從體內(nèi)根除病毒，因為口服抗病毒藥物直接到達(dá)主要病毒復(fù)制的部位?？共《净衔颎S-441524和RDV因其抑制FIPV復(fù)制和治療患有實驗性或自然獲得性FIP的貓的能力，而在組織培養(yǎng)和體內(nèi)研究中得到了廣泛的探索。GS-441524是一種核苷類似物，核苷酸類似物瑞德西韋（RDV）是GS-441524的氨基磷酸酯前藥，已被證明可有效阻斷多個RNA病毒家族的復(fù)制，包括冠狀病毒科病毒、副黏病毒科和絲狀病毒科。Sarah Cook等通過優(yōu)化生物測定法篩選針對貓傳染性腹膜炎病毒有效的聯(lián)合抗冠狀病毒化合物，研究發(fā)現(xiàn)GS-441524和RDV具有足夠的口服生物利用度，并且這種給藥途徑可以產(chǎn)生用于治療FIP的治療血漿水平的GS-441524，且發(fā)現(xiàn)口服GS-441524可能更適合神經(jīng)或眼部FIP的長期治療。

Magdalena Dunowska等通過將FIPV病毒在含有不同濃度多西環(huán)素的貓腎細(xì)胞中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素對FIPV體外復(fù)制有一定的抑制作用，可將其用于治療受FIP影響的貓的臨床試驗。目前，美國及澳大利亞等國外獸醫(yī)已使用多西環(huán)素來治療受FIP影響的貓。多西環(huán)素屬于四環(huán)素類抗菌藥物，對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌具有廣譜活性。四環(huán)素類藥物的抗菌作用機(jī)制主要與其通過細(xì)菌30S核糖體亞基結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成的能力有關(guān)。多西環(huán)素抗病毒特性的確切機(jī)制尚不清楚，但可能與其抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的能力有關(guān)或結(jié)合雙鏈RNA。

冠狀病毒之間常會出現(xiàn)病毒重組的現(xiàn)象，產(chǎn)生新的變異可能會導(dǎo)致病毒跨物種傳播。隨著中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）、新型冠狀病毒SARS-CoV和SARS-CoV-2的相繼出現(xiàn)，動物冠狀病毒的跨物種傳播范圍和人獸共患問題日益突出，需要加強(qiáng)對貓冠狀病毒的研究，深入了解其致病機(jī)制和傳播方式，為開發(fā)更有效的防治措施提供科學(xué)依據(jù)。此外，還應(yīng)采取輔助措施減少貓冠狀病毒的發(fā)生。首先，對于貓的生活環(huán)境，提供干凈衛(wèi)生、安靜舒適的飼養(yǎng)環(huán)境，以減少病毒的滋生和傳播。其次，合理的飼養(yǎng)管理也是預(yù)防貓冠狀病毒的關(guān)鍵，包括定期接種疫苗、避免貓咪接觸其他感染源、合理控制飲食等。通過增強(qiáng)貓的自身免疫力、減少多動物混養(yǎng)等多種方式以降低貓感染冠狀病毒的風(fēng)險。

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