基于“四位一體”理論分析桃紅四物湯治療血管性癡呆的作用機制

摘要" 以“四位一體”理論為出發(fā)點，論述桃紅四物湯“性、位、勢、證”四要素，得到桃紅四物湯之方體。桃紅四物湯的方性為甘、辛、溫，方位為脈管經(jīng)絡(luò)，遍布周身四肢，方勢為“補、通、行”，功效在于通脈行血、祛瘀補血，所應(yīng)對方證為血虛或血虛兼血瘀一類的病證；再對血管性癡呆的發(fā)展及病因病機進行歸納，進行方證對應(yīng)匹配，得到桃紅四物湯的“四位一體”研究結(jié)果與血管性癡呆的病證處于吻合的方證對應(yīng)關(guān)系。

關(guān)鍵詞" 血管性癡呆；桃紅四物湯；“四位一體”理論

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.034

桃紅四物湯始見于《醫(yī)宗金鑒》，為中醫(yī)治療血管性癡呆（vascular dementia，VD）的代表方劑。桃紅四物湯在治療血管性癡呆中有著舉足輕重的地位［1］，很

基金項目" 國家中醫(yī)藥管理局齊魯傷寒流派傳承工作室建設(shè)項目（No.LPGZS2012-34）；山東省名中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項目，編號：魯衛(wèi)函〔2019〕92號；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（No.2019-0298）

作者單位" 1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院（濟南 250355）；2.山東省立醫(yī)院（濟南 250021）

通訊作者"" 司國民，E-mail：Sgm977@126.com

引用信息" 張龍，司國民.基于“四位一體”理論分析桃紅四物湯治療血管性癡呆的作用機制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，22（19）：3629-3632.

多治療血管性、癡呆類疾病的方藥、中醫(yī)制劑或多或少均由桃紅四物湯發(fā)展而來。現(xiàn)通過“四位一體”理論，辨析桃紅四物湯的性、位、勢、證，以更接近現(xiàn)代、更為人所接受的角度辨識經(jīng)方，使其更好地被現(xiàn)代人所理解，進而能更好地應(yīng)用與發(fā)展。通過研究經(jīng)方中中藥的四氣五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性，藥物的劑量以及藥物與藥物之間在煎服方式等各種因素相互作用，分析經(jīng)方總體體現(xiàn)的氣、味、歸經(jīng)、功效，獲得“方體”即“方之大體”，而方體包含“性、位、勢、證”四要素，即“四位一體”［2］。本研究以“四位一體”理論為出發(fā)點，論述桃紅四物湯“性、位、勢、證”四要素，得到桃紅四物湯之方體，在此基礎(chǔ)上分析其治療血管性癡呆的作用機制。

1" 桃紅四物湯之“性、位、勢、證”辨析

1.1" 桃紅四物湯之性

藥物的藥性以及藥物與藥物之間的相互的作用所呈現(xiàn)的寒、熱、溫、涼及酸、苦、甘、辛、咸之性即是所言之“方性”［3］。桃紅四物湯方中君藥為熟地黃，熟地黃味甘，微溫，功善養(yǎng)血滋陰、補精益髓［4］，李中梓言其可封填骨髓、滋腎水、補益真陰［5］，為補血之劑，而心與肝，藏血生血者也，故能入焉，具有補生氣血、滋陰益精之效，主導(dǎo)全方藥性，使全方方性以甘溫為主。當歸為方中臣藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“當歸，味甘、溫。”其味甘溫?！独坠谥扑幮哉摗酚涊d，“當歸，血藥也，肝藏血，脾裹血，故均入焉”［6］。當歸以甘溫，入心、肝、脾經(jīng)，從生血之源，化血之器兼并而行。芍藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“味苦、酸，平，除血痹，破堅積”；川芎，《本草經(jīng)集注》言其“味辛，溫，無毒”，李中梓言其可下行血海，養(yǎng)新生之血［7］。芍藥、川芎為方中佐藥，共奏養(yǎng)血破血之功；桃仁，《本草經(jīng)解》記載：“氣平，味苦、甘，主瘀血，血閉癥瘕”；紅花，味辛，性溫，黃元御言其專行血瘀。桃仁、紅花為方中使藥，專行破血引血之功［8］。全方以熟地黃為君，起甘溫主調(diào)，甘溫當歸為臣，辛溫芍藥，川芎為佐，辛溫桃仁，紅花為使，相互交融使全方方性呈甘辛溫之性。

1.2" 桃紅四物湯之位

藥物進入人體之后所作用的部位即為所言之“方位”。血管性癡呆是指腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征［9］。不管是持續(xù)低灌注狀態(tài)還是重建血流導(dǎo)致的再灌注損傷，大腦中都存在嚴重的神經(jīng)性炎癥［10］。中醫(yī)將其歸屬于“呆病”“健忘”“郁證”等范疇，瘀血阻脈是其重要病機，脈道不利、血行不暢導(dǎo)致血瘀于脈是產(chǎn)生重要原因［11］。血脈流利，精神通暢。脈道充盈通利是精神流暢指示周身的前提條件，脈管氣血虧虛無物充盈，長期虧虛使脈道枯竭閉塞［12］。繼而邪中于絡(luò)脈則引發(fā)周身皮膚麻木不仁；中于經(jīng)脈則難以持重、周身無力；中于腑則認知障礙，記憶混亂難以識人；中于臟則口眼歪斜、嘴角流涎。故而桃紅四物湯之方位在主要在脈管，遍布周身而發(fā)揮作用。

1.3" 桃紅四物湯之勢

藥物進入人體后所作用的升降、出入、開合、浮沉、補瀉、散斂等的趨勢即為“方勢”。究其原因大抵可以看成藥物進入人體后所體現(xiàn)的作用趨勢。桃紅四物湯的功效為通脈行血、祛瘀補血［13］。熟地黃為方中君藥，主導(dǎo)方劑補血生源，使精血化生有源，以補為通［14］；當歸補血活血，協(xié)助熟地黃以生血，同時活血以祛瘀生血［15］；芍藥除血痹以養(yǎng)血［16］，川芎為血中氣藥，活血行血［17］，兩者合用活血不傷血，行血不留瘀；桃仁、紅花為通脈行血常用之佳品［18］。可見桃紅四物湯的方勢為補、通、行，具體為通脈行血、祛瘀補血。

1.4" 桃紅四物湯之證

經(jīng)方的主治功效、適應(yīng)證，甚至是對應(yīng)的病都可以囊括在證的范疇中。桃紅四物湯所治療的對應(yīng)病癥極其廣泛。其由四物湯加桃仁紅花化裁而來［19］，則四物湯所對應(yīng)的血虛證自然在此范疇，同時桃仁、紅花有增強其活血通脈的特性，使其補血不留瘀，能應(yīng)對更為復(fù)雜的血虛證、血瘀證等，更加增大了其適用范圍。桃紅四物湯中熟地黃、當歸滋陰補血養(yǎng)；白芍、川芎活血行氣、養(yǎng)血和營，共助補血化源、活血行血之力；桃仁、紅花活血化瘀，使舊血退而新血行。全方配伍共奏通脈行血、祛瘀補血［20］，主治血虛證或血虛兼血瘀證。

2" 桃紅四物湯治療血管性癡呆

阿爾茨海默病為世界第一大癡呆類型疾病，隨著社會老齡化程度的不斷進展，血管性癡呆已經(jīng)成為緊隨其后的第二大癡呆類型疾病［21］，在國內(nèi)外引起廣泛的關(guān)注。盡管有大量科研人員投入到血管性癡呆的研究中，但至今仍然沒有治療血管性癡呆的有效藥物［22］。然而中醫(yī)藥在癡呆類疾病有著悠久的歷史和經(jīng)驗［23］，在中醫(yī)藥寶庫中關(guān)于癡呆的探討有極大的可挖掘性和潛力。

2.1" 先賢醫(yī)家對血管性癡呆的認識

血管性癡呆是由腦血管疾病所致嚴重認知功能障礙的臨床綜合征。中醫(yī)對于血管性癡呆的研究有悠久的歷史［24］，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸入中醫(yī)“神志病”范疇，例如“善忘”“癡呆”“呆病”“偏枯”等?！鹅`樞·海論篇》：“迷惑善忘也”，“善忘”癥名演變?yōu)椴“Y名。《左傳》首先提出“白癡”病名，其云：“不慧，蓋世所謂白癡”。隋唐時期始用“癡呆”病癥名，如孫思邈最開始以“癡呆”立病之名，后世承之，并逐漸演化發(fā)展為“健忘”“呆病”等病名。清代醫(yī)家多沿用“呆病”“健忘”等病證名，如清代陳士鐸的《辨證錄》立有“呆病門”，指出：“人脊年老而健忘者……此真健忘之極也”。隨著歷代醫(yī)家對其發(fā)病認識的不斷加深與千年的歷史經(jīng)驗積累，形成了一完整的辨證施治體系，為中醫(yī)治療提供了臨證指南，盡管受歷史的局限對疾病的認識尚不全面，但仍對疾病提出了重要性的指導(dǎo)。

2.2" 現(xiàn)代醫(yī)家對桃紅四物湯以及血管性癡呆的認識

現(xiàn)代醫(yī)家對血管性癡呆的病因、發(fā)病機制進行了更加深入的研究和探討?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出血管性癡呆是嚴重認知功能障礙綜合征，現(xiàn)在普遍認為其病因大多由缺血性或出血性卒中造成認知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致，其中腦血管病變?yōu)橹匾脑\斷標準［25］。理論方面，現(xiàn)代醫(yī)家張蕾等［26］在前人葉天士“久病入絡(luò)”的基礎(chǔ)上提出要靈活采用通絡(luò)之法防治結(jié)合，要盡早阻斷久病可能的病理基礎(chǔ)。曹冰倩等［27］提出要在“脾腎痰瘀”的基礎(chǔ)上進行論治，治療應(yīng)以益腎填髓為治療大法［28］。研究方面，本病的重要分子發(fā)病機制包含有缺氧、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等。目前有研究表明，熟地黃的有效成分對受損的神經(jīng)元有較好的營養(yǎng)作用，因此在認知障礙類的疾病中能發(fā)揮較好的作用［29］。川芎提取物可通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實現(xiàn)的抗神經(jīng)毒性作用，通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）激活的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路［30］，川芎嗪可以防止氯化鈷誘導(dǎo)的缺氧損傷［31］。綠原酸可以使神經(jīng)元免受谷氨酸的神經(jīng)毒性［32］，同時也能防止原代海馬神經(jīng)元細胞受到鋁誘導(dǎo)的細胞毒性［33］。劉憲等［34］通過實驗發(fā)現(xiàn)，芍藥苷等中藥有效成分能發(fā)揮良好的神經(jīng)保護作用，其方式可通過磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路實現(xiàn)［35］。虞冬輝等［36］通過實驗發(fā)現(xiàn)，桃仁，紅花提取物能明顯改善癡呆模型大鼠的認知障礙，其作用可能是通過抗氧化而發(fā)揮的。

2.3" 基于“四位一體”理論分析桃紅四物湯治療血管性癡呆

“四位一體”理論對于方證對應(yīng)有更好的理解與闡釋，在方證對應(yīng)的前提下對于疾病的治療處理有較好的預(yù)見性，能夠更好地與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相聯(lián)系，并使中醫(yī)理論更加立體化，更好的被人們理解［37］。血管性癡呆作為嚴重的認知功能障礙綜合征，其病因病機為血虛兼并血瘀，表現(xiàn)為認知障礙、肢體不協(xié)調(diào)。而桃紅四物湯在“四位一體”理論的闡釋下是一個甘、辛、溫而作用于人體經(jīng)脈脈管，以“補、通、行”為主的，應(yīng)對血虛、血瘀的方子，重要功效為通脈行血、祛瘀補血［38］?？梢娞壹t四物湯在“四位一體”理論闡釋下能更好地與血管性癡呆相結(jié)合，能更好的被大眾所理解。

《素問》言：“人之所有者，血與氣耳。”王清任在氣血與病的聯(lián)系上指出“治病之要訣，在明白氣血?！比梭w的五臟六腑、四肢百骸的正常生理功能的運行離不開氣的溫煦和血的濡養(yǎng)?！秲?nèi)經(jīng)》中記載：“營氣虛則不仁……營衛(wèi)俱虛則不仁且不用?！币虼耍苄园V呆一類“不仁不用”疾病的治療應(yīng)從氣血著手，氣血衰虛，而導(dǎo)致脈管中的血液運行不暢，從而產(chǎn)生血脈瘀阻，出現(xiàn)瘀血等病理產(chǎn)物，而瘀血會進一步阻礙筋脈經(jīng)中血液的運行，出現(xiàn)于大腦則會導(dǎo)致認知障礙、記憶混亂、肢體不協(xié)調(diào)等的癥狀。桃紅四物湯全方主甘、辛、溫，在人體的作用部位側(cè)重于人體經(jīng)脈脈管，其通脈行血，祛瘀補血，“補、通、行”正對應(yīng)血管性癡呆的血虛血瘀的病機本質(zhì)，故而桃紅四物湯可以作為治療血管性癡呆的基礎(chǔ)方之一?；凇八奈灰惑w”理論所得出的桃紅四物湯的方性為辛、甘、溫，方位為人體經(jīng)脈脈管，方勢為“補、通、行”，著重于通脈行血、祛瘀補血，方證為血管性癡呆等一類的血虛、血瘀病證，可對應(yīng)因血虛、血瘀而致的血管性癡呆。

3" 驗案舉隅

病人，男，58歲。2020年6月15日初診。病人既往腦梗死病史2年，病人當時無明顯誘因而突然昏倒，后經(jīng)家屬送往入院確診腦梗死，經(jīng)治療，病情穩(wěn)定后出院，出院時仍存在一定認知障礙、肢體不協(xié)調(diào)情況。出院后2年內(nèi)一直服用吡拉西坦片（腦復(fù)康），進行針灸等治療，且經(jīng)反復(fù)治療后癥狀仍無明顯改善，仍存在認知障礙，記憶混亂，雙眼無神，注意力不集中，肢體麻木，左上肢肢體不協(xié)調(diào)，納眠可，二便調(diào)。舌暗苔白，脈弦、細、澀。

中醫(yī)診斷：癡呆。辨證為氣虛血瘀、血虛脈阻。治法：通脈行血、祛瘀補血。方用桃紅四物湯加減：熟地黃30 g，當歸20 g，赤芍12 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，地龍9 g，甘草10 g，大棗5枚。共7 劑，每日1劑，水煎服，早晚分2次溫服。病人服完7 劑后，在當?shù)蒯t(yī)院按原方取藥服用1個月后復(fù)診，復(fù)診見病人仍存在肢體不協(xié)調(diào)、認知障礙等的情況，但肢體麻木癥狀大為緩解，雙眼注意力較前集中，可進行簡單的對話，認知能力較前改善。

按：氣虛血瘀、血虛脈阻，脈管枯竭堵塞，經(jīng)脈不通，大腦及肢體不得濡養(yǎng)，故見認知障礙，雙眼無神，注意力不集中，肢體麻木、不協(xié)調(diào)等癥狀。桃紅四物湯方性為辛、甘、溫，作用于脈管經(jīng)絡(luò)，且方中熟地黃為君藥，以滋陰補血，配當歸、川芎補血行氣而化生氣血有源，使脈道充盈有物，赤芍、桃仁、紅花、地龍破血痹而化瘀，生血活血祛瘀，甘草、大棗諸藥調(diào)和，全方共奏通脈行血，祛瘀補血之功。

4" 小" 結(jié)

通過對桃紅四物湯的“性、位、勢、證”四要素進行總結(jié)，獲得桃紅四物湯的方性為甘、辛、溫，方位為脈管經(jīng)絡(luò)，遍布周身四肢，方勢為“補、通、行”，在于通脈行血、祛瘀補血，所應(yīng)對方證為血虛或血虛兼血瘀一類的病證；再對血管性癡呆的發(fā)展及病因病機進行歸納，進行方證對應(yīng)匹配，得到桃紅四物湯的“四位一體”研究結(jié)果與血管性癡呆的病證處于吻合的方證對應(yīng)關(guān)系，并結(jié)合現(xiàn)代研究體現(xiàn)了“四位一體”理論“性、位、勢、證”對于疾病的預(yù)見性，進一步闡釋了桃紅四物湯對于血管性癡呆的方證對應(yīng)的關(guān)系。通過“四位一體”理論能從更容易讓人接受的角度闡釋中醫(yī)中藥理論，有利于中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)銜接和發(fā)展。

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（收稿日期：2023-03-14）

（本文編輯郭懷?。?/p>