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    突觸后支架蛋白Preso 在顱腦沖擊傷誘導(dǎo)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的作用機(jī)制

    2024-12-13 00:00:00曹紫萱張卓媛劉丹李田晶廖丹張敏葛俊苗羅鵬李新
    爆炸與沖擊 2024年12期
    關(guān)鍵詞:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

    摘要: 將36 只雄性C57 小鼠隨機(jī)分為對照組( Sham 組) 、3.5 MPa 顱腦沖擊傷( blast-related traumatic brain injury,bTBI)組、4.5 MPa bTBI 組、5.5 MPa bTBI 組、4.5 MPa bTBI+生理鹽水組(bTBI+SA 組)、4.5 MPa bTBI+小分子多肽組(bTBI+TAT-FERM 組) ,每組6 只;將12 只 Preso -/-小鼠隨機(jī)分為Sham 組和 4.5 MPa bTBI 組,每組6 只。對小鼠進(jìn)行bTBI 造模,完成后常規(guī)飼養(yǎng)2 周,4.5 MPa bTBI+生理鹽水組和4.5 MPa bTBI+TAT-FERM 組在bTBI 造模后每天通過尾靜脈給藥1 次,連續(xù)給藥5 d。與對照組相比, 3.5 MPa bTBI 組小鼠焦慮抑郁行為改變不顯著; 4.5 MPa bTBI 和5.5 MPa bTBI 組小鼠出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙( posttraumatic stress disorder, PTSD)樣癥狀。與對照組相比, 4.5 MPa bTBI 組Preso/mGluR1 復(fù)合體形成增加,使用TAT-FERM 可阻斷Preso 與mGluR1 的相互作用,可在不改變Preso/mGluR1 復(fù)合體組成分子蛋白表達(dá)的情況下抑制Preso/mGluR1 復(fù)合體形成,并且改善bTBI 所導(dǎo)致的PTSD 癥狀。bTBI 促進(jìn)Preso/mGluR1 復(fù)合體形成是bTBI 誘致PTSD 癥狀的重要分子病理機(jī)制,通過阻斷Preso 與mGluR1 相互作用可減輕bTBI 對PTSD 的影響,進(jìn)而為治療bTBI 相關(guān)的PTSD 提供了潛在靶點(diǎn)。

    關(guān)鍵詞: 顱腦沖擊傷;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙;突觸后支架蛋白;代謝性谷氨酸受體;小分子多肽

    中圖分類號: O383 國標(biāo)學(xué)科代碼: 13035 文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A

    顱腦損傷(traumatic brain injury, TBI)是現(xiàn)代戰(zhàn)爭中最主要的創(chuàng)傷類型,其中炸藥、炮彈等爆炸所產(chǎn)生的沖擊波是引起顱腦損傷的重要原因[1]。美軍有關(guān)退伍軍人的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,顱腦沖擊傷(blast-related traumatic brain injury, bTBI)的發(fā)生率接近10%,且有15% 的 bTBI 傷員會在退伍后產(chǎn)生一系列創(chuàng)傷后的心理應(yīng)激反應(yīng),以創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder, PTSD)最典型[2-3]。PTSD 是一種在重大創(chuàng)傷事件后出現(xiàn)的嚴(yán)重精神疾病,表現(xiàn)出對創(chuàng)傷記憶的過度反應(yīng)、恐懼消退受損等臨床特征,對家庭和社會造成極大的負(fù)擔(dān)。目前,對于bTBI 與PTSD 之間產(chǎn)生相關(guān)性的具體機(jī)制仍不清楚,導(dǎo)致缺少有效的診斷標(biāo)志物和藥物治療靶點(diǎn)。

    大量的研究表明,TBI 導(dǎo)致的神經(jīng)元興奮性毒性損傷是引起繼發(fā)性腦損害的重要機(jī)制之一,與突觸后谷氨酸能受體功能異常密切相關(guān)[4]。Preso(也稱Preso1)是近期發(fā)現(xiàn)的一種突觸后支架蛋白分子,可通過其FERM 結(jié)構(gòu)域與代謝性谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptor, mGluR)形成突觸后蛋白復(fù)合體,在神經(jīng)元突觸可塑性的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用[5]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),TBI 后Preso 促進(jìn)mGluR1介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性毒性損傷,其具體機(jī)制與Preso/mGluR1 復(fù)合體的形成有關(guān)[6]。但是,Preso/mGluR1復(fù)合體在bTBI 誘導(dǎo)PTSD 樣焦慮抑郁行為中的作用尚不明確。因此,本研究在構(gòu)建小鼠bTBI 模型的基礎(chǔ)上,探討Preso/mGluR1 復(fù)合體在bTBI 相關(guān)PTSD 中的作用機(jī)制。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動物

    本實(shí)驗(yàn)采用約8 周齡的雄性C57 小鼠和Preso 基因敲除(Preso-/-)小鼠,分別由空軍軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心和上海南方模式生物科技公司提供。小鼠飼養(yǎng)在20~25 ℃ 的環(huán)境中,明暗交替時間為12 h∶12 h,通風(fēng)良好,自由進(jìn)食與飲水。將36 只C57 小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后,隨機(jī)分為對照組(Sham 組)、3.5 MPabTBI 組、4.5 MPa bTBI 組、5.5 MPa bTBI 組、4.5 MPa bTBI+生理鹽水組(bTBI+SA 組)和4.5 MPabTBI+小分子多肽組(bTBI+TAT-FERM 組),每組各6 只;將12 只Preso-/-小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后,隨機(jī)分為Sham 組和4.5 MPa bTBI 組,每組各6 只。所有動物實(shí)驗(yàn)均經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)動物倫理委員會批準(zhǔn),許可證號為20210419。

    1.2 方法

    1.2.1 沖擊波模型的建立

    本實(shí)驗(yàn)采用BST-Ⅰ型生物激波管(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院)模擬bTBI。每組6 只小鼠麻醉后放于生物激波管末端動物固定架上,距離激波管末端擋板10 cm 處,且均位于同一垂直平面上,右側(cè)頭部朝向沖擊波來源方向,同時通過激波管爆炸沖擊波(驅(qū)動段壓力分別為3.5、4.5 或5.5 MPa)造成單次bTBI。

    1.2.2 藥物干預(yù)

    實(shí)驗(yàn)所使用的小分子干擾多肽TAT-FERM 由南京金斯瑞公司合成,通過小鼠尾靜脈注射的方式將TAT-FERM 以3 nmol/g(小鼠體重)/天10 μg/g 的劑量給藥,4.5 MPa bTBI 造模后連續(xù)給藥5 d。

    1.2.3 曠場實(shí)驗(yàn)

    每個曠場試驗(yàn)箱的尺寸為40 cm × 40 cm × 35 cm,測試前首先將曠場反應(yīng)箱底部、放置物以及側(cè)壁用75% 酒精清理消毒,防止之前小鼠所殘留的氣味、大小便等影響測試準(zhǔn)確性;將小鼠從飼養(yǎng)籠里取出,背向?qū)嶒?yàn)者放在曠場的中央?yún)^(qū)域,拉上簾子后實(shí)驗(yàn)者迅速離開,任由小鼠在曠場反應(yīng)箱中自由活動;測試結(jié)束后要用75% 酒精清理消毒整個曠場箱體,等待晾干后更換小鼠繼續(xù)重復(fù)以上實(shí)驗(yàn)(在測試下一只小鼠前需將酒精完全揮發(fā))。利用Smart 3.0 視頻分析軟件進(jìn)一步分析小鼠在15 min 內(nèi)在中心位置的次數(shù)和運(yùn)動距離百分比。如果小鼠更傾向于在曠場試驗(yàn)箱中間運(yùn)動,被認(rèn)為是抗焦慮行為,反之則是焦慮行為。

    1.2.4 高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)

    高架十字迷宮裝置通常由兩段開臂和兩段閉臂構(gòu)成,距離地面高度51 cm,各臂長66 cm,寬5 cm,閉臂臂高15 cm,測試前要用75% 酒精清理確保整個高架十字迷宮裝置的清潔,盡可能創(chuàng)造一個干凈、無味道的理想試驗(yàn)環(huán)境;將小鼠從飼養(yǎng)籠里取出,背向?qū)嶒?yàn)者將小鼠輕輕放在高架十字迷宮裝置的中央?yún)^(qū)域,并使其面向開臂,拉上簾子后迅速安靜的離開;實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將其取出放回飼養(yǎng)籠,做好實(shí)驗(yàn)完成動物的標(biāo)記信息,用75% 酒精和紙巾清潔迷宮,等待晾干后更換小鼠繼續(xù)重復(fù)以上實(shí)驗(yàn)。用Smart 3.0 視頻軟件進(jìn)一步分析,記錄小鼠進(jìn)入開臂的次數(shù)(open arm entry, OE, noe)和進(jìn)入開臂的時間(arm openingtime, OT, tot),進(jìn)入閉臂的次數(shù)(closed arm entry, CE, nce)和進(jìn)入閉臂的時間(arm closing time, CT, tct),計算小鼠進(jìn)入開臂次數(shù)的百分比γnoe =(noe/noe +nce)×100%以及進(jìn)入開臂時間的百分比γtot =(tot/tot +tct)×100%。

    1.2.5 免疫印記雜交(Western blot)

    bTBI 造模后第17 d 每組取3 只小鼠進(jìn)行免疫印記雜交實(shí)驗(yàn)。提取蛋白時,在新鮮的小鼠皮層腦組織樣品中加入RIPA 裂解液并勻漿,離心后取上清,制備好的蛋白樣品于?80 ℃ 保存。使用BCA 法測定蛋白樣品濃度,在10% 的聚丙烯酰胺凝膠中電泳,轉(zhuǎn)膜至PVDF 膜,5% 脫脂牛奶封閉2 h。一抗Preso(1∶1 000,Abclonal)、mGluR1(1∶800,Abcam)、β-actin(1∶1 000,Proteintech)于4 ℃ 孵育過夜,在常溫下二抗孵育2 h,在發(fā)光儀(ChemiDoc Touch,Bio-Rad)對條帶發(fā)光。

    1.2.6 蘇木精-伊紅(Hamp;E) 染色

    bTBI 造模后第17 d 每組取3 只小鼠進(jìn)行Hamp;E 染色。將石蠟包埋好的腦組織切成10 μm 薄片,然后放入甲醇中脫脂2 min,再依次浸入95% 乙醇、70% 乙醇和蒸餾水中進(jìn)行脫水處理,每次均為2 min。將脫水后的切片依次浸入hematoxylin 染料、蒸餾水、酸性洗滌劑和eosin 染料中10 min,再次脫水后進(jìn)行透明化處理并封片。

    1.2.7 統(tǒng)計學(xué)分析

    實(shí)驗(yàn)數(shù)值以x±s 表示,利用GraphPad Prism 9.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析與作圖。多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),若方差齊性,則用Turkey 檢驗(yàn)法進(jìn)行兩組間比較,以P<0.05 表示數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)差異。

    2 結(jié) 果

    2.1 bTBI 可誘導(dǎo)小鼠PTSD 樣焦慮抑郁行為

    分別使用驅(qū)動段壓力為3.5、4.5 和5.5 MPa 的爆炸沖擊波建立小鼠bTBI 模型,波形曲線(圖1)顯示,小鼠頭部實(shí)際受到的沖擊波超壓峰值分別為225、360 和410 kPa。在造模后第15 d 和第16 d 分別對各組小鼠進(jìn)行曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)的行為學(xué)檢驗(yàn)。曠場實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示(表1),與Sham 組相比,3.5 MPa bTBI 組進(jìn)入中心區(qū)域次數(shù)和中心區(qū)域運(yùn)動距離百分比無明顯差異;4.5 和5.5 MPa bTBI 組進(jìn)入中心區(qū)域次數(shù)和中心區(qū)域運(yùn)動距離百分比均顯著降低(P<0.05)。高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示(表2),與Sham 組相比,bTBI 各組進(jìn)入開臂次數(shù)百分比(γnoe)和進(jìn)入開臂時間百分比(γnot)均顯著降低(P<0.05)。在造模后第17 d Hamp;E 染色顯示(圖2),與Sham 組相比,3.5 MPa bTBI 組小鼠未見明顯組織、細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷;4.5 和5.5 MPa 組皮層組織出現(xiàn)部分細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。以上結(jié)果表明,bTBI 可誘導(dǎo)小鼠PTSD樣焦慮抑郁行為。

    2.2 Preso-/-動物bTBI 造模后未見明顯焦慮抑郁樣行為

    Zhang 等[6] 前期已建立Preso-/-動物,實(shí)驗(yàn)表明Preso 基因敲除不影響健康成年小鼠的運(yùn)動、焦慮和空間記憶。為了確定Preso 是否與bTBI 誘導(dǎo)的PTSD 樣焦慮抑郁行為有關(guān),選擇驅(qū)動段壓力為4.5 MPa的爆炸沖擊波建立bTBI 模型,通過曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)對Preso-/-小鼠進(jìn)行行為學(xué)檢驗(yàn)。曠場實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表3)顯示,與Sham 組相比,bTBI 組進(jìn)入中心區(qū)域次數(shù)和中心區(qū)域運(yùn)動距離百分比無明顯差異。高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表4)顯示,與Sham 組相比,bTBI 組γnoe和γnot無明顯差異。以上結(jié)果表明,Preso 可能是bTBI 誘導(dǎo)PTSD 樣焦慮抑郁狀態(tài)的關(guān)鍵因素。

    2.3 Preso/mGluR1 復(fù)合體在bTBI 后的表達(dá)變化

    bTBI 損傷后,對C57 小鼠腦組織進(jìn)行Western blot 檢測,結(jié)果顯示bTBI 組中的Preso 和mGluR1 與Sham 組相比表達(dá)無顯著性差異(圖3(a))。進(jìn)一步的免疫共沉淀結(jié)果顯示bTBI 組中Preso 與mGluR1 之間的相互作用顯著增多(P<0.05,圖3(b))。以上結(jié)果提示,bTBI 并不影響Preso/mGluR1 復(fù)合體中相關(guān)分子的表達(dá)變化,而是會增加Preso 與mGluR1 之間的相互作用,進(jìn)而促進(jìn)Preso/mGluR1 復(fù)合體的形成。

    2.4 TAT-FERM 可阻斷bTBI 后Preso 與mGluR1 之間的相互作用

    針對Preso 與mGluR1 之間的相互作用位點(diǎn)設(shè)計小分子干擾多肽TAT-FERM(GRKKRRQRRRPQKTLYNVEEE),阻斷Preso 的FERM 結(jié)構(gòu)與mGluR1 的結(jié)合。Western blot 結(jié)果顯示,bTBI+TAT-FERM 組與bTBI+生理鹽水(SA)組相比,Preso 和mGluR1 的表達(dá)未見明顯改變(圖4(a)),但Preso 與mGluR1 的相互作用顯著減少(P<0.05,圖4(b)),這表明TAT-FERM 有效阻斷了Preso 與mGluR1 之間的結(jié)合。

    2.5 TAT-FERM 減輕bTBI 對小鼠PTSD 樣焦慮抑郁狀態(tài)的影響

    建立C57 小鼠bTBI 模型后連續(xù)5 d 給其尾靜脈注射小分子多肽TAT-FERM 和生理鹽水(SA),隨后通過曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)對其進(jìn)行行為學(xué)檢驗(yàn)。曠場實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表5)顯示,與SA 組相比,TAT-FERM 組進(jìn)入中心區(qū)域次數(shù)無明顯差異,但中心區(qū)域運(yùn)動距離百分比顯著升高(P<0.05)。高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表6)顯示,與SA 組相比,TAT-FERM 組的γnoe和γnot均顯著升高(P<0.05)。以上結(jié)果表明,bTBI 造模能誘致小鼠PTSD 樣焦慮抑郁狀態(tài)。

    3 討 論

    既往的研究發(fā)現(xiàn),TBI 不但會引起急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷,其致傷效應(yīng)還會不斷累積,進(jìn)而導(dǎo)致遠(yuǎn)期神經(jīng)功能障礙,以認(rèn)知障礙、情緒改變和創(chuàng)傷后應(yīng)激等為典型癥狀[7]。bTBI 作為一種較特殊的TBI 類型,多見于經(jīng)歷戰(zhàn)場環(huán)境的軍事作業(yè)人員,主要以輕型顱腦損傷為主[8]。雖然這種沖擊波引起的損傷效應(yīng)并未導(dǎo)致明顯的腦組織結(jié)構(gòu)性損害,但通過對退伍軍人的流行病學(xué)調(diào)查研究表明, bTBI 會顯著提高PTSD 的發(fā)生率[9]。

    本研究通過小鼠動物模型模擬了不同致傷強(qiáng)度沖擊波的腦損傷效應(yīng),結(jié)果顯示,3.5 MPa 沖擊波所造成的腦損傷程度較輕,小鼠焦慮抑郁行為改變不顯著;經(jīng)歷過4.5 和5.5 MPa bTBI 的實(shí)驗(yàn)動物PTSD 樣改變更顯著,且與之對應(yīng)的腦組織HE 染色結(jié)果表明存在部分細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。然而,bTBI 誘致PTSD 的生物學(xué)機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。

    谷氨酸受體介導(dǎo)的興奮性毒性損傷是TBI 后繼發(fā)性腦損害形成的重要機(jī)制,其中谷氨酸受體異常激活是其中關(guān)鍵的分子病理改變。mGluR1 是重要的谷氨酸受體亞型,在之前的研究中顯示其異常激活在TBI 后可加重神經(jīng)元損傷[10]。此外,mGluR1 相關(guān)抑制劑可以在精神和心理疾病的治療中發(fā)揮潛在治療作用[11]。但是,一系列臨床研究表明,直接將mGluR1 作為干預(yù)靶點(diǎn)進(jìn)行治療,并未在TBI 后PTSD 患者中發(fā)揮預(yù)期的效果,同時還帶來了許多副作用[12]。由此可見,深入探索mGluR1 在TBI 中的作用機(jī)理,對于尋找新的干預(yù)措施具有重要意義。

    作為一種多結(jié)構(gòu)域的突觸后支架蛋白, Preso 含有1 個FERM 結(jié)構(gòu)域、1 個WW 結(jié)構(gòu)域和2 個PDZ 結(jié)構(gòu)域,其中FERM 結(jié)構(gòu)域可與mGluR1 之間發(fā)生相互作用[5, 13]。本研究進(jìn)一步證實(shí),bTBI 造模未引起Preso-/-動物明顯的焦慮抑郁樣行為,而bTBI 造模對C57 小鼠Preso 和mGluR1 的表達(dá)也無顯著影響,但引起Preso 與mGluR1 之間的相互作用增強(qiáng),從而促進(jìn)Preso/mGluR1 復(fù)合體形成。Zhang 等[6] 的研究提示,調(diào)控Preso 與mGluR1 之間的相互作用能夠阻斷TBI 引起的急性神經(jīng)元損傷。由此推測,bTBI 促進(jìn)Preso/mGluR1 復(fù)合體形成極有可能是其誘致PTSD 癥狀的重要機(jī)制。

    通過藥理學(xué)手段干預(yù)復(fù)合體形成,是探索突觸后蛋白復(fù)合體作用機(jī)制和發(fā)現(xiàn)干預(yù)靶點(diǎn)的重要方式。為了進(jìn)一步明確Preso/mGluR1 復(fù)合體的作用,本研究針對Preso 與mGluR1 發(fā)生相互作用的FERM 結(jié)構(gòu)域合成了小分子干擾多肽TAT-FERM。研究結(jié)果顯示,TAT-FERM 可以阻斷bTBI 后Preso 與mGluR1之間的相互作用,減少Preso/mGluR1 復(fù)合體形成。進(jìn)一步的干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明,TAT-FERM 可以顯著改善bTBI 引起的PTSD 癥狀。這些結(jié)果不但證實(shí)了Preso/mGluR1 復(fù)合體在bTBI 相關(guān)PTSD 中的關(guān)鍵作用,同時也為開發(fā)潛在的藥物治療靶點(diǎn)提供了新的突破點(diǎn)。

    4 結(jié) 論

    顱腦沖擊傷(bTBI)可通過促進(jìn)突觸后蛋白復(fù)合體Preso/mGluR1 形成,誘導(dǎo)bTBI 相關(guān)PTSD 樣行為學(xué)改變,而小分子多肽TAT-FERM 阻斷Preso/mGluR1 復(fù)合體形成可改善bTBI 誘導(dǎo)的PTSD 癥狀。

    感謝陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院張安強(qiáng)副教授團(tuán)隊和清華大學(xué)莊茁教授團(tuán)隊對實(shí)驗(yàn)的支持和幫助。

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    (責(zé)任編輯 張凌云)

    基金項目: 國家重點(diǎn)研發(fā)計劃(2020-JCJQ-ZD-254-04);國家自然科學(xué)基金(82171321)

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