爆炸沖擊波性腦損傷的發(fā)生機(jī)制和生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

摘要： 爆炸沖擊波性腦損傷（ blast-induced traumatic brain injury， bTBI）是由爆炸時(shí)的沖擊波對(duì)顱腦造成的損傷效應(yīng)，傷者可表現(xiàn)出不同程度的軀體和行為障礙以及遠(yuǎn)期認(rèn)知功能損害，是戰(zhàn)時(shí)最常見的腦損傷類型。bTBI 的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明。爆炸產(chǎn)生的沖擊波作用于頭部表面并在顱內(nèi)傳播，造成顱腦彌漫性損傷，從病理學(xué)層面可將bTBI 分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。沖擊波的機(jī)械致傷效應(yīng)會(huì)造成腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的原發(fā)性受損，通常不可逆，只能采取有效的預(yù)防措施減少傷害。原發(fā)性損傷可引發(fā)一系列復(fù)雜的繼發(fā)性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括突觸功能障礙、興奮性毒性損傷、血腦屏障破壞、腦膜淋巴系統(tǒng)功能障礙、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、tau 蛋白過(guò)度磷酸化和淀粉樣蛋白-β 病理改變等，可持續(xù)至傷后數(shù)天甚至慢性階段，為臨床治療提供了干預(yù)的時(shí)間窗。輕度bTBI 臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，影像學(xué)表現(xiàn)常呈陰性，早期診斷困難。但近年來(lái)bTBI 的血液生物標(biāo)志物取得長(zhǎng)足進(jìn)展，包括泛素C 末端水解酶L1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、神經(jīng)絲蛋白輕鏈、磷酸化tau 蛋白、髓鞘堿性蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、S100 鈣結(jié)合蛋白B和其他新興生物標(biāo)志物等，有望成為影像學(xué)陰性的bTBI 的早期診斷和預(yù)后判斷的潛在生物標(biāo)志物。綜上，本文重點(diǎn)綜述了近年來(lái)關(guān)于bTBI 的發(fā)生機(jī)制和生物標(biāo)志物研究的前沿進(jìn)展，并展望了未來(lái)的研究方向，以期為探索bTBI 的發(fā)生機(jī)制、早期診斷策略和干預(yù)靶點(diǎn)提供新思路。

關(guān)鍵詞： 爆炸沖擊波性腦損傷；沖擊波；發(fā)生機(jī)制；生物標(biāo)志物

中圖分類號(hào)： O383; R741 國(guó)標(biāo)學(xué)科代碼： 13035; 32054 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury， TBI）是指由外力引起的腦功能或腦病理學(xué)的改變[1]，其致傷因素復(fù)雜，通常包括道路交通事故、意外墜落和暴力傷害等。爆炸是戰(zhàn)時(shí)最常見的致傷因素，自2022 年2 月以來(lái)，俄烏沖突在兩年間造成的30 457 名烏克蘭平民傷亡中，91% 由廣域爆炸性武器造成，包括火炮、坦克、導(dǎo)彈、空襲等，地雷和戰(zhàn)爭(zhēng)遺留爆炸物占3.7%[2]?，F(xiàn)代戰(zhàn)爭(zhēng)中高爆武器的大量應(yīng)用使爆炸沖擊波成為戰(zhàn)時(shí)TBI 最主要致傷因素，一項(xiàng)關(guān)于2001－2018 年的美軍作戰(zhàn)人員TBI 的回顧性研究顯示，在46 309 名遭受了TBI 的服役人員中，有71% 是由于爆炸沖擊波所致[3]。

爆炸沖擊波性腦損傷（blast-induced traumatic brain injury，bTBI）是爆炸時(shí)產(chǎn)生的沖擊波作用于頭部引起的顱腦彌漫性損傷，是戰(zhàn)時(shí)最常見的戰(zhàn)創(chuàng)傷類型，傷死率高達(dá)30%，給衛(wèi)勤保障帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[4]。戰(zhàn)時(shí)沖擊波主要來(lái)自于爆炸型的武器、彈藥，平時(shí)亦可發(fā)生于化學(xué)爆炸、煙花爆炸或工業(yè)事故等[5]。與傳統(tǒng)意義上外傷導(dǎo)致的TBI 不同，bTBI 具有特殊的致傷機(jī)制、病理變化及臨床表現(xiàn)，雖多無(wú)局灶性損傷，但可表現(xiàn)出精神行為癥狀和遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙，被認(rèn)為是TBI 的一種獨(dú)特類型。沖擊波作用于腦組織的機(jī)制十分復(fù)雜，bTBI 的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明。此外，輕度bTBI 早期診斷困難，臨床漏診和延誤診斷比例高，往往造成遠(yuǎn)期不可逆性神經(jīng)功能損害。因此，揭示bTBI 的發(fā)生機(jī)制、探索早期診斷方法和有效干預(yù)靶點(diǎn)是該領(lǐng)域亟待解決的重要科學(xué)問(wèn)題。本文綜述bTBI 的發(fā)生機(jī)制及生物標(biāo)志物研究進(jìn)展，以期為探索bTBI 的發(fā)生機(jī)制和臨床診治策略提供新思路。

1 爆炸沖擊波性腦損傷的主要臨床表現(xiàn)

bTBI 的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，傷員病情輕重不一，輕者可無(wú)明顯癥狀或表現(xiàn)為不同程度的頭暈頭痛、記憶喪失、注意力不集中、焦慮行為等，嚴(yán)重者可死亡。遠(yuǎn)期可出現(xiàn)認(rèn)知能力受損、行為改變、睡眠障礙、癲癇發(fā)作等[6]，嚴(yán)重影響單兵作戰(zhàn)能力和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[7]，增加了軍隊(duì)醫(yī)療成本及長(zhǎng)期社會(huì)保障壓力。

1.1 根據(jù)嚴(yán)重程度劃分

美國(guó)國(guó)防部TBI 指南[8] 根據(jù)格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）、意識(shí)喪失（loss ofconsciousness，LOC）、意識(shí)改變（alteration of consciousness，AOC）、創(chuàng)傷后遺忘（post-traumatic amnesia，PTA）和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)5 個(gè)方面，將bTBI 患者分為輕、中、重3 級(jí)，如表1 所示，其中以輕度最常見，占80% 以上[3， 9]。

輕度bTBI 患者最常見的表現(xiàn)是頭痛、健忘、認(rèn)知功能障礙、注意力分散、平衡受損、情緒改變和睡眠障礙，大部分患者計(jì)算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）檢查呈陰性，癥狀可在幾小時(shí)或幾天內(nèi)消退，少數(shù)可持續(xù)數(shù)天甚至更長(zhǎng)時(shí)間，出現(xiàn)腦震蕩后綜合征（postconcussive syndrome，PCS）[5， 10-11]。中度bTBI 患者可出現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的意識(shí)喪失，常伴有逆行性或順行性遺忘，頭顱CT 檢查可見陽(yáng)性征象，如顱內(nèi)出血、水腫等[12-13]。重度bTBI 患者傷情嚴(yán)重，頭顱CT 多呈陽(yáng)性，顯示顱骨骨折、顱內(nèi)出血和腦實(shí)質(zhì)挫傷等，短時(shí)間內(nèi)即可繼發(fā)惡性腦水腫和腦血管痙攣，死亡率高達(dá)30%～40%[9， 11-12， 14]。

1.2 根據(jù)病情進(jìn)展劃分

由于沖擊波的致傷機(jī)制復(fù)雜，且腦組織具有高度異質(zhì)性，bTBI 患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中的表現(xiàn)也不完全相同。目前針對(duì)bTBI 的臨床病情分期未有統(tǒng)一且明確的劃分，故根據(jù)bTBI 的病情進(jìn)展，概括梳理其臨床表現(xiàn)如下。

顱腦沖擊傷后急性期即可出現(xiàn)腦震蕩相關(guān)臨床表現(xiàn)，主要包括軀體（頭痛、頭暈、惡心等）、認(rèn)知（信息處理能力下降、注意力分散等）和行為（暴躁易怒、情緒不穩(wěn)、多動(dòng)等）3 個(gè)方面的能力下降，大部分可在1～2 周內(nèi)恢復(fù)，但10%～15% 的患者會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間[9， 15]。若頭痛頭暈、疲勞、注意力不集中、睡眠障礙、情緒改變等癥狀持續(xù)超過(guò)30 d 則稱為PCS[15]。爆炸暴露可增加創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumaticstress disorder，PTSD）罹患風(fēng)險(xiǎn)[5， 7]。具有爆炸暴露史的退伍軍人可表現(xiàn)出明顯的PTSD 癥狀，且與神經(jīng)心理功能下降如信息處理速度減慢有關(guān)[16-17]。受傷后數(shù)月內(nèi)，部分患者表現(xiàn)為頭痛、疲勞、對(duì)光或聲音敏感、認(rèn)知障礙、注意力難以集中、重度抑郁、焦慮、睡眠障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)等。PCS 和PTSD 癥狀表現(xiàn)有很大程度的重疊[9]。上述癥狀特異性不高，影像學(xué)檢查多為正常，部分患者的神經(jīng)精神癥狀可能持續(xù)存在至傷后數(shù)月，表現(xiàn)為慢性創(chuàng)傷性腦?。╟hronic traumatic encephalopathy，CTE）[9]。研究表明，CTE 與bTBI 病史密切相關(guān)[18]，可表現(xiàn)出認(rèn)知障礙、情緒障礙、行為改變、藥物濫用和自殺等[19-20]。此外，TBI 可增大遠(yuǎn)期癲癇風(fēng)險(xiǎn)，且癲癇的發(fā)生率隨TBI 嚴(yán)重程度的提高而上升[21]。

2 爆炸沖擊波性腦損傷的發(fā)生機(jī)制

炸藥爆炸后產(chǎn)生巨大的能量，推動(dòng)周圍介質(zhì)（空氣、水等）迅速膨脹并瞬間壓縮形成沖擊波，介質(zhì)壓力、密度和溫度驟然升高達(dá)到峰值，而后隨著沖擊波的擴(kuò)散和傳播，指數(shù)衰減直至負(fù)壓狀態(tài)。bTBI 的主要致傷因素是爆炸發(fā)生后沖擊波作用于頭部表面并在顱內(nèi)傳播形成的應(yīng)力波[5， 22]。因?yàn)閼?zhàn)場(chǎng)環(huán)境多變，且腦組織異質(zhì)性明顯，bTBI 的生物力學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜。目前研究公認(rèn)最普遍的是波傳播機(jī)制和顱骨變形機(jī)制，前者指沖擊波經(jīng)顱骨或經(jīng)顱骨孔道傳遞至大腦引起腦損傷，后者指沖擊波作用于顱骨，使顱骨產(chǎn)生局部彎曲變形進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)壓的正負(fù)交替改變?cè)斐赡X損傷。此外，沖擊過(guò)程中腦內(nèi)空化氣泡破裂產(chǎn)生的微射流、加速效應(yīng)導(dǎo)致的機(jī)械性損傷和胸腹部壓縮產(chǎn)生的血涌都會(huì)造成腦組織不同程度的受損。上述致傷機(jī)制可同時(shí)存在且彼此間相互關(guān)聯(lián)，受多種因素影響[5， 22-26]。

與鈍性撞擊導(dǎo)致的TBI 不同，由于顱骨的整體暴露，bTBI 通常表現(xiàn)為彌漫性損傷[27]。從病理學(xué)層面可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷指因沖擊波致傷效應(yīng)導(dǎo)致的腦組織的直接機(jī)械損傷，具有不可逆性，只能采取有效的預(yù)防措施減少傷害[28-29]。繼發(fā)性bTBI 是指沖擊波致傷后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，由原發(fā)性損傷引發(fā)的一系列復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可持續(xù)至傷后數(shù)天甚至慢性階段，為臨床治療提供了一個(gè)干預(yù)時(shí)間窗[28-30]。結(jié)合當(dāng)前研究進(jìn)展，簡(jiǎn)要總結(jié)bTBI 的主要病理過(guò)程如圖1 所示。

2.1 彌漫性軸索損傷

彌漫性軸索損傷（diffuse axonal injury，DAI）是bTBI 的典型病理特征。爆炸暴露引起的DAI 和持續(xù)性軸突變性與bTBI 后慢性神經(jīng)精神癥狀有關(guān)，是導(dǎo)致長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙和死亡的重要內(nèi)因[31-33]。沖擊波顱內(nèi)傳播時(shí)，因?yàn)槟X組織的旋轉(zhuǎn)、變形或位移，作用于軸突的軸向應(yīng)力和剪切應(yīng)力會(huì)造成軸突的原發(fā)機(jī)械損傷，包括旋轉(zhuǎn)、拉伸和壓縮[34]。腦白質(zhì)包含大量的神經(jīng)纖維束，且相鄰結(jié)構(gòu)密度不同，因此最易受損[35]。DAI 后微管蛋白水解致微管穩(wěn)定性下降，神經(jīng)絲蛋白結(jié)構(gòu)改變，肌動(dòng)蛋白環(huán)-血影蛋白復(fù)合物間距增大，軸突骨架破壞[36]。軸突運(yùn)輸中斷，軸突內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)如β-淀粉樣蛋白前體蛋白（ β-amyloidprecursor protein，β-APP）等快速積累，導(dǎo)致軸突腫脹。通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)APP 積累是目前評(píng)估軸突損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[37]。部分神經(jīng)元軸突遠(yuǎn)端與胞體間發(fā)生不可逆性斷裂，伴有髓鞘的丟失[32]。除原發(fā)性的機(jī)械損傷外，DAI 還與許多繼發(fā)損傷相互影響構(gòu)成復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、鈣離子失衡等，進(jìn)一步加重脫髓鞘和軸突變性[37-39]。隨著時(shí)間的推移，持續(xù)的神經(jīng)元回路功能障礙和白質(zhì)束軸突變性，引發(fā)長(zhǎng)期的進(jìn)行性神經(jīng)退行性變[32]。

2.2 腦血管損傷

沖擊波的機(jī)械損傷效應(yīng)可導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)的缺失和完整性受損[27]。Chen 等[40] 研究發(fā)現(xiàn)，爆炸沖擊波可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖萼結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腦血管功能障礙和血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）受損。輕度爆炸傷一般不會(huì)引起明顯的局灶性出血，但可損傷小血管并誘導(dǎo)持續(xù)的局灶性創(chuàng)傷性微血管損傷，中重度可能會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)出血和水腫，甚至形成延遲性血管痙攣和假性動(dòng)脈瘤[5， 41-42]。在多種急性沖擊波損傷動(dòng)物模型中，通過(guò)肉眼和顯微鏡可見硬膜下、蛛網(wǎng)膜下和腦實(shí)質(zhì)出血，且其嚴(yán)重程度與沖擊波超壓大小和距離相關(guān)[43-44]。bTBI 大鼠急性期、亞急性期和慢性期的高分辨CT 結(jié)果顯示，爆炸暴露后48 h 就可在部分腦區(qū)觀察到血管閉塞，6 周可見到腦血管排列紊亂和灌注不足，13 個(gè)月時(shí)腦血管變性更加明顯[45]。并且既往有過(guò)爆炸暴露的輕度bTBI 退伍軍人在5 年后血漿中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）仍顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步提示慢性血管功能障礙[46]。

2.3 突觸功能障礙

Wang 等[47] 研究發(fā)現(xiàn)，bTBI 急性期即可在聽覺(jué)皮層發(fā)現(xiàn)突觸傳遞受損和樹突改變。輕度bTBI 小鼠可出現(xiàn)頂葉皮層和海馬的樹突密度降低、分支減少，且頂葉皮層的中間層尤為明顯[48]。電鏡下可在bTBI 腦組織中觀察到神經(jīng)元核周變暗、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)扭曲、線粒體腫脹、軸突微管紊亂和突觸密度降低，皮質(zhì)興奮性突觸喪失而海馬興奮性突觸增加[49]。多項(xiàng)大鼠海馬切片的體外爆炸實(shí)驗(yàn)表明，爆炸暴露可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的海馬切片長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用降低[50-51]，突觸完整性受損，突觸傳遞障礙，降低與認(rèn)知障礙相關(guān)的突觸蛋白表達(dá)[52]。另外，Tagge 等[42] 研究發(fā)現(xiàn)，TBI 后小鼠海馬軸突傳導(dǎo)速度出現(xiàn)急性、持續(xù)性下降，部分大腦區(qū)域的短時(shí)程和長(zhǎng)時(shí)程活動(dòng)依賴性突觸可塑性降低。

2.4 興奮性毒性

谷氨酸是由大腦神經(jīng)元釋放的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用于突觸后膜的神經(jīng)遞質(zhì)受體主要包含2 種：主要門控Ca2+內(nèi)流的N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）和主要門控Na+內(nèi)流的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR），兩者在神經(jīng)元興奮性遞質(zhì)傳遞和突觸可塑性中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[53]。爆炸暴露可引起細(xì)胞外谷氨酸水平升高，誘導(dǎo)谷氨酸受體異常過(guò)度激活，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平激增，谷氨酸能神經(jīng)元過(guò)度興奮，和相關(guān)第二信使系統(tǒng)的變化，最終誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡，并且神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙的持續(xù)累積，以及其與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥等繼發(fā)性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的復(fù)雜相互作用，導(dǎo)致突觸可塑性受損和長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙[53-56]。海馬神經(jīng)元的高密度NMDAR 可能是該部位易受興奮性毒性損傷的原因[57]。

2.5 血腦屏障破壞

BBB 由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間的緊密連接、基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞終足形成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，生理情況下可阻礙外來(lái)病原體和免疫介質(zhì)進(jìn)入大腦，其基本結(jié)構(gòu)和功能單位是由內(nèi)皮細(xì)胞及其支持的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元構(gòu)成的神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU），若NVU 內(nèi)的細(xì)胞元件受到?jīng)_擊波的干擾，則會(huì)引起B(yǎng)BB 的破壞和一系列繼發(fā)性改變[58]。爆炸發(fā)生后，內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞損傷，星形膠質(zhì)細(xì)胞終足腫脹，細(xì)胞間緊密連接被破壞，BBB 受損[42-44， 59]，同時(shí)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化又可釋放多種炎癥介質(zhì)加劇BBB 的破壞[60]。BBB 損傷后內(nèi)皮完整性受損、血管平滑肌變性、神經(jīng)膠質(zhì)血管損傷、細(xì)胞外基質(zhì)重組、血管重塑，影響腦內(nèi)血液、腦脊液流動(dòng)，細(xì)胞外液體積聚，進(jìn)而引發(fā)血管源性水腫、顱內(nèi)壓升高及其他繼發(fā)性損傷，使認(rèn)知和行為發(fā)生改變[43， 45， 61]。除血管源性水腫外，引起bTBI 后腦水腫的原因還包括細(xì)胞毒性水腫。許多研究都表明水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）可能參與TBI 后腦水腫的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸[60， 62]。AQP4 主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)了TBI 后因細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞）內(nèi)過(guò)度水潴留導(dǎo)致的細(xì)胞毒性水腫[60]。

2.6 腦膜淋巴系統(tǒng)功能障礙

腦膜淋巴管參與大分子物質(zhì)、細(xì)胞碎片和免疫細(xì)胞從大腦向外周引流的功能，維護(hù)腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)。有蛋白組學(xué)研究在液壓沖擊傷小鼠模型腦膜淋巴系統(tǒng)外周遠(yuǎn)端的頸深淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了腦源性蛋白富集和BBB 相關(guān)蛋白的功能失調(diào)，提示腦膜淋巴系統(tǒng)參與TBI 發(fā)生發(fā)展[63]。近幾年的研究表明，TBI 可誘導(dǎo)腦膜淋巴系統(tǒng)形態(tài)改變和功能障礙[64]，TBI 后腦膜淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受損致腦膜淋巴管生成障礙，顱內(nèi)有害代謝物質(zhì)清除受阻[65]，進(jìn)而引發(fā)腦水腫和顱內(nèi)壓升高[66]。恢復(fù)腦膜淋巴引流功能，促進(jìn)腦脊液引流和腦水腫吸收，可減輕神經(jīng)炎癥并降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）形成，改善預(yù)后[64， 66]。重復(fù)爆炸的小鼠模型研究提示AQP4 的表達(dá)增加和定位改變介導(dǎo)了bTBI 后的延遲性淋巴功能損傷[67]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腦淋巴引流障礙可引起tau 蛋白、淀粉樣蛋白-β（amyloid-β，Aβ）清除受阻，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[68-69]。

2.7 神經(jīng)炎癥

顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)炎癥反應(yīng)既有神經(jīng)保護(hù)作用又可引起額外腦損傷[70]。沖擊波致傷腦組織后，損傷相關(guān)分子模式被釋放，誘導(dǎo)局部細(xì)胞因子和趨化因子如白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等產(chǎn)生，引起固有免疫應(yīng)答，使得下游免疫細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化后增生并募集到損傷區(qū)域進(jìn)行修復(fù)[71]。急性反應(yīng)的細(xì)胞主要包括中性粒細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞等。中性粒細(xì)胞最先反應(yīng)，迅速募集到中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，但同時(shí)又可釋放金屬蛋白酶、TNF、ROS 等加重BBB 分解[72]。3～5 d 后中性粒細(xì)胞減少，同時(shí)損傷部位周圍單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，分泌炎癥介質(zhì)并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的活化，從而誘導(dǎo)持續(xù)的神經(jīng)炎癥[60， 73-74]。慢性bTBI 患者的尸檢研究顯示在軟膜下膠質(zhì)板、穿透皮質(zhì)的血管、灰/白質(zhì)交界和腦室內(nèi)壁等結(jié)構(gòu)處有明顯的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕形成，急性bTBI 病例亦在相同區(qū)域表現(xiàn)出早期反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[74]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞也在創(chuàng)傷后快速激活并顯示出向反應(yīng)性更強(qiáng)的表型轉(zhuǎn)變[70， 75]，既促進(jìn)炎癥反應(yīng)，又具有神經(jīng)修復(fù)保護(hù)作用，并且隨著神經(jīng)炎癥的發(fā)展，小膠質(zhì)細(xì)胞活化可持續(xù)數(shù)年[76]。在隨后的時(shí)間點(diǎn)，由T 細(xì)胞和B 細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)參與損傷后的炎癥修復(fù)[70-71]。受傷后2 周，大腦基本無(wú)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，但活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子等可持續(xù)至慢性階段，且有證據(jù)表明bTBI 后神經(jīng)退行性變與慢性炎癥具有相關(guān)性[74， 76-77]。

2.8 線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激反應(yīng)

線粒體損傷是bTBI 的標(biāo)志性事件，可導(dǎo)致代謝功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。有研究表明，原發(fā)性低強(qiáng)度爆炸會(huì)誘導(dǎo)與線粒體功能障礙有關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，線粒體裂解-融合受損、線粒體自噬、氧化磷酸化降低和呼吸相關(guān)的酶活性代償?shù)确肿訖C(jī)制是導(dǎo)致后期神經(jīng)退行性變的重要因素[78]。bTBI 后，過(guò)量的細(xì)胞內(nèi)Ca2+可驅(qū)動(dòng)線粒體產(chǎn)生ROS，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。ROS 過(guò)量產(chǎn)生可誘導(dǎo)細(xì)胞和血管結(jié)構(gòu)的過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化和線粒體電子傳遞鏈抑制，引起氧化性細(xì)胞損傷[79]。ROS 可進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，破壞BBB 完整性，引起更廣泛的病理改變?nèi)缒X缺血和水腫[80]。爆炸暴露后的氧化應(yīng)激反應(yīng)在提高BBB 通透性[81]、突觸功能障礙和慢性神經(jīng)炎癥[82] 等病理進(jìn)展中起到重要的協(xié)同作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外線粒體在TBI 后增加，并以ROS 依賴性方式結(jié)合和激活M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞，加重TBI 的神經(jīng)炎癥和腦水腫[83]。

2.9 tau 病理

tau 蛋白是一種在神經(jīng)元中高表達(dá)的微管結(jié)合蛋白，主要作用是穩(wěn)定軸突微管[84]。bTBI 后，腦內(nèi)過(guò)度磷酸化tau 蛋白（hyperphosphorylated tau protein，p-tau）顯著增加，破壞微管穩(wěn)定性，致使突觸可塑性下降和認(rèn)知能力受損[84-85]。由p-tau 在血管周圍聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）是CTE 的主要病理特征之一，其他常見神經(jīng)病理學(xué)特征包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增多、髓鞘軸突病變和進(jìn)行性神經(jīng)退行性變等[18-20， 41]。有研究對(duì)納入的10 名bTBI 退伍軍人進(jìn)行了tau 蛋白正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）腦顯像，發(fā)現(xiàn)了其中一半的受試者腦內(nèi)tau 蛋白分布于額葉、頂葉和顳葉的灰/白質(zhì)交界，符合CTE 典型病理改變，表明了爆炸損傷與CTE 之間的相關(guān)性[86]。與CTE 相關(guān)的p-tau 病理改變由血管周圍的神經(jīng)元細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，并且與頭部反復(fù)創(chuàng)傷暴露年限及CTE 嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[87]。有研究發(fā)現(xiàn)，TBI 小鼠12 h 內(nèi)神經(jīng)元即可急性產(chǎn)生一種異常的順式p-tau，從而破壞軸突微管網(wǎng)絡(luò)和線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[88]。對(duì)CTE 病人腦中tau 纖維絲的冷凍電鏡研究揭示了CTE 中tau 的構(gòu)象與阿爾茨海默?。ˋlzheimer?s disease，AD）和皮克病明顯不同，表明tau 蛋白運(yùn)輸和聚集的機(jī)制在不同的神經(jīng)退行性疾病中可能具有特異性的差異[89]。

2.10 Aβ 病理

顱腦爆震傷患者可表現(xiàn)出Aβ 病理，其來(lái)源與軸突受損后APP 積累有關(guān)[37]，但目前其病理變化和發(fā)生機(jī)制尚不清楚，且bTBI 人群與AD 患者的典型Aβ 病理改變存在差異，仍有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)納入了30 名既往接受過(guò)爆炸暴露的美國(guó)現(xiàn)役人員研究顯示，bTBI 人群的血清Aβ40 和Aβ42 水平與健康對(duì)照組相比明顯升高[90]。有bTBI 人群的淀粉樣蛋白PET 腦顯像結(jié)果顯示爆炸暴露后淀粉樣蛋白在部分腦區(qū)沉積顯著增加[91]，少部分bTBI 人群的尸檢結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了Aβ 斑塊[20， 92-93]。但嚙齒動(dòng)物bTBI 模型顯示爆炸暴露后腦內(nèi)Aβ42 水平降低，APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠在接受爆炸暴露后出現(xiàn)認(rèn)知功能改善和Aβ42 水平長(zhǎng)期降低[94-95]。另外，最近也有bTBI 隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)患有爆炸相關(guān)輕度腦損傷的中年退伍軍人腦脊液中Aβ40 和Aβ42 水平均低于無(wú)腦損傷對(duì)照組[96]。有CTE 患者尸檢研究顯示其腦脊液中Aβ42 水平低于AD 患者，且低級(jí)別CTE 患者的Aβ42 水平低于無(wú)CTE/無(wú)AD 對(duì)照組[97]。既往有研究將TBI 列為AD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但也有大型臨床隊(duì)列研究表明，未能發(fā)現(xiàn)兩者之間在神經(jīng)病理學(xué)和臨床表型等方面的相關(guān)性[98-99]。

3 爆炸沖擊波性腦損傷的生物標(biāo)志物

3.1 影像學(xué)生物標(biāo)志物

目前評(píng)估bTBI 的影像診斷手段眾多，包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、經(jīng)顱多普勒、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、電生理技術(shù)（腦磁圖和腦電圖）和PET 等。因?yàn)閎TBI 傷情的異質(zhì)性，沒(méi)有一種影像評(píng)估手段適用于所有患者，因此，有必要綜合考量，以便在物理層面實(shí)現(xiàn)腦損傷可視化[54]。

CT 檢查快速、簡(jiǎn)便，對(duì)急性出血和骨折敏感，是排除中重度bTBI 的首選方式[100]。但是，CT 識(shí)別bTBI 白質(zhì)病變的靈敏度有限，假陰性較高，而且對(duì)DAI 和相關(guān)血管損傷的敏感性不足。MRI 對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷的分辨率高，可通過(guò)綜合不同序列實(shí)現(xiàn)對(duì)bTBI 后不同病理改變的早期識(shí)別：磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列可識(shí)別bTBI 中的白質(zhì)高信號(hào)；磁敏感加權(quán)成像對(duì)腦微出血特別敏感；MRS 可用于檢測(cè)腦損傷后代謝成分改變；磁共振彌散加權(quán)成像能夠檢測(cè)受損后腦組織內(nèi)水分子彌散運(yùn)動(dòng)情況；功能性MRI 通過(guò)血氧水平依賴性信號(hào)的變化來(lái)評(píng)估神經(jīng)元活動(dòng)和腦功能；磁共振彌散張量成像（diffusion tensorimaging，DTI）能夠間接通過(guò)水分子彌散運(yùn)動(dòng)的各向異性，對(duì)腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像[9， 101]。

DTI 能夠顯示顱腦損傷后腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的完整性和微觀組織變化，現(xiàn)已成為bTBI 診斷和預(yù)后評(píng)估公認(rèn)有效的影像生物標(biāo)志物，常表現(xiàn)為各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）降低和平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）升高，其余常用參數(shù)還有表觀擴(kuò)散系數(shù)、徑向擴(kuò)散率（radial diffusivity，RD）和軸向擴(kuò)散率等[102-103]。有研究對(duì)72 名患有bTBI 的退伍軍人和21 名未患有bTBI 的退伍軍人的DTI 圖像進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)患有輕度bTBI 的退伍軍人顯示出多灶性白質(zhì)異常的證據(jù)，與損傷的嚴(yán)重程度和神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)都具有相關(guān)性，表明DTI 是識(shí)別bTBI 后腦白質(zhì)完整性的敏感生物標(biāo)志物[104]。有研究團(tuán)隊(duì)招募了20 名bTBI 人員及14 名對(duì)照，DTI 結(jié)果顯示FA 值顯著降低而RD 顯著升高，與慢性白質(zhì)損傷結(jié)論一致[105]。一項(xiàng)多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，輕度TBI 患者M(jìn)D 值升高、FA 值降低，且其可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者6 個(gè)月后的臨床結(jié)局，表明DTI 對(duì)輕度TBI 患者具有一定的早期診斷和預(yù)后評(píng)估價(jià)值[106]。一項(xiàng)關(guān)于中重度TBI 患者的縱向研究發(fā)現(xiàn)，DTI 對(duì)DAI 的腦白質(zhì)萎縮具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，提示DTI 檢測(cè)有助于準(zhǔn)確判斷DAI 患者遠(yuǎn)期神經(jīng)退行性變的風(fēng)險(xiǎn)[107]。

3.2 血液生物標(biāo)志物

結(jié)合現(xiàn)有bTBI 和TBI 的生物標(biāo)志物研究，目前對(duì)bTBI 嚴(yán)重程度的評(píng)估主要依靠臨床評(píng)估和影像學(xué)檢查，但GCS 評(píng)分對(duì)有意識(shí)障礙或氣管插管的患者應(yīng)用受限，且評(píng)估腦損傷預(yù)后的能力有限。頭顱MRI 較CT 對(duì)更小病灶的識(shí)別有顯著優(yōu)勢(shì)，但考慮到bTBI 患者可能合并有金屬碎片影響成像效果以及軍事特殊作業(yè)環(huán)境缺乏MRI 設(shè)備，尋找便于檢測(cè)的血液生物標(biāo)志物是探索bTBI 傷情評(píng)估手段的重要方向[108-113]。對(duì)于可能適用于bTBI 人群的血液生物標(biāo)志物簡(jiǎn)要總結(jié)如圖1 所示，以下對(duì)bTBI 的可能血液生物標(biāo)志物和新興標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行了討論。

3.2.1 神經(jīng)元胞體損傷

泛素C 末端水解酶L1（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1，UCH-L1）是一種在神經(jīng)元中高表達(dá)的去泛素化酶[109]，血液UCH-L1 可以作為bTBI 急性期的生物標(biāo)志物。2018 年，UCH-L1 被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局授權(quán)應(yīng)用于12 h 內(nèi)輕度TBI 的血液檢測(cè)，以減少顱腦創(chuàng)傷診斷過(guò)程中不必要的CT 掃描[114-115]。有研究納入了30 名既往接受過(guò)爆炸暴露的軍隊(duì)人員，與健康對(duì)照組相比，血清UCH-L1 水平顯著升高[90]。對(duì)108 名參加為期 2 周的爆炸訓(xùn)練軍人的血清UCH-L1 急性變化研究發(fā)現(xiàn)，UCH-L1 水平因爆炸暴露而升高但與爆炸強(qiáng)度相關(guān)性弱，與神經(jīng)認(rèn)知表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性[116]。但另一項(xiàng)對(duì)29 名軍隊(duì)人員爆炸超壓暴露前后血清生物標(biāo)志物改變的研究顯示，血清UCH-L1 水平在急性爆炸后有頭暈癥狀的人群中出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高[117]。另外，多項(xiàng)研究指出，UCH-L1 對(duì)于TBI 后的功能結(jié)局具有預(yù)測(cè)作用[118-120]。一項(xiàng)研究招募了1 696 名受試者，針對(duì)TBI 受傷后當(dāng)日血漿UCH-L1 預(yù)后能力進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)UCH-L1 對(duì)死亡和不良結(jié)局預(yù)測(cè)較好，但對(duì)6 個(gè)月時(shí)不完全恢復(fù)情況的預(yù)測(cè)能力有限[119]。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）主要存在于神經(jīng)元胞體中的一種糖酵解酶，在神經(jīng)元損傷時(shí)釋放到細(xì)胞外，可作為評(píng)價(jià)神經(jīng)元損傷嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[109]。NSE 對(duì)bTBI 的嚴(yán)重程度具有診斷效能，但準(zhǔn)確性相對(duì)較弱[121]，也是不良臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)[122]。一項(xiàng)臨床研究納入了104 名特種部隊(duì)作戰(zhàn)人員，發(fā)現(xiàn)既往患有輕度TBI 的人群（55 例）血液NSE 水平較健康對(duì)照（49 例）顯著升高[123]。有研究表明，血清NSE 水平與輕度TBI 后PCS 臨床表型無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，提示預(yù)后價(jià)值有限[124]，但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)中重度TBI 患者的血清NSE 水平升高與不良結(jié)局（死亡率及GCS≤3）之間具有相關(guān)性[125]。一項(xiàng)納入63 名中重度TBI 患者的臨床研究表明，血清NSE 對(duì)腦干損傷診斷的靈敏度為100%，可避免20%的MRI 檢查[126]。然而，NSE 也存在于紅細(xì)胞中，溶血可增加血液NSE 水平，因此，其作為血液生物標(biāo)志物的用途受限[109-110]。

3.2.2 神經(jīng)元軸突損傷

神經(jīng)絲蛋白輕鏈（neurofilament protein-light，NfL）是細(xì)胞骨架蛋白之一，在有髓神經(jīng)元中高表達(dá)，是評(píng)估軸突變性最成熟的生物標(biāo)志物之一[110-111]。多項(xiàng)研究證明了血液NfL 是TBI 的有力生物標(biāo)志物，其在亞急性期和慢性期的診斷和預(yù)后評(píng)估能力更明顯[127-128]。有研究對(duì)195 名既往患有bTBI 的退伍軍人血液生物標(biāo)志物進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血漿NfL 水平升高與爆炸暴露次數(shù)呈正相關(guān)性，并且可持續(xù)升高至慢性階段，在患有慢性PCS、PTSD 和抑郁癥狀的人群中更明顯[33]。對(duì)34 名參加爆炸培訓(xùn)計(jì)劃的軍人爆炸暴露后30 min 的血樣進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)NfL 水平在反復(fù)爆炸暴露后出現(xiàn)顯著升高[129]。另一項(xiàng)納入197 名重度TBI 患者的多中心隊(duì)列研究分析了TBI 后血液生物標(biāo)志物、DTI 與臨床結(jié)局的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿NfL 在損傷后迅速增加，于亞急性期（10 d 到6 周）達(dá)到峰值，在6 個(gè)月和1 年時(shí)仍明顯高于正常水平，且血漿NfL 水平與DTI 測(cè)量值具有相關(guān)性。而且，在預(yù)測(cè)6 個(gè)月和1 年時(shí)的神經(jīng)退行性變結(jié)局方面，亞急性期的血漿NfL 水平表現(xiàn)出了最強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，其次為DTI 的FA 評(píng)分[130]。一項(xiàng)納入了230 名TBI 患者的研究發(fā)現(xiàn)，NfL 不僅可以對(duì)TBI 嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分，血清NfL 與TBI 的遠(yuǎn)期功能結(jié)局和神經(jīng)退行性變亦具有相關(guān)性[128]。最近一項(xiàng)對(duì)143 名TBI 患者長(zhǎng)達(dá)5 年的橫斷面和縱向研究結(jié)果顯示，血清NfL 能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)TBI 后的腦萎縮進(jìn)展[131]。

磷酸化tau 蛋白（ p-tau）是一種在神經(jīng)元中高表達(dá)的微管結(jié)合蛋白，主要作用是穩(wěn)定軸突微管[84]。CTE 患者尸檢研究中，腦脊液中p-tau231 水平與對(duì)照組和AD 患者相比顯著升高[97]。血液tau 蛋白水平能夠表征TBI 和CTE 的軸突病理?yè)p傷[132-133]。34 名參加爆炸培訓(xùn)計(jì)劃的軍人在接受反復(fù)爆炸暴露后30 min 的血液總tau 蛋白（total tau protein， t-tau）和p-tau181 水平均出現(xiàn)顯著升高[129]。一項(xiàng)納入了30 名美國(guó)現(xiàn)役人員的研究也顯示急性爆炸暴露后受試者的血清t-tau 水平顯著升高[90]。為探索血漿p-tau 和p-tau/t-tau 對(duì)急慢性TBI 的早期診斷效能和預(yù)后價(jià)值，有研究納入196 例急性TBI 患者和21 例慢性TBI 患者，發(fā)現(xiàn)急性TBI 患者血漿t-tau、p-tau 和p-tau/t-tau 均顯著高于對(duì)照組，p-tau、p-tau/t-tau 水平可用于區(qū)分TBI 的嚴(yán)重程度，且慢性TBI 患者血漿p-tau、p-tau/t-tau 也顯著高于對(duì)照組。對(duì)于區(qū)分CT 結(jié)果為陽(yáng)性/陰性方面，p-tau 和p-tau/t-tau 的AUC（受試者工作特征曲線下的面積，area under curve）分別為0.921 和0.923，顯示出準(zhǔn)確的鑒別能力[133]。此外，血漿p-tau 和p-tau/t-tau 水平對(duì)6 個(gè)月時(shí)的不良預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)能力（AUC 分別為0.771 和0.777）[133]。最近一項(xiàng)研究顯示，血清tau 水平與TBI 的癥狀加重具有相關(guān)性，表明tau 或可作為TBI 不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[134]。

髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞形成髓鞘的主要蛋白成分[109， 111]。bTBI 后白質(zhì)纖維束損傷，進(jìn)而發(fā)生脫髓鞘病變和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，釋放MBP 到腦脊液，隨后經(jīng)BBB 入血[135]。MBP 在血液中濃度較低，且通常在TBI 后2～3 d 釋放入血，因此血液檢測(cè)和急性篩查用途受限，但血液MBP 一旦升高可持續(xù)2 周，且MBP 作為表征軸突損傷的標(biāo)志物具有較高的特異性[136-138]。TBI 患者的血液和腦脊液MBP 水平顯著高于健康對(duì)照[139-140]，但近年來(lái)關(guān)于bTBI 人群血液MBP 變化的臨床研究少見。一項(xiàng)納入了131 例TBI 患者的臨床研究顯示，血清MBP 水平與TBI 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且能夠預(yù)測(cè)和區(qū)分TBI 后6 個(gè)月時(shí)的不同的功能結(jié)局，表明血清MBP 對(duì)TBI 具有一定的診斷和預(yù)后價(jià)值[141]。

3.2.3 神經(jīng)炎癥

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架蛋白，作為TBI 后星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物被廣泛研究[110]，其對(duì)急性期TBI[127] 特別是頭部CT 掃描不可見的亞臨床顱內(nèi)病變?cè)\斷準(zhǔn)確性很高[142-143]。2018 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局授權(quán)GFAP 應(yīng)用于12 h 內(nèi)輕度TBI 的血液檢測(cè)[114]。法國(guó)急診醫(yī)學(xué)會(huì)也推薦GFAP 用于非穿透性TBI 的早期診斷[144]。一項(xiàng)納入了1 959 例輕中度TBI 患者（其中頭顱CT 陽(yáng)性者為6%）的研究發(fā)現(xiàn)，血清GFAP 對(duì)頭顱CT 陰性的輕度TBI 患者具有很高的診斷效能，其對(duì)CT 顱內(nèi)損傷識(shí)別的靈敏度為0.976，陰性預(yù)測(cè)值為0.996[114]。此外，GFAP 對(duì)TBI 也有一定預(yù)后價(jià)值。一項(xiàng)納入143 例TBI 患者的縱向研究發(fā)現(xiàn)，血清GFAP 能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)TBI 后的腦萎縮進(jìn)展[131]。另一項(xiàng)招募了1 696 名TBI 患者的縱向研究中，TBI 后當(dāng)日的血漿GFAP 水平在預(yù)測(cè)死亡（AUC 為0.87）和不良結(jié)局（AUC 為0.86）方面的能力較高，但對(duì)6 個(gè)月后不完全恢復(fù)（AUC 為0.62）的預(yù)測(cè)能力有限[119]。對(duì)30 名既往接受過(guò)爆炸暴露的美國(guó)現(xiàn)役人員的研究顯示，其血清GFAP 水平高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[90]。在另一些臨床研究中bTBI 人群的血液GFAP 水平則表現(xiàn)出降低，這一點(diǎn)與TBI 人群相反[94， 117， 129， 145-147]，目前原因不明。一項(xiàng)研究招募了550 名患有TBI 的退伍軍人，其中78.18% 至少經(jīng)歷過(guò)一次爆炸暴露，自最近一次輕度TBI 發(fā)生以來(lái)的平均時(shí)間為9.15 年（0～46 年），研究結(jié)果表明，與無(wú)爆炸暴露史人群相比，bTBI 人群的血漿GFAP 顯著降低，并且和更嚴(yán)重的神經(jīng)精神行為（PTSD、抑郁、神經(jīng)行為癥狀等）有關(guān)[147]。上述研究得到了GFAP 降低的結(jié)論，但既往在bTBI 尸檢結(jié)果[74]和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[148-150] 中都發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的證據(jù)，因此，較低的GFAP 水平是否是bTBI 獨(dú)特的損傷特征，有待進(jìn)一步研究。

S100 鈣結(jié)合蛋白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）是一種細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成，血液S100B 是TBI 急性期生物標(biāo)志物，與TBI 嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)[110]。S100B 是首個(gè)被納入TBI 指南的生物標(biāo)志物，先后被斯堪的納維亞成人輕中度顱腦損傷管理指南和法國(guó)急診醫(yī)學(xué)會(huì)指南推薦用做TBI 早期診斷和是否需要CT 掃描的分層診療證據(jù)[ 1 4 4 ， 1 5 1 ]。將其納入指南后至少減少了30% 的CT 掃描需求，但S100B 也存在局限性，如半衰期短（需要在TBI 后3 h 內(nèi)采血）以及缺乏神經(jīng)特異性（存在顱外釋放）[152]。S100B 檢測(cè)顱腦損傷的敏感性很高，基于近2 000 名輕度顱腦損傷患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血清S100B 鑒別CT 結(jié)果的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別為98.2% 和99.5%，而鑒別臨床相關(guān)顱內(nèi)并發(fā)癥的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值則分別為100% 和100%[153]。但最近的一項(xiàng)研究納入了933 例輕度TBI 患者，發(fā)現(xiàn)在損傷后6 h 內(nèi)、＞6～9 h、＞9～12 h，血清GFAP 和UCH-L1 診斷TBI 后顱內(nèi)損傷的敏感性和特異性以及對(duì)TBI 患者的結(jié)局預(yù)測(cè)能力均高于S100B[115]。 bTBI 大鼠模型的免疫組化研究顯示，爆炸暴露后1 h，S100B 即可存在，24 h 分布更均勻，3 周時(shí)仍可檢測(cè)到[148]，但目前S100B 診斷bTBI 的臨床隊(duì)列研究少見。

3.2.4 其他新興生物標(biāo)志物

近年來(lái)，細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）和外泌體作為TBI 的新興生物標(biāo)志物受到關(guān)注[111]。EV 是不同細(xì)胞分泌到體液中的膜狀顆粒，參與細(xì)胞間信號(hào)傳遞[154]。在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了bTBI/TBI 患者血液EV 中相關(guān)生物標(biāo)志物水平的升高，包括GFAP、NfL、tau 蛋白、MBP、CD13、CD196、MOG、CD133 等[155-157]。外泌體是EV 的其中一種亞型，其內(nèi)包含的微小核糖核酸（microRNA，miRNA）轉(zhuǎn)運(yùn)至受體細(xì)胞后在轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用[154]。最近一項(xiàng)研究通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了TBI 后血清中245 個(gè)外泌體miRNA 發(fā)生顯著變化，并鑒定了與神經(jīng)一系列繼發(fā)性損傷相關(guān)的血清外泌體miRNA 表達(dá)譜改變，包括8 個(gè)上調(diào)的miRNA（miR-124-3p、miR-137-3p、miR-9-3p、miR-133a-5p、miR-204-3p、miR-519a-5p、miR-4 732-5p 和miR-206）和2 個(gè)下調(diào)的miRNA（miR-21-3p 和miR-199a-5）[158]。

目前，關(guān)于TBI 后血液中miRNA 水平變化的研究眾多。一項(xiàng)納入了47 名受試者的臨床研究顯示，重度TBI 患者血漿中miR-765、miR-16、miR-92a 作為TBI 生物標(biāo)志物的AUC 值分別為0.89、0.82 和0.86，這些生物標(biāo)志物組合后對(duì)區(qū)分重度TBI 和健康對(duì)照人群具有100% 的敏感性和特異性[159]。一項(xiàng)納入了5 名輕度TBI 和5 名重度TBI 患者的臨床研究顯示，miR-425-5p 和miR-502 是診斷輕度TBI 的有效生物標(biāo)志物，miR-21 和miR-335 是診斷重度TBI 的有效生物標(biāo)志物，且miR-425-5p 和miR-21 對(duì)TBI 后6 個(gè)月時(shí)的功能結(jié)局能夠較好預(yù)測(cè)[160]。另外，miR-320c、miR-92a、miR-126-3p、miR-3 610、miR-206、miR-549a-3p、miR-let-7i 等都與bTBI/TBI 有較好的相關(guān)性，顯示出miRNA 作為TBI 診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力[161-164]。

綜上，GFAP 和S100B 是急性期TBI 的有效診斷生物標(biāo)志物，且具有一定的預(yù)后判斷能力，但還需進(jìn)一步發(fā)掘其在bTBI 人群中的表現(xiàn)。在bTBI 亞急性期和慢性期，NfL 表現(xiàn)最佳，并且對(duì)臨床結(jié)局具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用。UCH-L1 和p-tau 也可作為bTBI 的候選血液生物標(biāo)志物。NSE 雖對(duì)疾病具有一定診斷能力但血液檢測(cè)用途受限。近年來(lái)關(guān)于MBP 在bTBI/TBI 后的研究較少，雖然特異性高，但血液中濃度過(guò)低且急性篩查受限。此外，外泌體和miRNA 作為TBI 新興生物標(biāo)志物受到廣泛關(guān)注，但需進(jìn)一步深入研究驗(yàn)證其在爆炸性顱腦損傷早期診斷和預(yù)后中的臨床價(jià)值。另外，當(dāng)前針對(duì)特定顱腦爆震傷人群的生物標(biāo)志物臨床研究有限且多數(shù)研究納入病例數(shù)較少，但考慮到bTBI 是一種特殊類型的TBI，上述內(nèi)容參考和借鑒了當(dāng)前TBI 人群的血液生物標(biāo)志物研究?jī)?nèi)容。值得注意的是，雖然兩者發(fā)生機(jī)制和易損靶點(diǎn)有很大程度的重疊，但尚有諸多不同之處且機(jī)制未明，TBI 的生物標(biāo)志物對(duì)于bTBI 人群的實(shí)際適用性還需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

4 小結(jié)和展望血管重塑、BBB 完整性、神經(jīng)炎癥和

首先，bTBI 的致傷機(jī)制復(fù)雜，且占絕大多數(shù)比例的輕度bTBI 腦內(nèi)關(guān)鍵病理變化尚不清楚，細(xì)胞和分子層面機(jī)制解析不足，未來(lái)亟需從時(shí)間和空間維度上探索bTBI 是否存在腦區(qū)易感性和易損細(xì)胞類型。其次，當(dāng)前對(duì)輕度bTBI 的遠(yuǎn)期損害關(guān)注較少，未來(lái)需建立bTBI 臨床隊(duì)列，明確輕度bTBI 的遠(yuǎn)期神經(jīng)損害特征，為提高bTBI 戰(zhàn)傷救治提供科學(xué)依據(jù)。此外，目前的影像診斷手段難以早期捕捉到細(xì)微神經(jīng)損害，導(dǎo)致輕型bTBI 的臨床漏診和延誤診斷比例較高。最近多種血液生物標(biāo)志物顯示出反映早期輕度腦損傷的潛力，未來(lái)需進(jìn)一步在大樣本bTBI 臨床隊(duì)列中驗(yàn)證它們?cè)谠缙谠\斷和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展中的臨床價(jià)值，明確bTBI 血液生物標(biāo)志物劃界值范圍，建立bTBI 的早期篩查和預(yù)警體系。

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（責(zé)任編輯 張凌云）

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