創(chuàng)傷后嗅覺功能障礙診治研究進展

【摘要】 創(chuàng)傷后嗅覺功能障礙（PTOD）是一個普遍但診斷不足的問題，多數(shù)患者未能得到有效治療。目前國內(nèi)仍缺乏對PTOD的診療指南。本文通過梳理相關(guān)文獻，系統(tǒng)探討了創(chuàng)傷后嗅覺障礙的流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷方法、治療措施，總結(jié)了PTOD主觀、客觀評估方法，藥物、嗅覺訓(xùn)練等治療措施。本文指出PTOD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)相對較少，其發(fā)病機制涉及鼻腔、嗅神經(jīng)和大腦等多個部位；近年多學(xué)科的發(fā)展，臨床醫(yī)生擁有了更多方法以量化臨床環(huán)境中的嗅覺功能；糖皮質(zhì)激素、維生素、鋅劑等藥物、嗅覺訓(xùn)練、中醫(yī)的療法的應(yīng)用極大改善了創(chuàng)傷后嗅覺功能異?；颊叩念A(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 創(chuàng)傷后嗅覺功能障礙；診斷；藥物治療；嗅覺訓(xùn)練

【中圖分類號】 R641 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）04-0460-04

Research progress diagnosis and treatment of post-traumatic olfactory dysfunction WANG Cheng， ZHOU Hui. Lianyungang Clinical College of Nanjing Medical University， Lianyungang 222000， China

Corresponding author： ZHOU Hui

Abstract： Post-traumatic olfactory dysfunction（PTOD） is a common but underdiagnosed problem， and most patients do not receive effective treatment. Currently， there is a lack of diagnosis and treatment guidelines for PTOD in China. This article systematically explores the epidemiology， pathogenesis， diagnostic methods， and treatment measures of PTOD by reviewing related literature. The subjective and objective assessment methods of PTOD and treatment measures including drugs and olfactory training are summarized. It is pointed out that there is relatively little epidemiological data on PTOD， and the pathogenesis involves multiple locations including the nasal cavity， olfactory nerve， and brain. In recent years， the multidisciplinary development has provided clinicians with more methods to quantify olfactory function in the clinical environment， and the application of drugs such as glucocorticoids， vitamins， zinc， olfactory training， and traditional Chinese medicine therapies significantly improves the prognosis of patients with PTOD.

Key words： post-traumatic olfactory dysfunction； diagnosis； medication； olfactory training

基金項目：連云港市“521工程”資助項目（LYG06521202206）

作者單位：222000 連云港，南京醫(yī)科大學(xué)連云港臨床醫(yī)學(xué)院

通信作者：周輝

嗅覺在日常生活中扮演著至關(guān)重要的角色，它能夠幫助人感受氣味、改變食欲和調(diào)節(jié)情感，警示人們避免危險，以減輕災(zāi)害所造成的不良后果^[1]。此外，嗅覺相關(guān)的腦區(qū)與記憶和學(xué)習(xí)相關(guān)。如果出現(xiàn)嗅覺障礙，可能會影響日?；顒雍托睦斫】?，從而嚴重影響學(xué)習(xí)、生活和工作質(zhì)量^[2]。本文就創(chuàng)傷后嗅覺功能障礙（post-traumatic olfactory dysfunction，PTOD）的流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷及治療展開綜述。

1 流行病學(xué)

嗅覺功能障礙是一種常見的病癥，PTOD是指頭部受到外傷后發(fā)生的嗅覺障礙。PTOD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)相對較少，但據(jù)研究報道，輕度創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）后嗅覺功能障礙的發(fā)生率為0～13%，中度至重度TBI后嗅覺功能障礙發(fā)生率可增加至15%～30%^[3]。歐洲的一項研究表明，12.8%～30%的頭部外傷患者會發(fā)生PTOD，而且嗅覺障礙主要表現(xiàn)為嗅覺喪失^[4]。

2 發(fā)病機制

PTOD的發(fā)病機制與嗅覺信號的傳導(dǎo)過程有關(guān)，因此，嗅覺功能障礙的發(fā)病機制涉及鼻腔、嗅神經(jīng)和大腦等多個部位。需要指出的是，由于創(chuàng)傷對嗅覺系統(tǒng)易造成直接或間接損傷，創(chuàng)傷后嗅覺障礙往往包含以下多種機制^[5]：（1）鼻腔軟組織損傷會扭曲正常的氣流，從而導(dǎo)致嗅覺的傳導(dǎo)性喪失，損傷還會導(dǎo)致鼻竇引流不暢，繼發(fā)鼻竇炎癥進一步限制氣味信號傳導(dǎo)；（2）位于篩板的嗅神經(jīng)纖維被剪切力切斷，神經(jīng)再生被抑制；（3）腦挫傷、水腫、出血會損傷嗅覺相關(guān)的中樞成分導(dǎo)致嗅覺功能障礙^[6]。

3 診 斷

嗅覺對人的意義常被低估，在顱腦外傷的患者人群中，PTOD是一個普遍但診斷不足的問題^[7]。PTOD與生活質(zhì)量的顯著下降有關(guān)，更多的學(xué)者認為神經(jīng)外科團隊需要及時評估TBI患者的嗅覺功能^[8]。隨著近年來相關(guān)研究的深入，臨床醫(yī)生擁有了更多方法以量化臨床環(huán)境中的嗅覺功能^[9]。

3.1 主觀評估方法 一般來說，嗅覺檢測分3種類型，即嗅覺閾限、嗅覺分辨和嗅覺識別，它們分別對應(yīng)不同水平的嗅覺功能。目前應(yīng)用最為廣泛的是美國賓夕法尼亞大學(xué)氣味識別測驗（University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT）和德國的嗅棒識別測驗（Sniffin’Sticks）。

3.1.1 UPSIT UPSIT是一種用于測試個體嗅覺能力的標準化測量工具。該測試是由Richard L.Doty博士于1983年開發(fā)的，并在隨后的數(shù)十年中不斷更新和改進^[10]。UPSIT包含40個常見氣味的紙條（如香蕉、香菜、牛肉等），參與者使用鉛筆刮擦特定區(qū)域，并對釋放出的每個氣味進行辨識。該測試基于參與者的表現(xiàn)進行評分，分數(shù)范圍從0～40分，分數(shù)越高表明嗅覺能力越好。隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)不同種族和文化背景的人群對于某些氣味的感知存在差異^[11]。來自中國的研究團隊結(jié)合中國民眾更為熟悉的氣味（如臭豆腐、花露水等），在UPSIT的基礎(chǔ)上開發(fā)了中國人群嗅覺識別測驗（Chinese smell identification test，CSIT），在中國人群中其平均得分比UPSIT高出15%^[12]。同時，多項研究正在努力完善UPSIT測試中的氣味庫，以適用于更多不同文化和種族的人群。

3.1.2 嗅棒識別測試 嗅棒識別測驗由德國的嗅覺專家Hummel等^[13]于1997年開發(fā)的一種常用的嗅覺測試方法，它采用一系列標準化的嗅覺棒（Sniffin’Sticks），用于評估個體的嗅覺閾值、嗅覺辨別能力和嗅覺記憶能力等多個方面的嗅覺功能。通常，Sniffin’Sticks測試包括三個部分，即“嗅閾測試”“辨別測試”和“辨別記憶測試”。在測試過程中，參與者需要依次聞取一組氣味棒，每個氣味棒包含不同濃度的氣味物質(zhì)。參與者需要根據(jù)氣味濃度的不同來判斷氣味的強度、辨別不同特點的氣味類型、區(qū)分特定氣味與其他氣味，最終得出TDI[氣味察覺閾（odor threshold，T）、氣味辨別能力（odor discrimination，D）和氣味識別能力（odor identification，I）]總評分，范圍為0～48分。Sniffin’Sticks測試相比于傳統(tǒng)的嗅覺閾值測試方法，其不僅測量簡單快捷，易于操作，而且使用的是統(tǒng)一標準的嗅覺物質(zhì)，不會受到不同氣味物質(zhì)的質(zhì)量差異和穩(wěn)定性的影響^[14]。

3.2 客觀評估方法 主觀方法是基于被測者的主觀反應(yīng)，不適用于兒童，或無法適當(dāng)參與測試的患者。此外，從法醫(yī)角度，測試者的誠實參與程度也可能不足^[15]。嗅覺障礙的客觀評估方法主要有嗅覺事件相關(guān)電位（olfactory event-related potentials，OERP）和影像學(xué)檢查方法。

3.2.1 OERP OERP是一種利用腦電圖記錄嗅覺刺激后產(chǎn)生的電位變化的神經(jīng)生理技術(shù)，可以測量人類嗅覺系統(tǒng)及其在感知、識別和記憶方面的功能。OERP通常分為不同的組分（P1，N1，P2，N2等），各組分代表不同嗅覺加工階段的神經(jīng)活動。通過分析OERP波形的特征，可以了解嗅覺信息在大腦中的加工方式^[16]。OERP作為一種檢測嗅覺功能的有效方法，具有標準化、能有效評估嗅覺恢復(fù)進展等優(yōu)勢。研究證實，OERP可以被用于評估外傷性嗅覺功能障礙。遭受顱腦外傷患者的OERP反應(yīng)速度更慢、信噪比也更低，并且響應(yīng)幅度也較小^[17]。

3.2.2 影像學(xué)檢查 薄層計算機斷層掃描（computed tomography，CT）與核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在嗅覺相關(guān)的評估中最為常用。多項研究表明，嗅裂紊亂程度可以評估嗅覺功能。Kohli等^[18]分析了38例嗅覺障礙患者的鼻部冠狀位CT后指出，嗅裂紊亂程度與總TDI評分高度相關(guān)（r =-0.624，P＜0.001）。Loftus等^[19]也有相同的發(fā)現(xiàn)，同時也指出CT在如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷引起的嗅覺障礙領(lǐng)域需要進一步研究。頭顱MRI可作為評估嗅球體積和嗅神經(jīng)形態(tài)的有效檢查手段。研究表明，PTOD患者的嗅球體積與對照組無明顯差異，但嗅神經(jīng)形態(tài)發(fā)生明顯改變^[20]。Han等^[21]在一項橫斷面研究中指出，創(chuàng)傷性嗅覺障礙患者初級和次級嗅覺皮層中多個區(qū)域的灰質(zhì)密度明顯降低。在MRI基礎(chǔ)上發(fā)展而來的嗅通路MRI（fMRI）由于其無創(chuàng)性、高時空分辨率成為目前研究的熱點，仍需要更多研究闡明大腦結(jié)構(gòu)和功能之間的密切聯(lián)系，并結(jié)合解剖學(xué)和功能MRI數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析^[22-23]。

4 治 療

由于創(chuàng)傷對嗅覺系統(tǒng)的多個部位和系統(tǒng)造成傷害，PTOD的治療需要綜合考慮鼻腔、嗅球、嗅神經(jīng)和大腦的多個部位和系統(tǒng)。目前可用的治療手段有限，其療效也不是非常理想。

4.1 藥物治療

4.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用于各種類型的嗅覺障礙治療，2019年發(fā)布的日本第二版嗅覺功能障礙治療的臨床實踐指南中強烈建議實施糖皮質(zhì)激素治療^[24]。動物實驗表明，糖皮質(zhì)激素可以顯著減少損傷腦組織內(nèi)星形膠質(zhì)細胞和巨噬細胞的聚集、增加Na⁺-K⁺-ATP酶表達、調(diào)節(jié)嗅黏膜中的離子濃度，從而促進嗅神經(jīng)再生和功能恢復(fù)^[25]。一項納入了325例患者的分析顯示^[26]，口服激素可顯著提高慢性鼻竇炎患者的嗅覺評分；同時，局部激素噴霧與短期口服激素結(jié)合的方式被證明對于鼻竇炎伴嗅覺障礙患者的治療更加有效^[27]。在非鼻竇疾病相關(guān)的嗅覺功能障礙，糖皮質(zhì)激素也被證明具有良好的療效。Jiang等^[28]在一項針對PTOD人群的隊列研究中指出，約有16.4%患者的嗅覺閾值在口服類固醇治療后有所改善。挪威的一份報告指出，19例創(chuàng)傷后嗅覺障礙的患者在接受了為期10 d，每日口服30 mg強的松龍治療后，TDI評分平均升高3.3（SD 4.5）分（Plt;0.05） ^[29]。此外，Kobayashi等^[30]討論了針對PTOD的抗感染治療時間窗的文獻后指出，在受傷后7 d內(nèi)開始應(yīng)用激素類藥物進行抗感染治療，可能會提高治愈嗅覺功能障礙的效果，但在14 d或更晚進行治療可能無效。同時，Yan等^[31]指出目前缺乏充分的高質(zhì)量研究，證明類固醇在非鼻竇疾病相關(guān)的嗅覺功能障礙中的治療效果。

4.1.2 維生素、鋅劑及其他藥物治療 維生素是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，在當(dāng)前臨床實踐中被推薦作為嗅覺障礙常規(guī)治療方法。其中，維生素A已經(jīng)被證明對于嗅覺受體神經(jīng)元的再生具有重要作用。一項包含170例嗅覺障礙患者的回顧性研究表明，持續(xù)2個月、每天鼻內(nèi)應(yīng)用10 000 IU維生素A，可明顯改善患者的TDI評分^[32]。Reden等^[33]在一項隨機對照研究中指出，全身靜脈使用維生素A并不能明顯改善PTOD患者的TDI評分，原因可能與創(chuàng)傷后嗅覺障礙多重損傷機制有關(guān)。鋅是一種微量元素，通常作為一種膳食補充劑及神經(jīng)營養(yǎng)藥物，對嗅覺障礙的影響已得到研究。Aiba等^[34]使用口服鋅劑對872例嗅覺障礙患者進行了治療，療程為每天300 mg，共1周。結(jié)果顯示，PTOD患者的嗅覺功能得到明顯改善，該結(jié)果可能與鋅劑可促進嗅覺受體細胞再生相關(guān)。有研究采用低濃度茶堿溶液對嗅覺障礙患者進行每天2次，一共6周的鼻腔沖洗治療；觀察發(fā)現(xiàn)，在治療6周后，茶堿組有33%的患者存在嗅覺改善，兩組治療前后UPSIT的中位數(shù)差異為1（95%置信區(qū)間=-3～5），有利于茶堿治療組^[35-36]。此外，既往文獻報道的治療嗅覺障礙的藥物還有抗組胺藥物、檸檬酸鈉、丙戊酸鈉、阿托伐他汀和銀杏提取物等^[37-38]。

4.2 嗅覺訓(xùn)練 哺乳動物的嗅覺系統(tǒng)擁有自我修復(fù)的特性，對嗅覺系統(tǒng)的重復(fù)刺激可能會增強這種再生能力。Hummel等^[39]在2009年對24例不同病因的嗅覺喪失患者進行了前瞻性對照研究，首次應(yīng)用了這種治療方法。目前，嗅覺訓(xùn)練促進嗅覺恢復(fù)的具體機制仍不明確。來自日本的研究者利用嗅覺剝奪小鼠模型，探討了嗅覺對小鼠嗅覺感覺神經(jīng)元再生的影響，該研究指出，感官剝奪顯著降低了受傷后新生的嗅覺感受神經(jīng)元（olfactory sensory neurons，OSNs）以及現(xiàn)有嗅覺感覺神經(jīng)元的生存率，感官輸入在調(diào)節(jié)新生嗅覺感覺神經(jīng)元的再生和整合中具有關(guān)鍵作用^[40]。健康正常人群在接受6周的嗅覺訓(xùn)練后，右側(cè)額下回、雙側(cè)梭狀回和右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉皮層增厚^[41]。Negoias等^[42]在一項納入97名志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過4個月的嗅覺訓(xùn)練后，志愿者的同側(cè)嗅球（olfactory bulb，OB）體積與未經(jīng)過嗅覺訓(xùn)練志愿者相比均顯著增加（分別為11.3%和13.1%）。目前嗅覺訓(xùn)練已廣泛應(yīng)用于臨床，對上呼吸道感染后及創(chuàng)傷后嗅覺功能障礙似乎有更好的療效。一項嗅覺訓(xùn)練應(yīng)用于外傷原因?qū)е滦嵊X障礙患者的研究報道，在16周的訓(xùn)練后，33.2%的PTOD礙患者的TDI 評分提高≥6，而在對照組中，僅有13%患者的嗅覺得到明顯恢復(fù)^[43]。Huang等^[44]的研究顯示，36.31%的PTOD患者在接受嗅覺訓(xùn)練后8個月內(nèi)會取得具有臨床意義的結(jié)果；此外，該研究還指出患者在接受嗅覺訓(xùn)練后TDI平均提高了4.61分?？紤]到該療法的效果受多種因素影響（如不同種類嗅劑組合、濃度及療程），治療過程中要綜合患者多方面因素，為其制定個性化的嗅覺訓(xùn)練方案。

4.3 中醫(yī)治療 嗅覺障礙屬中醫(yī)學(xué)“失嗅”范疇，又稱“鼻聾”“不聞香臭”。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有記載：“肺氣通于鼻，肺和則鼻能知香臭矣”。中醫(yī)療法對失嗅的治療方法獨特、療效卓著。Jiang等^[45]的研究表明，口服桂枝湯能夠改善PTOD患者的嗅覺功能，其原因可能與桂枝湯促進嗅覺神經(jīng)再生相關(guān)。張重華教授創(chuàng)制中藥驗方“促嗅湯”，有改善感覺性嗅覺障礙取得顯著療效。此外，有研究還指出其他手段喚醒嗅覺，加服“促嗅湯”維持嗅覺可以取得更好的療效^[46]。有研究^[47]通過傳統(tǒng)針灸針刺迎香穴，結(jié)合低頻率電擊，明顯改善PTOD患者嗅覺功能，針灸3個療程后，患者嗅覺恢復(fù)正常。推廣中醫(yī)療法具有重要的臨床意義，同時也需進一步規(guī)范化、具體化。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王成負責(zé)起草文章、查閱文獻及分析、解釋數(shù)據(jù)；周輝負責(zé)統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費，行政技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)，課題監(jiān)管與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂。

[參 考 文 獻]

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（收稿2023-06-20 修回2023-09-01）