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    原子吸收光譜法測(cè)定注射用哌拉西林鈉中鈉含量

    2024-05-18 17:20:21李佳蕊韓彬王強(qiáng)王巧高燕霞
    中國抗生素雜志 2024年4期
    關(guān)鍵詞:質(zhì)量分析

    李佳蕊 韓彬 王強(qiáng) 王巧 高燕霞

    摘要:目的 建立原子吸收分光光度法測(cè)定注射用哌拉西林鈉中鈉含量,同時(shí)對(duì)國產(chǎn)制劑成鹽情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 原子吸收分光光度法(atomic absorption spectrophotometry,AAS)。采用鈉元素空心陰極燈光源;空氣-乙炔火焰原子化器;檢測(cè)波長589.0 nm;4%氯化銫溶液作為電離抑制劑,臨用稀釋50倍。結(jié)果 原研企業(yè)4批次樣品中鈉含量平均值4.46%,16家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)204批次樣品中鈉元素含量平均值4.41%,均高于理論值4.26%,不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品鈉含量差異大,多批次超出理論值±5%范圍。結(jié)論 該方法操作簡單、專屬性強(qiáng)、結(jié)果準(zhǔn)確,可通過鈉含量的測(cè)定,對(duì)哌拉西林鈉原料成鹽工藝水平進(jìn)行評(píng)估。

    關(guān)鍵詞:哌拉西林鈉;鈉含量;質(zhì)量分析;工藝控制

    中圖分類號(hào):R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    Determination of sodium content in piperacillin sodium for injection by atomic absorption spectrometry

    Li Jiarui1,2, Han Bin1, Wang Qiang1, Wang Qiao2,? and Gao Yanxia1,2

    (1 Hebei Institute for Drug and Medical Device Control, Shijiazhuang 050021; 2 Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017)

    Abstract Objective This study established an atomic absorption spectrophotometry (AAS) method for the determination of sodium content in piperacillin sodium for injection and evaluated the salt formation of domestic piperacillin sodium. Methods AAS with a sodium-element hollow cathode light source and an air-acetylene flame atomizer was utillized; the detection wavelength was 589.0 nm, and 4% cesium chloride solution was used as the ionization inhibitor, which was diluted 50 times for detection. Results The average sodium content in 4 batches of brand-name products was 4.46%, and the average sodium content in 204 batches of generic drugs from 16 domestic manufacturers was 4.41%, both higher than the theoretical value of 4.26%. The sodium content was significantly different among the domestic manufacturers, and many batches exceeded the theoretical value of ±5%. Conclusion The method was simple, specific and accurate. It could be used to evaluate the technological level of piperacillin sodium raw materials by determining the sodium content.

    Key words Piperacillin sodium; Sodium content; Quality analysis; Process control

    哌拉西林鈉是半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素,具有廣譜抗菌活性。原研企業(yè)為日本富山化學(xué)株式會(huì)社,國內(nèi)首家通過一致性評(píng)價(jià)企業(yè)為瑞陽制藥股份有限公司。臨床制劑注射用哌拉西林鈉是我國基本藥物,可作為兒童用藥。主要不良反應(yīng)為過敏,多表現(xiàn)皮疹。國家局藥品評(píng)價(jià)中心共收到該品種的不良反應(yīng)上報(bào)信息15030份,其中嚴(yán)重不良反應(yīng)2594份,比例在國產(chǎn)抗生素中排名在前,需對(duì)該品種質(zhì)量保持高度關(guān)注。

    注射用哌拉西林鈉僅含有哌拉西林鈉無菌原料,無輔料添加,制劑的質(zhì)量與原料工藝的整體控制水平直接相關(guān)。哌拉西林鈉是由哌拉西林(API)與鈉按1:1成鹽而成(圖1)[1],成鹽后可顯著改善活性成分在水中的溶解性,便于臨床用藥。如果成鹽不完全,臨床應(yīng)用時(shí)部分活性成分可形成難溶微粒進(jìn)入血液循環(huán),有堵塞微循環(huán)風(fēng)險(xiǎn)。過量鈉鹽,增加生產(chǎn)成本,有誘發(fā)鈉鉀失衡損害心血管健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)哌拉西林鈉原料中鈉含量的控制可有效保障制劑的安全性和有效性。

    本文依據(jù)《中國藥典》2020年版四部通則0406“原子吸收分光光度法”第一法(標(biāo)準(zhǔn)曲線法)[2-3],建立原子吸收-火焰法測(cè)定哌拉西林鈉中的鈉含量,并按照通則9101“分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”[4]進(jìn)行驗(yàn)證,同時(shí)通過對(duì)204批次國產(chǎn)制劑和4批次原研制劑樣品中鈉的含量的考察,對(duì)哌拉西林鈉原料的成鹽工藝水平進(jìn)行評(píng)估。

    1 儀器和試劑試藥

    1.1 儀器

    卡爾費(fèi)休氏水分測(cè)定儀,Thermo V30S;電子天平,Mettler TOLDEO XS205;原子吸收分光光度計(jì),Thermo ICE3000。

    1.2 試劑試藥

    無水甲醇(批號(hào):20120522),含量:99.5%(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);無吡啶卡爾費(fèi)休試劑(批號(hào):220503)(天津市四友精細(xì)化學(xué)品有限公司);氯化銫(批號(hào):201417),含量:99.99%(上海阿拉丁生化科技股份有限公司);鈉元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(批號(hào):22042),含量:1000 μg/mL(國家計(jì)量科學(xué)研究院);實(shí)驗(yàn)用水為實(shí)驗(yàn)室自制的超純水(Ω=18.2)。

    204批次國產(chǎn)注射用哌拉西林鈉均為2023年國家藥品抽檢樣品,涉及16家生產(chǎn)企業(yè)(企業(yè)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16),3種規(guī)格;參比制劑為日本富山化學(xué)株式會(huì)社產(chǎn)品(企業(yè)A)。

    2 實(shí)驗(yàn)條件選擇

    2.1 測(cè)定波長的選擇

    鈉元素特征譜線的最靈敏線為589.0 nm,次靈敏線為589.6 nm和330.2 nm,其中589.6 nm與589.0 nm的靈敏度強(qiáng)度相差2倍,330.2 nm與589.0 nm相差100倍,因此當(dāng)采用火焰法測(cè)定鈉含量時(shí),選擇589.0 nm為測(cè)定波長,溶液中鈉元素的適宜濃度范圍為0.05~2.0 μg/mL;選擇330.2 nm時(shí),溶液中鈉元素的適宜濃度范圍為10~200 μg/mL。本文優(yōu)選最靈敏線589.0 nm作為哌拉西林鈉的測(cè)定波長。

    2.2 供試品取樣量的確定

    哌拉西林鈉(C23H26N5NaO7S)分子量為539.54,鈉元素分子量為22.99,哌拉西林鈉中鈉元素理論含量為4.26%(按無水物計(jì))。稱量天平按十萬分之一精度值計(jì),鈉元素最小取樣量為10 mg,則供試品哌拉西林鈉的最低取樣量為0.23 g。另標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋以整數(shù)計(jì),按線性中點(diǎn)為限度值計(jì)算,中點(diǎn)濃度為0.5 μg/mL時(shí),對(duì)應(yīng)供試品的取樣量為0.25 g。

    2.3 是否使用電離抑制劑

    原子吸收分光光度法是對(duì)蒸氣中呈原子狀態(tài)的金屬元素的特征電磁輻射吸收強(qiáng)度進(jìn)行定量分析的一種儀器分析方法。原子吸收分光光度法遵循朗伯-比爾定律,通過比較對(duì)照品溶液和供試品溶液的吸光度,計(jì)算供試品中待測(cè)元素的含量。因此,溶液中待測(cè)元素是否完全保持原子狀態(tài),對(duì)測(cè)定結(jié)果有直接影響。哌拉西林鈉溶于水后,存在鈉元素電離轉(zhuǎn)化成鈉離子的可能,添加氯化銫可有效抑制鈉元素在水溶液中的形態(tài)轉(zhuǎn)化,使待測(cè)溶液處于穩(wěn)定狀態(tài)。通常氯化銫的加入量應(yīng)為待測(cè)元素的10倍以上。

    制備供試品溶液2份,其中一份用超純水直接稀釋至100 mL。另一份精密加4%氯化銫溶液2 mL后再用超純水稀釋至刻度。將兩份溶液導(dǎo)入火焰,按表1測(cè)定條件分別測(cè)定吸光度值。結(jié)果顯示,添加氯化銫溶液的樣品溶液測(cè)得的吸光度值明顯高于不含氯化銫的樣品溶液.說明添加氯化銫溶液可以有效防止鈉原子的離子化。

    3 溶液的制備

    3.1? ? 4%氯化銫溶液的制備

    稱取氯化銫4.01 g,置100 mL量瓶中,超純水溶解并稀釋至刻度,搖勻;

    3.2? ? 空白溶液的制備

    精密量取4%氯化銫溶液1 mL,置50 mL量瓶中,超純水稀釋至刻度,搖勻。

    3.3? ? 供試品溶液的制備

    取供試品0.25g,精密稱定,置200 mL容量瓶中,加超純水溶解并稀釋至刻度,搖勻;精密量取0.5 mL,置50 mL量瓶中,加4%氯化銫溶液1 mL,用超純水稀釋至刻度,搖勻。

    3.4? ? 鈉元素標(biāo)準(zhǔn)貯備液(10 μg/mL)的制備

    精密量取鈉元素標(biāo)準(zhǔn)溶液1 mL,置100 mL容量瓶中,加超純水稀釋至刻度,搖勻。

    3.5? ? 對(duì)照品溶液的制備

    精密量取鈉元素標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液①0.5 mL、②1.0 mL、③2.0 mL、④2.5 mL、⑤3.0 mL、⑥5.0 mL、⑦6.0 mL分別置50 mL量瓶中,精密加入4%氯化銫溶液1 mL,超純水稀釋至刻度,搖勻,即得濃度分別為①0.1 μg/mL、②0.2 μg/mL、③0.4 μg/mL、④0.5 μg/mL、⑤0.6 μg/mL、⑥1.0 μg/mL、⑦1.2 μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。

    4 方法學(xué)驗(yàn)證

    4.1 專屬性試驗(yàn)

    本品無輔料添加,按表1儀器條件,分別測(cè)定超純水、稀釋50倍的4%氯化銫溶液、及哌拉西林溶液的吸光度值,結(jié)果均在0.007以下,不干擾哌拉西林鈉中鈉元素的測(cè)定,說明方法專屬性良好。

    4.2 檢測(cè)限及定量限

    按 “基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法”測(cè)定,即通過測(cè)定空白值的標(biāo)準(zhǔn)偏差(δ),按照公式LOD=3.3δ/S,計(jì)算檢測(cè)限,其中S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率(S=0.23383)。

    取空白溶液導(dǎo)入火焰,連續(xù)測(cè)定11次,測(cè)定結(jié)果見表2,吸光度值標(biāo)準(zhǔn)偏差δ=0.000237。則LOD為0.0033 μg/mL;定量限(10 δ/S)為0.0101 μg/mL。方法靈敏度良好。

    4.3 線性和范圍

    取鈉元素系列標(biāo)準(zhǔn)溶液,分別將溶液導(dǎo)入火焰測(cè)定,記錄吸光度值。以鈉元素濃度(X,μg/mL)為橫坐標(biāo),以測(cè)定吸光度(Y,Abs)為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(圖2)。結(jié)果表明:鈉元素在0.1~1.2 μg/mL濃度范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好,回歸方程為:y= 0.23511x + 0.0040, r=0.9998。

    4.4 準(zhǔn)確度

    取樣品(批號(hào):40721203)9份,每份0.25 g,精密稱定,置200 mL量瓶中,超純水溶解并稀釋至刻度,精密量取0.25 mL置50 mL量瓶中;精密量取對(duì)照品貯備溶液0.75、1.25和1.75 mL各3份,置上述量瓶中,加4%氯化銫溶液1 mL,超純水稀釋至刻度,制成高(0.6 μg/mL)、中(0.5 μg/mL)、低(0.4 μg/mL)濃度溶液各3份,測(cè)定回收率。

    結(jié)果,高濃度回收率分別為100.17%、101.47%和100.62%;中濃度回收率分別為100.27%、100.91%和100.32%,低濃度回收率分別為99.71%、100.42%和100.17%,鈉含量平均回收率為100.45%,RSD=0.50%(n=9),回收率良好,證明本法測(cè)定鈉含量準(zhǔn)確性良好,符合驗(yàn)證要求。

    4.5 精密度

    (1)進(jìn)樣精密度? ? 取同一供試品溶液,重復(fù)測(cè)定6次,記錄吸光度值,評(píng)估儀器的精密度。供試液吸光度的均值為0.5487,RSD=0.92%,提示儀器精密度良好。

    (2)重復(fù)性? ? 同一實(shí)驗(yàn)人員平行制備6份供試品溶液,依次測(cè)定,記錄吸光度值,考查本法的重復(fù)性。6次測(cè)定的鈉含量均值為4.36%,RSD=0.28%,提示方法的重復(fù)性良好。

    (3)中間精密度? ? 3名實(shí)驗(yàn)人員取同一批樣品(批號(hào):40721203),按“3.溶液的制備”項(xiàng)下,分別制備鈉元素系列標(biāo)準(zhǔn)溶液和6份供試品溶液。將溶液導(dǎo)入火焰,記錄吸光度,計(jì)算樣品鈉含量,考查本法的中間精密度。

    比較3名實(shí)驗(yàn)人員的測(cè)定結(jié)果:人員1測(cè)得鈉含量平均值4.31%,人員2測(cè)得鈉含量平均值4.30%,人員3測(cè)得鈉含量平均值4.31%;鈉含量測(cè)定值RSD=0.13% (n=18),提示方法精密度良好。

    4.6 穩(wěn)定性

    將系列標(biāo)準(zhǔn)溶液和供試品溶液于室溫放置,分別在0、2、4、6、8和10 h測(cè)定,記錄標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率和供試品溶液的吸光度。不同時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率均值為0.24080,RSD=0.47%;供試品溶液的吸光度均值為0.5168,RSD=0.44%。提示系列標(biāo)準(zhǔn)溶液和供試品溶液于室溫放置10 h穩(wěn)定。

    注意:建議采用聚乙烯材質(zhì)的容量瓶。若用玻璃容量瓶,由于玻璃中含有硅酸鈉成分,放置過程中鈉離子將遷移至溶液,從而影響線性靈敏度和供試品測(cè)定的準(zhǔn)確度。若稀釋操作選擇使用玻璃容量瓶,對(duì)照品溶液和供試品溶液均需臨用新制。

    5 樣品測(cè)定

    對(duì)國內(nèi)16家生產(chǎn)企業(yè)的204批次樣品和4批次原研樣品分別進(jìn)行測(cè)定:原研企業(yè)的4批次樣品鈉含量均值為4.46%,16家生產(chǎn)企業(yè)204批次樣品鈉含量均值為4.41%,不同企業(yè)樣品鈉含量的分布情況見圖3,全部樣品的鈉含量頻數(shù)分布見圖4。

    6 討論

    對(duì)哌拉西林鈉的成鹽情況進(jìn)行評(píng)估。理論上哌拉西林與鈉的成鹽比例應(yīng)為1:1,若成鹽率控制在理論值的90.0%~110.0%范圍,則鈉含量應(yīng)為3.83%~4.69%(按無水物計(jì))。若成鹽率控制在理論值的95.0%~105.0%范圍,則鈉含量應(yīng)為4.04%~4.47%(按無水物計(jì))。原研制劑(企業(yè)A產(chǎn)品)的鈉含量范圍4.42%~4.50%,平均值4.46%,國產(chǎn)制劑鈉含量范圍4.20%~4.59%,平均值4.41%;按平均值計(jì),無顯著差異。原研制劑批次間的RSD為0.8%,但其中兩批超出理論值(100%成鹽)的95.0%~105.0%范圍。國產(chǎn)制劑的測(cè)定結(jié)果分布在理論值的90.0%~110.0%范圍,符合成鹽1:1要求;但不同生產(chǎn)企業(yè)、同一生產(chǎn)企業(yè)不同批次樣品間的差異較大,企業(yè)7全部使用自產(chǎn)原料,產(chǎn)品的成鹽結(jié)果相對(duì)集中(RSD=0.81%),其他企業(yè)原料來源多家生產(chǎn)企業(yè),表現(xiàn)為批間產(chǎn)品的成鹽情況不穩(wěn)定。但總體而言,國產(chǎn)制劑的整體成鹽情況較好。

    本方法除具有專屬性強(qiáng)、靈敏度高、操作簡單、無需使用有機(jī)溶劑[5]、節(jié)約檢測(cè)成本外,還具備兩方面特有的優(yōu)勢(shì):①可以用于多批次樣本的快速篩查。系列標(biāo)準(zhǔn)溶液中點(diǎn)值為理論值,樣品溶液測(cè)定吸光度值與中點(diǎn)值對(duì)比,可快速判定樣品中鈉含量大概情況;②測(cè)定結(jié)果的計(jì)算過程簡單,供試品校正后濃度除以供試品取樣量乘以2即得濕品鈉含量,便于方法的掌握和推廣。

    參 考 文 獻(xiàn)

    國家藥典委員會(huì). 中華人民共和國藥典(2020年版二部)[S]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2020: 906-907.

    國家藥典委員會(huì). 中華人民共和國藥典(2020年版四部)[S]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2020: 41-42.

    李何杏, 彭潔, 洪建文. 原子吸收分光光度法測(cè)定注射用鹽酸頭孢替安中碳酸鈉含量[J]. 中國抗生素雜志, 2022, 47(2): 179-182.

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    作者簡介:李佳蕊,女,生于1999年,在讀碩士研究生,主要從事抗生素藥品檢驗(yàn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,E-mail: 2565984520@qq.com

    *通信作者,E-mail: 657968434@qq.com

    第一作者:李佳蕊,女,生于1999年,河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)專業(yè)研究生在讀。從事抗生素藥品檢驗(yàn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

    通信作者:高燕霞,主任藥師,藥物分析專業(yè)碩士?,F(xiàn)任河北省藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院副院長。在國家級(jí)核心期刊共發(fā)表學(xué)術(shù)論文117余篇。 完成多項(xiàng)藥典會(huì)、 省科技廳及省局課題, 主研課題獲全國商業(yè)科技進(jìn)步獎(jiǎng)特等獎(jiǎng)1項(xiàng),河北省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、二等獎(jiǎng)1項(xiàng),三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

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