COVID-19恢復期疲勞發(fā)生的臨床特征及其危險因素研究

【摘要】 背景 感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）后機體將在一段時間內出現(xiàn)體力不足、疲勞、心率加快等癥狀，當前各研究機構對新型冠狀病毒感染（COVID-19）后持續(xù)癥狀和原因沒有明確的描述。目的 探究COVID-19恢復期疲勞發(fā)生特征與其相關癥狀的關聯(lián)，為科學防治COVID-19提供數(shù)據(jù)參考。方法 于2022年12月—2023年2月在廣州市、武漢市、鄭州市的城鎮(zhèn)和農村地區(qū)開展COVID-19調查，共發(fā)放調查問卷750份，回收問卷732份，有效回收率97.6%。732名調查對象中，男356名（48.63%），女376名（51.37%）；平均年齡（35.2±16.0）歲；感染者526名，未感染者206名。本研究使用問卷調查法對調查對象感染情況及臨床癥狀進行統(tǒng)計，使用疲勞量表-14（FS-14）測量調查對象主觀疲勞程度，并對測量結果進行差異性分析。采用Pearson相關性分析探討COVID-19臨床特征與疲勞程度的相關性。采用二元Logistic回歸分析探討感染者COVID-19恢復期疲勞發(fā)生的危險因素。結果 發(fā)熱是COVID-19最常見的癥狀，發(fā)生率88.97%（468/526）；發(fā)熱患者平均最高體溫為（38.96±1.35）℃。感染者身體疲勞、總體疲勞評分高于未感染者（Plt;0.05）；女性感染者身體疲勞、精神疲勞、總體疲勞評分高于男性感染者（Plt;0.05）。Pearson相關性分析結果顯示，F(xiàn)S-14總體疲勞評分與最高發(fā)熱體溫（r=0.192，Plt;0.001）、發(fā)熱持續(xù)時間（r=0.299，Plt;0.001）、體力恢復時間（r=0.358，Plt;0.001）呈正相關。二元Logistic回歸分析結果顯示，發(fā)熱（OR=1.215，95%CI=1.029～1.434，P=0.022）、心率過快（OR=7.325，95%CI=1.671～32.114，P=0.008）、眼球痛（OR=3.298，95%CI=1.251～8.696，P=0.016）是COVID-19恢復期發(fā)生中度以上疲勞的危險因素。結論 COVID-19恢復期疲勞發(fā)生率高，女性疲勞程度高于男性。發(fā)熱、心率過快、眼球痛可能是感染者COVID-19恢復期發(fā)生中度以上疲勞的危險因素。

【關鍵詞】 新型冠狀病毒感染；疲勞；身體疲勞；精神疲勞；發(fā)熱；危險因素

【中圖分類號】 R 563.12 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0421

Clinical Characteristics and Risk Factors of Fatigue in COVID-19 during Recovery Period

LI Zidong，ZHU Lin*

School of Sport and Health，Guangzhou Sports University，Guangzhou 510500，China

*Corresponding author：ZHU Lin，Professor；E-mail：11251@gzsport.edu.cn

【Abstract】 Background After infection with SARS-CoV-2，the body will experience symptoms such as hyposthenia，fatigue，and accelerated heart rate for a period of time. Current research institutions do not have a clear description of the persistent symptoms and causes of corona virus disease 2019（COVID-19）. Objective To explore the correlation between the characteristics of fatigue and its related symptoms during the recovery period of COVID-19，and provide data reference for the scientific control of COVID-19. Methods The survey of COVID-19 was conducted in urban and rural areas of Guangzhou，Wuhan and Zhengzhou from December 2022 to February 2023，a total of 750 questionnaires were distributed and 732 questionnaires were recovered，with an effective rate of 97.6%. Among the 732 respondents，356 were males（48.63%）and 376 were females （51.37%）；the average age was（35.2±16.0）years. There were 526 infected individuals and 206 uninfected individuals. The infections and clinical symptoms of the respondents were statistically analyzed by using questionnaires，and the subjective fatigue level was measured using the Fatigue Scale-14（FS-14），and the measurement results were analyzed for differences. Pearson correlation analysis was used to explore the correlation between clinical characteristics and fatigue levels in COVID-19，and binary Logistic regression analysis was used to explore the risk factors for fatigue in COVID-19. Results Fever was the most common symptom of COVID-19，accounting for 88.97%（468/526），the average maximum fever temperature in febrile patients was（38.96±1.35）℃. The physical fatigue and overall fatigue scores of infected individuals were higher than those of uninfected individuals（Plt;0.05）. The scores of physical fatigue，mental fatigue and overall fatigue of female infected individuals were higher than those of male infected individuals（Plt;0.05）. Pearson correlation analysis showed that the total fatigue score of FS-14 was positively correlated with the maximum fever temperature（r=0.192，Plt;0.001），fever duration（r=0.299，Plt;0.001）and physical recovery time（r=0.358，Plt;0.001）. The results of binary Logistic regression analysis showed that fever（OR=1.215，95%CI=1.029-1.434，P=0.022），the accelerated heart rate（OR=7.325，95%CI=1.671-32.114，P=0.008），and ocular pain（OR=3.298，95%CI=1.251-8.696，P=0.016）were risk factors for fatigue above moderate in COVID-19 during recovery period. Conclusion The fatigue symptoms of COVID-19 are obvious during the recovery period，with females had higher levels of fatigue than males. Accelerated heart rate，ocular pain，and elevated maximum fever temperature may be risk factors for fatigue above moderate in COVID-19 during recovery period.

【Key words】 COVID-19；Fatigue；Physical fatigue；Mental fatigue；Fever；Risk factors

2020年2月，WHO將由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染的急性呼吸道傳染病命名為“corona virus disease 2019，COVID-19”。隨著SARS-CoV-2病毒的不斷變異，奧密克戎（Omicron）因其高傳染性和免疫逃逸能力迅速取代德爾塔（Delta），在病毒傳播中占據(jù)領先地位［1］，但變異后重癥的發(fā)病率逐漸下降［2］。感染SARS-CoV-2后，機體主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽喉痛等呼吸道癥狀，但也會出現(xiàn)心肌功能障礙、胃腸道癥狀、神經系統(tǒng)疾病、肝損傷和腎損傷、味覺或嗅覺消失以及肌肉酸痛等臨床癥狀［3］。在各類急性癥狀好轉后，體力不足、心率過快、呼吸困難、精神及身體疲勞等問題仍將持續(xù)一定時間。美國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所（NICE）將既往確診或可能感染SARS-CoV-2個體在發(fā)病后3個月內出現(xiàn)的一系列癥狀，且無法通過臨床診斷進行充分解釋的情況定義為“COVID-19后綜合征（post COVID-19 syndrome，PCS）”［4］，WHO將其定義為“COVID-19后遺癥（post COVID-19 condition）”［5］。PCS主要表現(xiàn)為身體疲勞、呼吸困難、咳嗽、肌無力、嗜睡等，患者身體活動能力受限，嚴重影響正常工作和生活。當前各研究機構對感染后持續(xù)癥狀和原因沒有明確的描述。基于此，本研究調查了我國COVID-19的發(fā)病癥狀與疲勞發(fā)生特征，并分析了疲勞發(fā)生的相關因素，為COVID-19的防治提供數(shù)據(jù)參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究于2022年12月—2023年2月在廣州市、武漢市、鄭州市的城鎮(zhèn)和農村地區(qū)開展COVID-19調查，共發(fā)放調查問卷750份，回收問卷732份，有效回收率97.6%。732名調查對象中，男356名（48.63%），女376名（51.37%）；年齡10～60歲，平均年齡（35.2±16.1）歲；感染者526名，未感染者206名；調查對象職業(yè)涉及在校學生、政府機關工作人員、企業(yè)工作人員、事業(yè)單位專業(yè)技術人員、普通工人、商業(yè)服務業(yè)工作人員、個體經營者、農林牧漁勞動者、自由職業(yè)者及退休人員。本研究經廣州體育學院倫理審查委員會審查批準（審批編號：2023LCLL-13），調查對象均知情且同意參與。

1.2 癥狀調查

本研究通過自行設計問卷進行一般資料（包括性別、年齡、職業(yè)、BMI等）和臨床癥狀調查（涉及發(fā)病癥狀、持續(xù)時間、自我感受、參與體力活動癥狀、體力恢復時間等），通過紙質問卷與網(wǎng)絡問卷相結合的形式開展調查研究。本研究進行調查的問卷通過專家評分法進行效度檢驗，平均內容效度指數(shù)（S-CVI）為0.937（gt;0.9），問卷內容效度評價整體優(yōu)秀，能夠進行有效評價。

1.3 疲勞量表測試

使用疲勞量表-14（Fatigue Scale-14，F(xiàn)S-14）［6］測量主觀疲勞程度，F(xiàn)S-14由英國King's College Hospital心理醫(yī)學研究室編制。本研究使用FS-14來評估受試者在COVID-19期間的疲勞狀態(tài)，評估結果分為身體疲勞（8分）和精神疲勞（6分）兩部分，總體疲勞評分為14分，分值越高疲勞越嚴重。并根據(jù)FS-14總體疲勞評分結果的評定標準，將≥5分定義中度以上疲勞［7］。本研究FS-14的Cronbach's α系數(shù)為0.89。

1.4 質量控制

本研究從設計、實施、分析和報告等多個方面進行質量管理。通過重復測量法對問卷進行信度檢驗，相關系數(shù)為0.82，信度良好。在調查過程中，采用統(tǒng)一的指導語提醒受試者填寫的注意事項，并在題目中著重標出問題的關鍵信息，以減少信息偏倚。問卷回收后由專人進行統(tǒng)計復核，剔除填寫不完整以及填寫內容明顯不合理的問卷，以保證數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示。采用Pearson相關性分析探討COVID-19臨床特征與疲勞程度的相關性。采用二元Logistic回歸分析探討COVID-19恢復期疲勞發(fā)生的危險因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 COVID-19臨床癥狀

發(fā)熱是COVID-19最常見的癥狀，發(fā)生率為88.97%（468/526）。此外，咳嗽、頭痛、流涕、肌肉無力、肌肉酸痛、喉嚨痛、鼻炎、咳痰等癥狀發(fā)生率也相對較高（表1）。在發(fā)熱患者中（37.3～42.6℃），平均最高體溫為（38.96±1.35）℃，其中348名（78.91%）感染者自行使用退燒藥。發(fā)熱患者平均在2.5 d內逐漸恢復到正常體溫，恢復最慢的患者持續(xù)7.0 d，恢復最快的患者僅在0.5 d內恢復正常。59.19%（277/468）的發(fā)熱患者的體溫保持在38.0～38.9℃，18.16%（85/468）的發(fā)熱患者體溫保持在37.0～37.9℃，另有22.65%（106/468）的發(fā)熱患者體溫保持在39.0～39.9℃，只有0.21%（1/468）的發(fā)熱患者體溫保持在41℃以上。58名（11.03%）感染者沒有發(fā)熱癥狀，但出現(xiàn)了咳嗽、頭痛、喉嚨痛等其他癥狀。

2.2 COVID-19恢復期疲勞特征

感染者與未感染者的精神疲勞評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；感染者身體疲勞、總體疲勞評分高于未感染者，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001），見表2。女性感染者身體疲勞、精神疲勞、總體疲勞評分高于男性感染者，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.3 感染者參與體力活動癥狀特征與恢復期體力恢復時間

在恢復期間，55.32%的感染者在進行體力活動時感到身體乏力，此外，30%以上的感染者出現(xiàn)喘息加重、心率過快、頭暈癥狀，20%以上的感染者出現(xiàn)四肢酸痛、呼吸困難，10%以上的感染者出現(xiàn)胸痛，還有部分患者因咳嗽等癥狀而出現(xiàn)體力活動障礙（表4）。此外，有37.83%的感染者表示在發(fā)病期間不能進行學習或工作，僅有9.13%的感染者在發(fā)病期間各項工作不受影響。感染后患者將持續(xù)一段時間處于相對疲勞狀態(tài)，80.43%的感染者在4周內基本可以恢復體力水平，13.30%的感染者在8周內也能夠逐漸恢復，6.27%的感染者恢復需要8周以上（圖1）。

2.4 感染者疲勞程度與其他癥狀相關性分析

Pearson相關性分析結果顯示，F(xiàn)S-14總體疲勞評分與最高發(fā)熱體溫（r=0.192，Plt;0.001）、發(fā)熱持續(xù)時間（r=0.299，Plt;0.001）、體力恢復時間（r=0.358，Plt;0.001）呈正相關，與年齡（r=0.027，P=0.534）、BMI（r=0.019，P=0.638）無相關關系。

2.5 感染者COVID-19恢復期發(fā)生疲勞危險因素的二元Logistic回歸分析

以感染者COVID-19恢復期是否發(fā)生中度以上疲勞為因變量（賦值：是=1，否=0），通過χ2檢驗篩選疲勞發(fā)生相關癥狀（發(fā)熱、心率過快、咳嗽、流涕、頭痛、喉嚨痛、眼球痛、肌肉酸痛、惡心嘔吐）為自變量（賦值：是=1，否=0）進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，發(fā)熱、心率過快、眼球痛是感染者COVID-19恢復期發(fā)生中度以上疲勞的危險因素（Plt;0.05），見表5。

3 討論

3.1 COVID-19臨床癥狀特征

COVID-19作為一種自限性疾病，大多數(shù)患者癥狀輕微，可以自行康復。在COVID-19全球大流行的3年多時間里，SARS-CoV-2的持續(xù)突變也削弱了其毒性，目前流行的Omicron毒株引起的重癥患病率極低［2］。SARS-CoV-2在人群中的感染率沒有年齡或性別差異，但臨床癥狀與年齡有關。感染SARS-CoV-2的兒童發(fā)生癥狀比成年人輕，60歲以上的老年人即使沒有其他潛在疾病，癥狀也比年輕人重［8］。在2020年中國報告的72 314例病中，81%為輕癥患者，14%為重癥患者，5%為危重癥患者［8］。本研究結果顯示，感染者發(fā)生癥狀相對較輕，其中發(fā)熱最為普遍，平均在 2.5 d 內可逐漸恢復。雖然癥狀相對較輕，但感染者在核酸轉陰后的康復階段出現(xiàn)持續(xù)出現(xiàn)咳嗽、疲勞等癥狀，逐漸形成 PCS。

3.2 COVID-19恢復期疲勞特征

COVID-19是一種多器官疾病，在感染后全身性癥狀較為明顯。由于身體活動涉及全身多個系統(tǒng)和器官，因此感染后身體活動能力下降普遍發(fā)生。在針對2020年初代病毒感染者的一項調查中發(fā)現(xiàn)，90%的住院患者的體能水平在一個月內均出現(xiàn)了不同程度的下降［9］，感染者普遍感覺身體容易疲勞且持續(xù)時間較長。有研究者通過6個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，63%的感染者存在身體疲勞或肌無力，26%的感染者存在呼吸困難［10］，嚴重制約了人們參與日?；顒印Ｒ豁椉{入239例COVID-19確診患者的隨訪研究顯示，患者在癥狀出現(xiàn)3個月后每周步行時間平均60 min，顯著低于感染前的每周

120 min，且在感染6個月后體力活動水平仍顯著低于感染前，但與3個月隨訪結果相比有所提升，約恢復至每周90 min水平［11］。在另一項為期7個月的隨訪研究中，與患病前相比45%的COVID-19患者需要減少工作時間，并且22.3%的患者因患病而沒有工作［12］，部分感染者可能患上了慢性疲勞綜合征。本研究結果顯示，有37.83%的感染者因癥狀不適表示在發(fā)病期間不能進行學習或工作，其主要原因為全身性炎癥狀態(tài)引起各系統(tǒng)組織功能異常，進而出現(xiàn)全身性癥狀，影響正常生活。但感染者發(fā)生疲勞僅在身體疲勞方面與未感染者存在顯著差異，精神疲勞方面差異并不顯著。這一結果提示由SARS-CoV-2攻擊身體器官進而影響身體正常機能是引起患者發(fā)生疲勞的主要原因。

3.3 感染者COVID-19恢復期疲勞發(fā)生的危險因素分析

3.3.1 炎癥狀態(tài)引起發(fā)熱：發(fā)熱是感染SARS-CoV-2后最為典型的一個臨床癥狀，也是引起疲勞的重要危險因素。本研究結果顯示，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的患者體溫每增加1℃則發(fā)生中度以上疲勞情況的風險增加1.215倍。發(fā)熱與炎癥的發(fā)生密不可分，SARS-CoV-2作為外源性致熱源，通過攻擊宿主細胞激活白細胞釋放內生致熱源而引起發(fā)熱。SARS-CoV-2主要攻擊肺部的呼吸道上皮細胞、血管內皮細胞和巨噬細胞，由于這些細胞大量表達血管緊張素轉換酶2（ACE2），SARS-CoV-2的刺突蛋白通過跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPSS2）和與ACE2受體結合的方式侵入宿主細胞［13］，進一步引起細胞因子風暴，進而吸引單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞到感染部位，促進炎癥發(fā)生。有研究表明，COVID-19患者體內白介素（IL）6、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性標志因子顯著升高［14］，而IL-6、TNF-α均為常見的內生致熱源，其作用于體溫調節(jié)中樞而引起發(fā)熱。體溫適當升高可加快機體代謝，增強白細胞的吞噬作用，提高機體防御能力，但長時間發(fā)熱則易引起中樞神經系統(tǒng)功能紊亂，出現(xiàn)各類并發(fā)癥狀，進而引起機體疲勞。

3.3.2 心肺功能受損引起心率加快：安靜狀態(tài)下心率加快提示機體心功能下降，而COVID-19的臨床癥狀中心功能異常與心肌受損密切相關。本研究結果顯示，發(fā)生心率過快的感染者發(fā)生中度以上疲勞情況的風險是未發(fā)生心率過快的7.325倍。感染SARS-CoV-2后，由于持續(xù)的肺、神經和心臟組織損傷，以及病毒載量介導的炎癥和免疫失調，導致機體出現(xiàn)一系列的病理性改變［15］，進而影響心肺功能，限制身體活動能力。SARS-CoV-2不僅通過攻擊呼吸道上皮細胞和肺部血管內皮細胞，引起肺損傷，同時SARS-CoV-2也可攻擊心肌細胞引發(fā)心肌損傷，使心臟功能受限［16］。ACE2作為一種膜結合的氨基肽酶在心臟組織高度表達，在心血管和免疫系統(tǒng)中起關鍵作用［17］。SARS-CoV-2通過ACE2感染宿主細胞可對心血管系統(tǒng)造成急性心肌損傷和慢性損傷，具體機制可能是由于SARS-CoV-2直接攻擊心肌細胞，或SARS-CoV-2感染引起全身炎癥進而間接損傷心肌組織，或由于肺功能受損后因呼吸衰竭和低血氧癥而誘發(fā)心臟問題［18］。

3.3.3 神經功能異常引起疼痛：COVID-19患者中存在廣泛的神經系統(tǒng)并發(fā)癥［19］，而眼球痛即為神經系統(tǒng)異常的表現(xiàn)。本研究結果顯示，發(fā)生眼球痛的感染者發(fā)生中度以上疲勞情況的風險是未發(fā)生眼球痛的3.298倍。SARS-CoV-2可能通過血液循環(huán)或神經元逆行途徑進入中樞神經系統(tǒng)。病毒通過直接感染組織中的神經末梢并使用軸突運輸機制進入中樞神經系統(tǒng)，或通過感染循環(huán)系統(tǒng)的細胞，最終將感染通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)［20］。SARS-CoV-2侵襲周圍神經系統(tǒng)后大部分輕癥患者主要出現(xiàn)的癥狀有味嗅覺消失、疲勞、認知障礙和性欲減退等［21］。一項納入74項研究的meta分析中，22%的感染者在確診COVID-19后12周或更長時間內發(fā)生認知障礙，32%的感染者出現(xiàn)持續(xù)性疲勞，其中女性發(fā)生持續(xù)性疲勞的比例相對較高（46%），而男性相對較低（30%）［22］。神經性疲勞通常涉及腦神經疲勞、視神經疲勞、運動神經疲勞等，不僅可能出現(xiàn)嗜睡、精神差、注意力不集中等癥狀，也可能影響運動神經元功能引起神經支配的肌肉障礙，發(fā)生肌肉萎縮、肌力下降、協(xié)調能力下降等癥狀，進而影響運動能力［23］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19住院患者的IL等炎癥標志因子顯著升高［14］，骨骼肌中IL-6升高可能會急性改變腦5-羥色胺功能和運動神經元激活，影響骨骼肌興奮性［24］。

綜上所述，COVID-19恢復期疲勞發(fā)生率高，女性疲勞程度高于男性，多數(shù)感染者能在1～2個月內恢復。發(fā)熱、心率過快、眼球痛可能是感染者COVID-19恢復期發(fā)生中度以上疲勞的危險因素。本研究以COVID-19恢復期出現(xiàn)的疲勞癥狀為切入點，探究引起疲勞發(fā)生的危險因素，為科學應對PCS提供了一定的數(shù)據(jù)支持。但本研究也存在一定的局限性，首先，本研究為臨床回顧性調查，但由于開展調查時間相對集中，未能根據(jù)感染時間針對性開展調查，因此受訪者個人回顧情況可能因距離感染時間長短不同存在差異，影響調查結果準確性。其次，抽樣地區(qū)相對局限，僅在3個城市開展了調研，由于國內不同地區(qū)流行的毒株存在差異，因此結果可能存在一定的偏倚。

作者貢獻：李自棟負責文章的構思與設計、數(shù)據(jù)收集整理、文章撰寫；朱琳負責論文修訂、文章質量控制及審校。

本文無利益沖突。

李自棟：https：//orcid.org/0009-0008-7122-9407

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（收稿日期：2023-07-17；修回日期：2023-10-07）

（本文編輯：康艷輝）

基金項目：國家社會科學基金資助項目（21BGL301）；廣東省珠江學者崗位計劃資助項目（2019）

引用本文：李自棟，朱琳. COVID-19恢復期疲勞發(fā)生的臨床特征及其危險因素研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2024，27（15）：1849-1854. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0421. ［www.chinagp.net］

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? Chinese General Practice Publishing House Co.，Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

*通信作者：朱琳，教授；E-mail：11251@gzsport.edu.cn