成骨細(xì)胞代謝重編程與早期腎性骨病發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

【摘要】 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨骼疾病（CKD-MBD）對患者的生活質(zhì)量、住院率和骨折風(fēng)險有直接影響。近年來成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞成為CKD-MBD病理生理學(xué)研究的中心，成骨細(xì)胞通過合成成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）、硬化素等，與其他器官相互作用，使骨骼成為內(nèi)分泌器官。因此，成骨細(xì)胞分化失調(diào)是慢性腎臟病發(fā)病過程中重要的早期事件。本文系統(tǒng)討論了成骨細(xì)胞的代謝途徑及早期CKD-MBD病理狀態(tài)下成骨細(xì)胞代謝重編程改變的相關(guān)機制，表明Wnt家族分泌蛋白/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）、FGF-23、尿毒癥毒素、代謝性酸中毒等信號通路及代謝物異?？筛淖兂晒羌?xì)胞代謝活性，引起成骨譜系成熟障礙，進(jìn)而影響骨重塑，對于解釋腎性骨病病理改變及臨床治療方案提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎疾病-礦物質(zhì)和骨代謝異常；腎性骨?。患?xì)胞重新編程；成纖維細(xì)胞生長因子23

【中圖分類號】 R 681.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0799

Advances in Metabolic Reprogramming of Osteoblasts with the Development of Early Renal Bone Disease

WANG Zuoyu，ZHOU Yang，XIONG Mingxia，ZHAO Shasha，YANG Junwei*

Center for Kidney Disease，Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210003，China

*Corresponding author：YANG Junwei，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：jwyang@njmu.edu.cn

【Abstract】 Chronic kidney disease-mineral and bone disorder（CKD-MBD）has a direct impact on patients' quality of life，hospitalization rates and fracture risk. In recent years，osteoblasts and osteoclasts have become central to the pathophysiology of CKD-MBD. Osteoblasts interact with other organs by synthesizing fibroblast growth factor-23（FGF-23）and sclerostin（SOST），making the skeleton an endocrine organ. Therefore，dysregulation of osteoblast differentiation is an important early event in the pathogenesis of CKD. In this paper，we systematically discuss the metabolic pathways of osteoblasts and the mechanisms related to the altered metabolic reprogramming of osteoblasts in the early CKD-MBD pathology. This paper shows that abnormalities in signaling pathways and metabolites such as Wnt/β-catenin，F(xiàn)GF-23，uremic toxins，metabolic acidosis，can alter the metabolic activity of osteoblasts，causing impaired maturation of the osteogenic spectrum，which in turn affects bone remodeling，which will provide a new way of thinking for explaining the pathological changes in renal bone disease and developing clinical treatment options.

【Key words】 Chronic kidney disease-mineral and bone disorder；Renal bone disease；Cellular reprogramming；Fibroblast growth factor-23

腎臟疾病改善全球預(yù)后研究（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）于2005年首次提出了慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨骼疾?。–KD-MBD）的概念，強調(diào)慢性腎臟?。–KD）可引起骨代謝紊亂及骨外鈣化的發(fā)生［1-2］。D'MARCO等［3］發(fā)現(xiàn)CKD-MBD增加了患者骨折、心血管事件的發(fā)生率及死亡率，這種全身性疾病與鈣、磷、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）等骨代謝相關(guān)因子紊亂相關(guān)［4-6］。骨代謝紊亂表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)運性骨病、高轉(zhuǎn)運性骨病、混合性骨病和β2-微球蛋白變性引起的骨關(guān)節(jié)病，低轉(zhuǎn)運性骨病為早期腎性骨病的主要表現(xiàn)，因此早期預(yù)防腎性骨病發(fā)生、發(fā)展已成為改善慢性腎臟病患者并發(fā)癥及預(yù)后的重要措施。

成骨細(xì)胞在骨吸收與重建中可以作為橋梁，協(xié)調(diào)自身和破骨細(xì)胞分化［7］；此外其分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞因子并調(diào)節(jié)鈣磷代謝，能夠?qū)ω?fù)荷、炎癥、激素和電解質(zhì)等的變化做出反應(yīng)，不僅可以作用于骨表面細(xì)胞，還可以作用于其他器官，包括肌肉、心血管、胰腺和腎臟［8-12］，因此成骨細(xì)胞功能異常在CKD-MBD病變中起重要作用。但成骨細(xì)胞在早期骨代謝紊亂中作用的整理和歸納較少，本文通過闡述病理狀態(tài)下成骨細(xì)胞代謝重編程及整合相關(guān)機制，補充CKD-MBD理論體系，為臨床早期預(yù)防腎性骨病發(fā)生、發(fā)展提供新的研究思路。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)定為建庫至2023年6月，英文檢索詞包括“CKD”“CKD-MBD”“osteoblast”“metabolism”“glycolysis”“glutamine”“fatty acids”。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)內(nèi)容涉及CKD對成骨細(xì)胞形態(tài)及代謝的影響、成骨細(xì)胞分化抑制相關(guān)機制；排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)73篇。

2 成骨細(xì)胞生理特征

成骨細(xì)胞起源于骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）。MSC可分化為不同譜系，其定型為骨祖細(xì)胞的過程受到不同分子因素的嚴(yán)格控制，此過程復(fù)雜多樣，主要包括轉(zhuǎn)化生長因子-β/骨形成蛋白（TGF-β/BMP）［13］和Wnt家族分泌蛋白/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）［14］途徑，以及許多其他途徑，包括核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）、單磷酸腺苷活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（AMPK/ERK1/2）信號通路等［15-18］。前體成骨細(xì)胞作為骨祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間的過渡狀態(tài)，具有較強的分裂能力，并表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)志蛋白，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），三角狀五肽重復(fù)蛋白（PPR）和Ⅰ型膠原蛋白（collagen Ⅰ，COL1A1）［19］。成熟的成骨細(xì)胞則廣泛表達(dá)ALP、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）和骨鈣素（osteocalcin，OC），分泌基質(zhì)囊泡（matrix vesicles，MVs）并產(chǎn)生多種分泌蛋白及細(xì)胞因子，并通過細(xì)胞接觸調(diào)節(jié)自身、破骨細(xì)胞及MSC細(xì)胞行為［20-21］。此外其調(diào)節(jié)鈣代謝并促進(jìn)礦物質(zhì)沉積，最終部分嵌入合成的類骨質(zhì)成為骨細(xì)胞，部分則分化為骨襯細(xì)胞或啟動細(xì)胞凋亡程序［22-24］。成骨系細(xì)胞標(biāo)志物及轉(zhuǎn)錄因子變化情況見表1。

3 成骨細(xì)胞代謝特征

成熟的成骨細(xì)胞通常停止增殖狀態(tài)，合成新的膠原分泌至基質(zhì)，此過程可通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運和通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1攝取以滿足能量需求［27-28］。研究顯示在成熟成骨細(xì)胞中，有氧糖酵解約占ATP產(chǎn)量的80%［29］，并且ESEN等［30］發(fā)現(xiàn)，無論氧氣條件如何，乳酸是成骨細(xì)胞中葡萄糖代謝的主要最終產(chǎn)物，可以看出糖酵解在成骨細(xì)胞代謝中占主要地位，這種與前體成骨細(xì)胞不同的代謝方式可能因為有氧糖酵解可快速產(chǎn)生ATP并提供用于活性脂質(zhì)和核苷酸合成的代謝中間體［31-32］。此外，shRNA靶向氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白可減少細(xì)胞谷氨酰胺攝取并阻止成骨細(xì)胞分化［33］，可見氨基酸代謝對于細(xì)胞的膠原基質(zhì)合成非常重要，這兩大代謝途徑共同促進(jìn)成骨細(xì)胞分化及維持其骨形成功能。

線粒體一定程度上與成骨細(xì)胞中的有氧糖酵解耦合，LEE等［34］發(fā)現(xiàn)蘋果酸酶的線粒體NAD依賴性亞型（ME2）在成骨細(xì)胞分化過程中被特異性上調(diào)，并且ME2的敲低明顯降低了糖酵解通量并損害了成骨細(xì)胞的增殖和分化。值得一提的是，線粒體形態(tài)的動態(tài)變化以及線粒體和線粒體衍生囊泡可加速成骨細(xì)胞成熟和骨再生［35］，因此線粒體氧化磷酸化過程在成骨細(xì)胞代謝中的作用不容小覷，其不僅通過三羧酸循環(huán)影響供能，也可改變糖酵解通量最終影響成骨細(xì)胞分化。

脂肪酸的分解代謝可產(chǎn)生較多的能量，F(xiàn)REY等［36］證明隨著成骨細(xì)胞在體外成熟，脂肪酸通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LDL receptor-related protein 5，LRP5）增加氧化，體外抑制β氧化會損害成骨細(xì)胞分化過程。此外多項研究證明成骨細(xì)胞可表達(dá)清道夫受體或脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白等，推測可啟動脂蛋白攝取促進(jìn)脂肪酸分解，但胞內(nèi)代謝通路目前尚未得到很好的闡述［37-38］。

4 早期CKD-MBD中成骨細(xì)胞變化

在CKD 3a期患者中已存在多種生化指標(biāo)異常，例如PTH、FGF-23、1，25-二羥維生素D3［1，25（OH）2D3］等，以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但隨著腎小球濾過率持續(xù)下降，這種平衡被破壞，繼而出現(xiàn)高磷低鈣血癥、骨微結(jié)構(gòu)紊亂和骨量減少等［39-42］，因此描述此過程的特點對于開展早期生化檢測及臨床干預(yù)具有指導(dǎo)意義。

4.1 細(xì)胞形態(tài)及功能的病理變化

在早期CKD過程中，多種細(xì)胞因子、尿毒癥毒素、代謝性酸中毒（metabolic acidosis，MET）等可導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能異常，表現(xiàn)為細(xì)胞活性下降、成骨細(xì)胞成熟標(biāo)志物mRNA表達(dá)降低、細(xì)胞凋亡增加等［43-45］。在成骨譜系來源上，KAMPROM等［46］發(fā)現(xiàn)尿毒癥毒素可導(dǎo)致MSC成骨化潛力受損并加速細(xì)胞衰老，進(jìn)一步減少成骨細(xì)胞數(shù)量。此外，HEVERAN等［47］發(fā)現(xiàn)無PTH升高的CKD小鼠骨骼新生區(qū)域礦物質(zhì)體積分?jǐn)?shù)較低，骨彈性的機械性能受損，這種骨質(zhì)特性的改變可能涉及骨形成狀態(tài)紊亂和礦物質(zhì)沉積異常。

4.2 細(xì)胞代謝重編程

4.2.1 糖酵解代謝改變：成骨細(xì)胞主要通過糖酵解方式提供大量ATP以供應(yīng)代謝。已有研究指出CKD狀態(tài)可引起成骨細(xì)胞PTH抵抗［48］，PTH可誘導(dǎo)大鼠成骨細(xì)胞系攝取葡萄糖，并通過激活胰島素樣生長因子信號通路激活磷脂酰肌醇3激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTORC）級聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)有氧糖酵解代謝酶表達(dá)水平［49］，此外間歇性使用PTH可刺激小鼠和人類的骨形成［50］。這些結(jié)果側(cè)面反映出CKD早期成骨細(xì)胞可能存在糖酵解抑制進(jìn)而出現(xiàn)骨重塑異常，產(chǎn)生病理性骨改變。

4.2.2 谷氨酰胺代謝改變：同前文所述，谷氨酰胺代謝增加與成骨細(xì)胞礦化相關(guān)，并有利于穩(wěn)定氧化還原狀態(tài)。目前對于CKD中成骨細(xì)胞谷氨酰胺代謝變化知之甚少，CHEN等［51］用轉(zhuǎn)谷酰胺酶抑制劑抑制MVs 分泌引起的膠原鈣化過程，進(jìn)而CKD大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞的成骨樣分化。MVs提供磷酸鈣晶體成核位點，在骨礦化的初始啟動過程中發(fā)揮重要作用，因此推測谷氨酰胺氧化抑制可能是引起成骨細(xì)胞分化障礙的另一機制。

4.2.3 脂肪酸氧化改變：與骨祖細(xì)胞相比，成骨細(xì)胞中脂肪酸代謝研究較少。有研究顯示中國CKD患者的血清丁酸鹽水平是健康對照組的1/3，丁酸鹽作為短鏈脂肪酸重要組成部分可提供ATP供機體消耗［52］。短鏈脂肪酸雖然對于成骨細(xì)胞無直接抑制作用，但其可抑制破骨細(xì)胞分化，間接通過破骨細(xì)胞分泌的可溶性因子，包括鞘氨醇1磷酸、信號素4D、膠原三螺旋重復(fù)蛋白1影響成骨細(xì)胞的形成和分化［20］。

5 早期CKD-MBD中成骨細(xì)胞代謝重編程機制

5.1 成骨相關(guān)病理生理改變

5.1.1 FGF-23表達(dá)增高：早期CKD患者循環(huán)中即可出現(xiàn)骨細(xì)胞分泌的FGF-23含量增加，F(xiàn)GF-23是一種磷酸激素，主要由骨骼中的骨細(xì)胞產(chǎn)生［53］。FGF-23通過下調(diào)近端腎小管中的鈉依賴性磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，增加腎臟磷的排泄，并抑制1，25（OH）2D3的產(chǎn)生，從而使早期CKD患者的鈣磷代謝相對穩(wěn)定，并通過依賴或非依賴跨膜蛋白Klotho進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而影響骨重建過程［54］。

5.1.2 尿毒癥毒素蓄積：尿毒癥毒素如硫酸吲哚鹽和對甲苯磺酰硫酸鹽可降低成骨細(xì)胞中PTH受體以及PTH誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生［55］，因此尿毒癥毒素的存在可能會通過有機陰離子轉(zhuǎn)運體3進(jìn)入成骨細(xì)胞［56］，抑制成骨細(xì)胞糖酵解及氧化磷酸化進(jìn)程，損傷骨重建過程，但具體機制尚不清楚?？诜蚨舅匚絼┛筛纳颇蚨景Y毒素誘導(dǎo)的骨骼異常［57-58］。

5.1.3 MET：MET見于7%、13%和37%的CKD2、CKD3和CKD4期患者［59］，MET可增加成骨細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號傳導(dǎo)和環(huán)氧化酶2誘導(dǎo)的前列腺素產(chǎn)生，并直接刺激小鼠骨器官培養(yǎng)物和原代成骨細(xì)胞中的FGF-23分泌增高，導(dǎo)致成骨細(xì)胞成骨活性降低［60］，具體機制仍未明確。

5.2 成骨細(xì)胞代謝重編程相關(guān)調(diào)節(jié)通路

5.2.1 Wnt/β-catenin通路受抑制：Wnt/β-catenin通路是一種重要的信號傳導(dǎo)通路，被認(rèn)為是骨形成的主要調(diào)節(jié)因子，可增加成骨細(xì)胞葡萄糖消耗和乳酸生成，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性［61-62］。從機制上講，其通過LRP5激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白2（mammalian target of rapamycin-2，mTORC2）和蛋白激酶B（protein Kinase B，PKB），增加糖酵解相關(guān)酶表達(dá)，上調(diào)丙酮酸脫氫酶-1（pyruvate dehydrogenase kinase-1，Pdk1），從而減少葡萄糖代謝產(chǎn)物丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，有利于快速產(chǎn)生大量ATP供應(yīng)成骨細(xì)胞系分化的能量需求［56］。另外，Wnt通路激活可增加哺乳動物雷帕霉素靶蛋白1（mammalian target of rapamycin-1，mTORC1）下游的谷氨酰胺酶來刺激谷氨酰胺氧化，不僅產(chǎn)生更多的能量，還可激活一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（general control non-derepressible-2，GCN2）介導(dǎo)的綜合應(yīng)激反應(yīng)，刺激負(fù)責(zé)氨基酸供應(yīng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響骨礦化［50］。

多項研究發(fā)現(xiàn)CKD患者體內(nèi)的硬化素（sclerostin，SOST）及NF-κB受體激活因子配體表達(dá)升高，可抑制Wnt通路，導(dǎo)致礦化缺陷，并減少負(fù)責(zé)骨礦化的磷酸鹽調(diào)節(jié)中性內(nèi)肽酶［63-65］，相反抗SOST單抗治療可增加CKD大鼠的骨量［66］。此外，在慢性腎臟病期間，Wnt通路抑制劑之一的Dickkopf相關(guān)蛋白1（Dickkopf-related protein 1，Dkk1）在疾病早期隨著腎小管上皮修復(fù)而增加，抑制成骨細(xì)胞分化，這種抑制蛋白表達(dá)水平隨著腎小球濾過率的降低而顯著下調(diào)，并且與PTH獨立關(guān)聯(lián)［67］，這種動態(tài)變化可能引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)相關(guān)的高轉(zhuǎn)運性骨病發(fā)生。

5.2.2 FGF-23信號傳導(dǎo)增強：研究表明骨形成細(xì)胞也可表達(dá)少量的Klotho［68-69］，成骨細(xì)胞局部產(chǎn)生的FGF-23可與Klotho及成纖維生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1，F(xiàn)GFR1c）復(fù)合體結(jié)合，通過有絲分裂原?活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途徑誘導(dǎo)Dkk1表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)，減少成骨細(xì)胞葡萄糖供能作用，起抗礦化作用［70］。不過這種作用在CKD中會被削弱，因為研究發(fā)現(xiàn)骨Klotho在5/6腎切除小鼠的表達(dá)減少，并且高FGF-23、低1，25（OH）2D3、高磷血癥和尿毒癥毒素也會抑制骨Klotho表達(dá)［71-73］。

由于FGF-23的所有受體（FGFR1c，F(xiàn)GFR2c和FGFR3c）在成骨細(xì)胞中表達(dá)，推測FGF-23可能通過直接激活FGF信號傳導(dǎo)通路抑制成骨細(xì)胞糖酵解作用。兩項研究均發(fā)現(xiàn)FGF-23過表達(dá)可增強FGFRs的磷酸化，顯著抑制成骨細(xì)胞的分化和礦化［74-75］。因此在CKD患者中大量的FGF-23也可通過直接激活FGF信號直接抑制骨形成，但具體通路機制仍需探尋。

6 總結(jié)

適宜的代謝狀態(tài)對于骨單位中各個細(xì)胞的正常功能發(fā)揮至關(guān)重要，其中成骨細(xì)胞的新陳代謝活動一直是骨生物學(xué)研究的焦點，與負(fù)責(zé)骨吸收的破骨細(xì)胞協(xié)同形成新骨。在CKD-MBD發(fā)展的不同階段，成骨細(xì)胞代謝重編程引起表型改變，進(jìn)而引起骨質(zhì)量異常狀態(tài)發(fā)生。

到目前為止，研究指出成骨細(xì)胞中最具特征性的代謝特征是有氧糖酵解及谷氨酰胺氧化模式，Wnt/β-catenin、FGF-23、尿毒癥毒素、MET等信號通路及代謝物異常改變均可改變成骨細(xì)胞代謝活性，引起成骨譜系成熟障礙，進(jìn)而影響骨重塑。這些見解還反映了一個統(tǒng)一的主題，即成骨細(xì)胞的新陳代謝與機體的整體生物能有著內(nèi)在的聯(lián)系。

需要注意的是，目前大多數(shù)研究均為體外狀態(tài)，但細(xì)胞可能會根據(jù)培養(yǎng)過程中有限底物可利用，從而難以將這些發(fā)現(xiàn)推斷為體內(nèi)條件，并且未完全描繪成骨細(xì)胞分化過程中其他代謝物利用方式，例如脂肪酸、蛋白質(zhì)等。了解CKD-MBD發(fā)生、發(fā)展中的生物能量改變，明確成骨細(xì)胞的病理改變過程，對于解釋不同類型骨病的出現(xiàn)及患者的治療有指導(dǎo)性意義，并推動新型醫(yī)療藥物的研發(fā)。

作者貢獻(xiàn)：王左鈺負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；周陽負(fù)責(zé)論文表格繪制；熊明霞、趙沙沙負(fù)責(zé)論文修改；楊俊偉負(fù)責(zé)論文質(zhì)量控制及審校、對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-10-16；修回日期：2023-12-22）

（本文編輯：鄒琳）

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（81873618）

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? Chinese General Practice Publishing House Co.，Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

*通信作者：楊俊偉，教授/博士生導(dǎo)師；E-mail：jwyang@njmu.edu.cn