血清25羥維生素D3水平與糖尿病足創(chuàng)面愈合相關(guān)性的巢式病例對照研究

【摘要】 背景 糖尿病足（DF）是糖尿病患者嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一。我國糖尿病患者DF發(fā)病率高達(dá)15%，預(yù)后不佳，年截肢率高達(dá)22%，年死亡率高達(dá)11%，醫(yī)療費用高，極大地降低了患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。維生素D在DF創(chuàng)面愈合中可能發(fā)揮積極作用，但目前尚缺乏足夠的臨床研究來證實這一效應(yīng)。目的 探索血清25羥維生素（OH）D3［25（OH）D3］與DF創(chuàng)面愈合的相關(guān)性。方法 采用巢式病例對照研究方法，選擇2020—2021年在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的Wagner分級2～4級的DF患者為研究對象?；颊叱鲈汉箅S訪3個月，將DF創(chuàng)面仍未愈合者55例作為病例組。根據(jù)病例組患者的年齡、性別和Wagner分級進(jìn)行1∶2匹配，獲得DF創(chuàng)面在出院后3個月內(nèi)愈合者110例作為對照組?；颊咴谌朐汉螅a(bǔ)充維生素D治療前，抽取靜脈血2 mL，用于檢測血清25（OH）D3水平。收集患者詳細(xì)基線資料、生化及影像學(xué)指標(biāo)：基本資料包括一般人口學(xué)特征（年齡、性別、居住地、受教育程度）、BMI、糖尿病病程及家族史、住院時間、生活習(xí)慣（飲酒、吸煙情況）、高血壓病史及Wagner分級；生化指標(biāo)包括25（OH）D3、糖化血紅蛋白（HbA1c）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；行核磁共振檢查確定患者是否合并骨髓炎。采用Logistic回歸分析探討不同25（OH）D3水平與DF創(chuàng)面愈合的關(guān)系。結(jié)果 病例組患者的糖尿病病程較對照組長（Plt;0.001），有糖尿病家族史比例低于對照組（P=0.046），血清25（OH）D3水平低于對照組（Plt;0.001）；病例組和對照組患者吸煙情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001）。兩組患者的年齡、性別、居住地、BMI、住院時間、受教育程度、飲酒情況、有高血壓病史比例、Wagner分級、骨髓炎發(fā)生率、HbA1c、ESR、CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。在校正了年齡、性別、居住地、受教育程度、BMI、飲酒情況、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病家族史、糖尿病病程、住院時間、Wagner分級、骨髓炎、HbA1c、ESR及CRP后，血清25（OH）D3水平為20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL及l(fā)t;10 ng/mL的患者，其DF創(chuàng)面未愈合的風(fēng)險分別是血清25（OH）D3水平≥30 ng/mL患者的1.30倍（95%CI=1.12～1.63）、2.01倍（95%CI=1.55～2.80）及2.29倍（95%CI=1.66～3.92）。結(jié)論 血清25（OH）D3水平lt;30 ng/mL是DF創(chuàng)面未愈合的獨立危險因素。

【關(guān)鍵詞】 25羥維生素D3；糖尿病足；傷口愈合；配對病例對照研究

【中圖分類號】 R 344.8 R 587.29 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0771

The Correlation between Serum 25（OH）D3 Levels and Diabetic Foot Wound Healing：a Nested Case-control Study

WU Yunfeng1，LUO Yanhong1，JIANG Pingnan1，WU Min1，2，YANG Jia1，2，YANG Yan1，2，CHEN Xia3，CAI Yulan1，2，3*

1.Department of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563006，China

2.Department of Endocrinology and Metabolism，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563099，China

3.Department of Endocrinology，Kweichow Moutai Hospital，Zunyi 550002，China

*Corresponding author：CAI Yulan，Associate chief physician；E-mail：caiyulanuiui@163.com

【Abstract】 Background Diabetic foot（DF） is one of the most serious chronic complications in patients with diabetes. There is an incidence of DF of 15% in China，with a poor prognosis，an amputation rate of 22%，and a mortality rate of 11%，which greatly reduces the quality of life and life expectancy of patients with DF. DF wound healing may benefit from vitamin D，however，sufficient clinical studies are lacking to confirm this claim. Objective To explore the correlation between serum 25（OH）D3 and DF wound healing. Methods A nested case-control study method was used to select DF patients with Wagner grading 2-4 who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University from 2020 to 2021. The patients were discharged from the hospital and followed up for 3 months，and 55 patients whose DF wounds still had not healed were selected as the case group. As the control group，110 patients whose DF wounds healed within 3 months of discharge were matched 1∶2"according to their age，gender，and Wagner grade with the patients in the case group. In the early stages of treatment，2 mL of venous blood was obtained and serum 25（OH）D3 levels were determined before vitamin D supplementation. Detailed basic data，biochemical and imaging indices of the patients were collected，including general demographics（age，gender，place of residence，education），BMI，diabetes duration and family history，hospitalization duration，lifestyle habits（alcohol consumption，smoking status），history of hypertension and Wagner classification. The biochemical parameters included 25（OH）D3，glycosylated hemoglobin（HbA1c），erythrocyte sedimentation rate（ESR），and C-reactive protein（CRP）. An MRI was performed to determine if the patient had osteomyelitis. Logistic regression was used to analyze the relationship between different 25（OH）D3 levels and DF wound healing. Results The duration of diabetes in the case group was longer than that in the control group （Plt;0.001），the proportion of patients with a family history of diabetes was less than that in the control group（P=0.046），and the serum 25（OH） D3 levels was lower than that in the control group（Plt;0.001）；There was a statistically significant difference in the comparison of smoking status between the patients in the case group and the control group（Plt;0.001）. Comparison of age，gender，residence，BMI，length of hospital stay，education level，alcohol consumption，proportion of patients with a history of hypertension，Wagner grade，incidence of osteomyelitis，HbA1c，ESR，and CRP between the two groups showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）. Once age，gender，place of residence，education，BMI，alcohol consumption，smoking，history of hypertension，family history of diabetes mellitus，diabetes duration，length of hospitalization，Wagner grade，osteomyelitis，HbA1c，ESR，and CRP have corrected for，patients with serum 25（OH） D3 levels of 20 to lt;30 ng/mL，10 to lt;20 ng/mL，and lt;10 ng/ mL，the risk of diabetic foot wound non-healing was 1.30 times（95%CI=1.12 to 1.63），2.01 times（95%CI=1.55 to 2.80）and 2.29 times（95%CI=1.66 to 3.92）higher than that of patients with serum 25（OH）D3 levels≥30 ng/mL，respectively. Conclusion Serum 25（OH）D3 levels lt;30 ng/mL is an independent risk factor for DF wound nonhealing.

【Key words】 25-dihydroxyvitamin D3；Diabetic foot；Wound healing；Paired case-control study

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病患者嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，超過15%的糖尿病患者隨病情進(jìn)展繼發(fā)DF，年截肢率高達(dá)22%，年死亡率高達(dá)11%，醫(yī)療費用高，給患者、家庭及國家?guī)砭薮筘?fù)擔(dān)［1］。ARMSTRONG等［2］的研究提示，DF的發(fā)生顯著降低了患者的生活質(zhì)量，增加了住院時長；在美國，每年有超過7萬例患者因DF而截肢，超過50%的患者在截肢后2年內(nèi)死亡，DF相關(guān)死亡率高于大多數(shù)癌癥。RASTOGI等［3］在一項納入2 880例患者的為期14年的多中心、前瞻性研究中，評估了神經(jīng)性DF患者的截肢率和死亡率，發(fā)現(xiàn)每3例神經(jīng)性DF患者中就有1例發(fā)生截肢，每6例中就有1例死亡。2021年國際糖尿病聯(lián)盟的最新數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者達(dá)5.37億，預(yù)計到2030年，該數(shù)據(jù)會增加到6.43億［4］。隨著糖尿病患病人數(shù)不斷增加，DF將給全球衛(wèi)生系統(tǒng)帶來更大的負(fù)擔(dān)，并可能成為花費較多的糖尿病并發(fā)癥之一［5］。因此，積極尋找影響DF創(chuàng)面愈合的因素，及時給予治療，對降低DF相關(guān)截肢、死亡率和緩解DF帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)尤為重要。

維生素D是一種類固醇激素，對人體鈣磷代謝及骨轉(zhuǎn)換至關(guān)重要，還參與炎癥反應(yīng)、免疫功能和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)［6］。既往研究提示，與健康對照組相比，糖尿病患者血清中25羥維生素D3［25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3］水平降低，DF患者較糖尿病患者血清25（OH）D3水平更低［7］。臨床研究表明，維生素D通過影響細(xì)胞增殖和重塑在創(chuàng)面愈合各階段均扮演著重要角色。此外，維生素D還具有增強(qiáng)抗菌肽表達(dá)，幫助清除微生物，抑制促炎反應(yīng)并增強(qiáng)抗炎反應(yīng)等作用［8］。但目前缺乏關(guān)于血清25（OH）D3水平與DF創(chuàng)面愈合的相關(guān)研究，故本研究納入165例DF患者為研究對象，探索血清25（OH）D3與DF創(chuàng)面愈合的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用巢式病例對照研究方法，選擇2020—2021年在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的Wagner分級2～4級的DF患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：綜合患者的臨床表現(xiàn)和檢驗檢查結(jié)果確診為DF；患者身體狀況良好，可以承受清創(chuàng)操作全過程；患者和/或其家屬對本研究知情同意；患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并免疫系統(tǒng)疾??；合并惡性腫瘤；患者身體狀況差，合并嚴(yán)重心肺功能不全，無法耐受清創(chuàng)操作；在入院前3個月內(nèi)服用過免疫抑制劑；有截肢史；患者和/或其家屬不配合?；颊叱鲈汉箅S訪3個月，創(chuàng)面仍未愈合者55例為病例組，根據(jù)病例組患者的年齡、性別和Wagner分級按照1∶2比例匹配后，獲得創(chuàng)面愈合患者110例為對照組，共計納入研究對象165例。本研究已獲得患者及家屬知情同意。

1.2 研究方法

患者確定入組后，采用制定的調(diào)查問卷，經(jīng)由統(tǒng)一規(guī)范化培訓(xùn)過的研究人員對研究對象進(jìn)行面對面調(diào)查，內(nèi)容包括：居住地、受教育程度以及生活習(xí)慣（飲酒、吸煙情況），并在病歷系統(tǒng)中收集患者的基線資料、生化指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)。基線資料包括一般人口學(xué)特征（年齡、性別）、BMI、糖尿病病程及家族史、高血壓病史及Wagner分級；生化指標(biāo)包括25（OH）D3、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；影像學(xué)指標(biāo)包括行核磁共振檢查確定患者是否合并骨髓炎。

1.3 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)常飲酒是指患者每周至少飲酒1次，持續(xù)6個月以上；經(jīng)常吸煙是指患者每天至少吸煙1支，持續(xù)6個月以上。根據(jù)《中國糖尿病足防治指南（2019版）

（Ⅰ）》［9］，DF定義：糖尿病患者踝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚及其深層組織的破壞，常合并感染和/或下肢不同程度的動脈閉塞，嚴(yán)重者累及肌肉和骨組織。Wagner分級標(biāo)準(zhǔn)：0級，皮膚完整，但存在足潰瘍的危險因素；1級，皮膚有淺表潰瘍，尚未累及深部組織，無感染征象；2級，皮膚深部潰瘍，常合并軟組織感染或多發(fā)性膿灶，但無肌腱和骨的損害；3級，深部潰瘍已累及肌肉、骨組織，并有深部膿腫及骨髓炎；4級，發(fā)生局部足壞疽，通常合并神經(jīng)病變；5級，發(fā)生全足壞疽。

1.4 血清25（OH）D3水平檢測

患者入院后，補(bǔ)充維生素D治療前抽取靜脈血2 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清中25（OH）D3的水平。根據(jù)檢測結(jié)果的不同，分為25（OH）D3≥30 ng/mL、20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL、lt;10 ng/mL。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)均為雙盲雙人錄入，應(yīng)用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析探討血清25（OH）D3與DF創(chuàng)面愈合的關(guān)系。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

病例組患者的糖尿病病程較對照組長（Plt;0.001），有糖尿病家族史比例少于對照組（P=0.046），血清25（OH）D3水平低于對照組（Plt;0.001）；病例組和對照組患者吸煙情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001）。兩組患者的年齡、性別、居住地、BMI、住院時間、受教育程度、飲酒情況、高血壓病史比例、Wagner分級、骨髓炎發(fā)生率、HbA1c、ESR、CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 血清25（OH）D3對糖尿病足創(chuàng)面愈合的影響

在校正了年齡、性別、居住地、受教育程度、BMI、飲酒情況、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病家族史、糖尿病病程、住院時間、Wagner分級、骨髓炎、HbA1c、ESR及CRP后，血清25（OH）D3水平為20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL及l(fā)t;10 ng/mL的患者，其DF創(chuàng)面未愈合的風(fēng)險分別是血清25（OH）D3水平≥30 ng/mL患者的1.30倍（95%CI=1.12～1.63）、2.01倍（95%CI=1.55～2.80）及2.29倍（95%CI=1.66～3.92），見表2。

3 討論

DF患者免疫力低下，創(chuàng)面感染率高且愈合緩慢。DF治療的目標(biāo)是實現(xiàn)創(chuàng)面盡快愈合并防止創(chuàng)面感染和患者截肢甚至死亡，改善患者生活質(zhì)量，降低DF患者的截肢率和死亡率［10］。維生素D在糖尿病的病程發(fā)展中起重要的調(diào)節(jié)作用，低水平的血清維生素D與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損相關(guān)，低水平血清維生素D的人群更容易罹患糖尿病［11-12］。研究發(fā)現(xiàn)，低水平血清維生素D與DF的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，且DF患者血清維生素D水平顯著低于非DF患者［13-14］。研究表明，DF創(chuàng)面愈合患者的血清25（OH）D3水平是創(chuàng)面未愈合患者的3倍，高水平的血清25（OH）D3是DF患者創(chuàng)面愈合的保護(hù)性因素［15］。PRIYANTO等［16］的回顧性調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D3lt;10 ng/mL的DF患者，其創(chuàng)面未愈合的風(fēng)險明顯高于血清25（OH）D3水平≥10 ng/mL的患者。研究者建議，血清25（OH）D3水平lt;10 ng/mL作為DF患者發(fā)生不利免疫學(xué)改變的臨界值［13］。本研究提示，調(diào)整年齡、性別、居住地、受教育程度、BMI、飲酒情況、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病家族史、糖尿病病程、住院時間、Wagner分級、骨髓炎、糖尿病神經(jīng)病變等危險因素后，低水平血清25（OH）D3仍是DF創(chuàng)面未愈合的獨立危險因素。DF患者血清25（OH）D3為20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL及l(fā)t;10 ng/mL的DF創(chuàng)面未愈合的風(fēng)險分別是血清25（OH）D3水平≥30 ng/mL DF患者的1.30倍（95%CI=1.12～1.63）、2.01倍（95%CI=1.55～2.80）及2.29倍（95%CI=1.66～3.92）。WANG等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D是DF的獨立保護(hù)因子，補(bǔ)充維生素D可能有利于預(yù)防DF和改善預(yù)后。與血清維生素D水平正常的受試者相比，維生素Dlt;15 ng/mL的受試者在4年隨訪期間發(fā)生高血壓事件的風(fēng)險增加3～6倍，提示維生素D對于血管功能具有重要調(diào)節(jié)作用［18］。此外，維生素D已被建議作為免疫激動劑，補(bǔ)充維生素D可以對抗炎性因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制DF患者的炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激從而發(fā)揮抗炎作用［19］。因此，針對血清維生素D不足或缺乏的DF患者，適量補(bǔ)充維生素D可能促進(jìn)DF創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合所需時間。

DF的發(fā)生常影響糖尿病患者的一生，年齡是并發(fā)癥易感性的重要決定因素。多項研究數(shù)據(jù)表明，DF及相關(guān)并發(fā)癥（DF合并感染和截肢）的發(fā)生率隨著糖尿病患者病程和年齡的增加而升高［20-21］。本研究中，DF患者的平均年齡為65.6歲，糖尿病病程為11.6年，與既往研究結(jié)果一致。吸煙是糖尿病重要的可控風(fēng)險因素之一，研究結(jié)果顯示，與不吸煙的糖尿病患者相比，吸煙的糖尿病患者隨著吸煙量、吸煙年限的增加，血糖控制達(dá)標(biāo)率逐漸降低（Plt;0.01）［22］。本研究中病例組和對照組患者吸煙情況有明顯差異（Plt;0.001），提示吸煙不利于DF創(chuàng)面愈合。已有研究發(fā)現(xiàn)，男性的DF發(fā)（患）病率以及相關(guān)并發(fā)癥（壞疽、截肢）的發(fā)生風(fēng)險更高［23］。本研究結(jié)果顯示，DF患者中男性所占比例較大（63.0%），與既往研究結(jié)果一致。

PRIYANTO等［16］的研究提示，血清25（OH）D3水平越低，DF創(chuàng)面未愈合的風(fēng)險越高。在中國人群中，31.6%的DF患者存在維生素D缺乏，42.2%的DF患者存在維生素D不足。多變量調(diào)整后，維生素D仍然與DF患者的全因死亡率和截肢率增加獨立相關(guān)［24］。HALSCHOU-JENSEN等［25］發(fā)現(xiàn)，在DF患者中，與低劑量維生素D（20 μg/d）補(bǔ)充相比，高劑量維生素D（170 μg/d）補(bǔ)充可有效促進(jìn)慢性DF創(chuàng)面愈合。其機(jī)制可能與維生素D抑制T細(xì)胞輔助1型細(xì)胞因子干擾素γ和白介素2的分泌，同時刺激Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)創(chuàng)面愈合相關(guān)［26］。也可能與創(chuàng)面中維生素D受體表達(dá)增加有關(guān)［27］。具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究分析了血清25（OH）D3水平與DF創(chuàng)面愈合之間的關(guān)系，在調(diào)整了潛在的混雜因素（包括年齡、性別、居住地、受教育程度及BMI等）后，低水平血清25（OH）D3是DF患者創(chuàng)面未愈合的獨立危險因素。因此，檢測DF患者血清維生素D水平，并及時給予補(bǔ)充，可能有助于DF患者創(chuàng)面的早期愈合。但本研究樣本量較小，仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮颓罢靶躁犃醒芯縼砑右则炞C。

作者貢獻(xiàn)：武云鳳、駱燕洪、蔣平南、陳霞負(fù)責(zé)病例資料及數(shù)據(jù)收集；蔣平南、吳旻、楊嘉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計分析；武云鳳、駱燕洪負(fù)責(zé)文章初稿撰寫；陽琰負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制；蔡玉蘭對本研究進(jìn)行規(guī)劃和執(zhí)行監(jiān)督。所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

蔡玉蘭：https：//orcid.org/0000-0002-2181-2492

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（收稿日期：2023-09-25；修回日期：2024-01-08）

（本文編輯：趙躍翠）

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（82260167，82060159）；貴州省科技計劃項目（黔科合基礎(chǔ)-ZK〔2022〕一般639）；遵義市科技計劃項目（遵市科合HZ字〔2022〕279號）；遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院博士科研啟動資金［院字（2021）6號］；遵義市聯(lián)合基金項目［遵市科合HZ字（2022）332號］

引用本文：武云鳳，駱燕洪，蔣平南，等. 血清25羥維生素D3水平與糖尿病足創(chuàng)面愈合相關(guān)性的巢式病例對照研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2024，27（15）：1811-1816. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0771. ［www.chinagp.net］

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