潰瘍性結腸炎相關結直腸癌的外科治療進展

牛河源，劉 剛

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院普通外科（天津 300052）

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種發(fā)生在結直腸黏膜及黏膜下層的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病因及發(fā)病機制目前尚不明確[1]。該疾病具有病程遷延、反復發(fā)作、并發(fā)癥多等特點，其發(fā)生發(fā)展主要由環(huán)境因素、遺傳因素、腸道菌群以及腸道免疫失調等多種因素相互作用所致[2]。UC 相關結直腸癌(ulcerative colitis associated colorectal cancer，UC-CRC) 是UC 患者最嚴重的并發(fā)癥之一，雖然只占所有結直腸癌的1%～2%，但其占據(jù)UC 全因死亡率的10%～15%[3]。不同于散發(fā)性結直腸癌(sporadic colorectal cancer，S-CRC)，UC-CRC 癌變過程主要通過炎癥-不典型增生-癌變途徑發(fā)展而來，其發(fā)病年齡更早，多灶性病變發(fā)生率較高，黏液腺癌或印戒細胞癌的比例較高，因此預后更差[4]。同時，UC-CRC 發(fā)病率具有一定時間依賴性，其在首次診斷后8～10 年風險增加，UC 患者病程超過40 年，癌變風險高達60%[2]。UC-CRC 危險因素主要包括廣泛性結腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、具有組織學活性的慢性炎癥、管腔狹窄、假息肉、結直腸癌家族史等[5]。UC-CRC 預防性藥物研究也在不斷開展，包括5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、硫唑嘌呤、生物制劑如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-a，TNF-α）抑制劑、非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）等，但上述藥物目前均未被明確證實可降低UC-CRC 發(fā)生風險，因此，外科手術仍然是治療UC-CRC 的重要選擇[6]。目前國內外對于UC-CRC 外科治療尚缺少基于循證醫(yī)學的高質量研究，本文對UC-CRC 外科治療現(xiàn)狀以及圍手術期管理等方面進行綜述，為臨床實踐提供依據(jù)。

1 手術指征

UC 的手術指征主要包括絕對手術指征和相對手術指征，前者是指急性重癥UC 出現(xiàn)腸道并發(fā)癥如出血、穿孔、梗阻或者癌變等情況；后者主要包括難治性慢性UC 即經內科治療無效或癥狀反復發(fā)作、因藥物不良反應無法正常服用藥物、出現(xiàn)不可耐受的腸外表現(xiàn)以及結腸功能不全、病理活檢表現(xiàn)為不典型增生等情況[2,6]。隨著抗TNF-α 以及其他生物療法（如抗整合素、抗IL-12、抗IL-23）和小分子靶向治療，如Janus 激酶（Janus kinases，JAK）抑制劑、鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受體調節(jié)劑等的廣泛使用，疾病控制和黏膜愈合似乎已經得到改善，但結腸不典型增生或結腸癌的結腸切除率仍在不斷增加[7]。Baek 等研究結果顯示，在其每年完成的約248 例結腸切除術中，由于結腸異型增生或癌變導致的結腸切除率較高，且從2009年的27.0%增至2015 年的79.8%[8]。

不同于S-CRC，UC-CRC 病理過程一般要經過低級別上皮內瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）和高級別上皮內瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）兩個階段，但也可從LGIN 直接癌變。對于LGIN、HGIN 以及異型增生相關性病變或腫物（dysplasia-associated lesion or mass，DALM）均為UC-CRC 的癌前病變，手術時機及手術指征的選擇尚存爭議[9]。目前，定期結腸鏡檢查已成為公認的監(jiān)測策略，旨在通過早期識別和管理UC-CRC，降低患者局部進展風險[10-11]。因此建議病程超過8 年的UC 患者應每年進行內鏡活檢評估病變的鏡下范圍，排除不典型增生[5]。對于邊界清楚的HGIN，建議行內鏡切除（如內鏡下黏膜切除術、內鏡下黏膜剝離術），而對于內鏡下無法切除的可見異型增生病變、隨機活檢中確診的高度異型增生或多灶性低度異型增生以及發(fā)現(xiàn)腺癌時推薦行手術治療[6,12]。研究表明，LGIN 進展為HGIN 或UCCRC 的風險高達30%～50%，并且超過20%的患者可能已經存在同步UC-CRC[13-14]。一項納入4 284 例結腸HGIN 患者的研究表明，首診為LGIN術后1、5、10、15年腫瘤的累計發(fā)生率分別為3.6%、8.5%、14.4%和21.7%[9]。歐洲克羅恩病和結腸炎組 織（European Crohn's and Colitis Organization，ECCO）指南建議，對于內鏡下確診的非息肉樣異型增生，無論病理是否顯示癌變，均應接受外科手術治療，而對于LGIN 患者是否進行手術應結合個體化評估風險和收益進行平衡[15]。

2 圍手術期管理

2.1 術前營養(yǎng)支持治療

營養(yǎng)不良是UC 常見的并發(fā)癥，是患者預后不良的重要因素。術前早期營養(yǎng)支持可改善患者的營養(yǎng)狀況、增強免疫功能，減少手術風險和術后并發(fā)癥的發(fā)生[16-17]。UC 患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高達16%～62%，低蛋白血癥發(fā)生率為25%～50%，住院患者發(fā)生率更高[17-18]。營養(yǎng)不良的發(fā)生與多種因素有關，包括餐后疼痛、腹瀉或厭食引起的營養(yǎng)攝入不良、長期慢性炎癥導致的吸收不良、既往腸道切除術或旁路手術引起的消化和吸收不良等[19]。盡管UC 的經典治療（包括糖皮質激素治療、抗炎藥、免疫抑制劑以及生物制劑）在降低炎癥反應和誘導病情緩解方面有積極作用，但長期應用可能增加營養(yǎng)不良的發(fā)生率[20]。對于術前存在營養(yǎng)風險、合并營養(yǎng)不良以及處于疾病活動期的UC-CRC 患者，術前應進行規(guī)范化的營養(yǎng)風險篩查及診斷評估，并給予個體化支持治療，以改善UC-CRC 患者的遠期預后。近年來，國內外學者應用多種營養(yǎng)篩查工具對UC 患者進行營養(yǎng)風險評估，包括營養(yǎng)風險篩查2002（Nutritional Risk Screening 2002, NRS2002），全球營養(yǎng)領導層倡議的營養(yǎng)不良診斷標準（global leadership initiative on malnutrition，GLIM）以及主觀全面營養(yǎng)評定等[21]。因此，在臨床實踐中，對于UC-CRC患者，除了誘導疾病緩解外，還需積極糾正低蛋白血癥，改善術前營養(yǎng)不良狀態(tài)。UC 營養(yǎng)支持治療優(yōu)先選擇腸內營養(yǎng)（enteral nutrition，EN），可根據(jù)病情需要選擇不同類型的EN 制劑，如短肽型腸內營養(yǎng)制劑（要素型）、整蛋白型腸內營養(yǎng)制劑（非要素型）以及組件型腸內營養(yǎng)制劑等。當存在EN 禁忌如腸衰竭、嚴重腹瀉等或無法達到日常需要劑量時，應予腸外營養(yǎng)[6]。

2.2 術前藥物治療

隨著對UC-CRC 的分子機制進一步認識，其預防性用藥及臨床干預模式取得了較大的進展，藥物的應用可抑制或逆轉癌變過程。目前其主要預防藥物包括5-ASA 類、免疫抑制劑、激素以及TNF-α 抑制劑等[22]。研究表明，5-ASA 如美沙拉嗪可通過負性調節(jié)COX-2/PGE2 軸、抑制EGFR、NF-κB 、Wnt/β-catenin 等信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖，延緩UC 向UC-CRC 的進一步轉變，可作為 UC-CRC 的保護因素[23-24]。ECCO 臨床管理指南建議UC-CRC 患者終身使用美沙拉嗪作為標準的化學預防方案[15]。同時，免疫抑制劑如硫唑嘌呤和巰基嘌呤，與生物療法聯(lián)合使用，可減少由于抗體形成引起的繼發(fā)性應答喪失[25]。長期UC 患者接受硫嘌呤治療后，UCCRC 發(fā)生風險顯著降低[OR=0.21，95%CI（0.06，0.74），P=0.015][26]。此外，以TNF-α 抑制劑（如英夫利昔單抗、阿達木單抗）為代表的生物制劑常用于常規(guī)治療療效不佳的中重度UC 患者。研究表明，TNF-α 抑制劑可通過抑制慢性炎癥誘導的腸上皮細胞中NF-κB 活化來減少UC-CRC的發(fā)生[27]。一項來自美國的多中心研究表明，TNF-α 抑制劑可明顯降低UC-CRC 患者術后復發(fā)率[OR=0.78，95%CI（0.73，0.83），P＜0.001][28]。相反，不合理的藥物應用會導致患者生理儲備耗竭以及腫瘤局部進展，增加手術并發(fā)癥發(fā)生風險。術前應用糖皮質激素與UC-CRC 術后并發(fā)癥（如吻合口瘺、傷口感染、儲袋相關并發(fā)癥以及靜脈血栓栓塞等）的發(fā)生密切相關。潑尼松劑大劑量（＞20 mg/d）或持續(xù)應用6 周以上是術后并發(fā)癥發(fā)生的高危因素之一[29]。同時，相關研究顯示術前應用生物制劑如TNF-α 抑制劑等的UC-CRC 患者術后腹部并發(fā)癥發(fā)生率增加[30-31]。綜上，圍手術期適當?shù)乃幬镏委熓强刂芔C-CRC 的重要手段，可緩解腸道急性期癥狀，減少激素的依賴并使藥物相關的不良反應最小化。

3 手術方式選擇

對于可切除的UC-CRC 患者，應保證腫瘤完整切除，在充分的淋巴結清掃前提下保證患者術后生存質量。目前常規(guī)的手術方式有全結直腸切除（total proctocolectomy，TPC ）+回腸貯袋肛管吻合術（ileal ponch anal anastomosis，IPAA）、TPC +永久性回腸造口術、全結腸切除+回腸直腸吻合術（ileo-rectal anastomosis，IRA）。隨著微創(chuàng)技術不斷推廣與應用，腹腔鏡下以及機器人IPAA 手術也逐步成為常規(guī)術式。同時，術式的選擇需要綜合考慮多種因素，包括患者年齡、一般狀況、腫瘤累及位置和范圍、肛門括約肌功能以及術后生存質量等。

3.1 全結直腸切除+回腸貯袋肛管吻合術

IPAA 在徹底切除病變靶器官的同時，保留完整的肛門括約肌功能，兼顧疾病治愈和患者生存質量，是目前國際上治療UC 的標準手術方案[32-33]。IPAA 手術分期方案一般有三種，其中二期手術最常用，傳統(tǒng)的二期手術即TPC+IPAA+預防性回腸造口，二期進行造口還納，改良二期手術則是指一期行TPC+回腸末端造口，二期行直腸切除+IPAA+關閉空腸造口。三期手術主要應用于合并急重癥的UC-CRC 患者，如伴有急性大出血、穿孔、腸梗阻等急診情況以及一般狀況較差、術前長期大劑量使用抗生素等情況[34]。該術式首先進行結腸次全切術+末端回腸造口，二期行TPC+IPAA+預防性回腸造口，三期行造口還納術。Mège 等的研究表明，二期和三期IPAA 在術后并發(fā)癥發(fā)生率、肛門括約肌功能等方面未見明顯差異[35]。2021 年ECCO 在其最新指南中表示，對于難治性UC患者，與三期手術及傳統(tǒng)二期手術相比，改良二期IPAA 術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低[15]。

由于IPAA 手術步驟多、時間長，患者術前常伴有營養(yǎng)不良、激素及生物制劑應用以及全身炎癥反應等情況，一般狀況往往較差；同時，UCCRC 患者進行手術時大多為急診手術，術前缺乏系統(tǒng)化的圍手術期干預方案，使得UC-CRC 患者術后并發(fā)癥發(fā)生率較高，影響患者預后。常見的回腸儲袋與肛管吻合方式有兩種，包括傳統(tǒng)的遠端直腸黏膜剝脫+直腸肌鞘內回腸肛管吻合術以及雙吻合技術（double stapling technique，DST）[36-37]。前者可切除所有病變直腸黏膜，降低術后局部復發(fā)風險，同時保留較好的儲便功能及性功能，是目前臨床上較為常用的術式，但該術式較為復雜，易造成盆底神經永久性損傷，導致患者術后不育及性功能障礙，需要熟練掌握盆底肌結構[38]。而后者保留肛管移行區(qū)，患者術后排便控制能力以及直腸肛管抑制反射均優(yōu)于傳統(tǒng)術式，且術后吻合口狹窄、術后腸梗阻發(fā)生率顯著低于前者。

IPAA 術后早期并發(fā)癥發(fā)生率高達33.5%，遠期并發(fā)癥發(fā)生率為29.1%[39]。儲袋炎是IPAA術后儲袋黏膜發(fā)生的非特異性炎癥，發(fā)生率高達15%～50%[40]。其發(fā)病機制可能是儲袋黏膜內腸道菌群變化出現(xiàn)非正常的免疫反應，進而引起的急慢性炎癥，其發(fā)生主要與IPAA 術前廣泛UC、伴有腸外表現(xiàn)及自身免疫病以及既往有糖皮質激素使用病史等因素有關。主要臨床表現(xiàn)為排便次數(shù)增多、大便失禁、排便急、腹部及盆腔不適以及發(fā)燒等。根據(jù)發(fā)病特點分為急性和慢性儲袋炎，急性儲袋炎一般可通過口服抗生素（如甲硝唑或環(huán)丙沙星）即可治愈，慢性儲袋炎則需使用廣譜抗生素，必要時聯(lián)合應用TNF-α 抑制劑或免疫制劑等[41]。對于內科治療無效的患者，可行補救性回腸造瘺或儲袋切除等。

吻合口漏是IPAA 術后常見的早期并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達6%～16%[42]。根據(jù)發(fā)生位置可分為儲袋頂端瘺、儲袋體吻合口瘺、儲袋陰道瘺、儲袋吻合口瘺等，其發(fā)生主要與儲袋和肛管之間吻合口張力過大以及血供不足有關，可引起繼發(fā)性盆腔膿腫以及儲袋周圍膿腫。充分引流及抗感染治療是吻合口漏的主要治療手段，對于慢性吻合口漏可嘗試行內鏡下修復，對于長期遷延不愈的患者，需進行儲袋重建或永久性回腸造口等[43]。

隨著外科手術技術的進步以及微創(chuàng)時代的到來，微創(chuàng)手術包括腹腔鏡手術和機器人IPAA在臨床中逐步推廣。美國結直腸外科醫(yī)師協(xié)會（American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS）指南推薦有經驗的醫(yī)師首選腹腔鏡治療UC-CRC 患者。與開腹手術相比，腹腔鏡手術可獲得更加清晰的手術視野，易于進行精細化操作。既往研究表明，接受腹腔鏡IPAA 手術的患者術后造口功能恢復時間和術后住院時間顯著減少，術后總體并發(fā)癥發(fā)生率、腸梗阻和血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率明顯減低，尤其可顯著降低術后不孕不育以及性功能障礙的發(fā)生率，不僅改善患者短期效果，還能獲得更好的遠期結局[44]。近年來，機器人手術系統(tǒng)也逐步應用于UC-CRC 的外科治療，與開腹及腹腔鏡IPAA 相比，其在骨盆等狹窄空間中具有獨特的優(yōu)勢，不僅提高了手術器械的靈活性，還具備了三維成像以及震顫過濾等功能。然而，微創(chuàng)手術也有局限性，如套管針相關損傷的風險、難以控制出血，以及對外科醫(yī)生經驗的限制等。目前，對于比較UC-CRC 手術方式（即腹腔鏡、機器人和開放式)的臨床研究較少，其安全性及有效性有待進一步研究。

3.2 全結直腸切除+永久性回腸造口術

在IPAA 出現(xiàn)之前，TPC +永久性回腸造口術是UC-CRC 的主要手術方式，該術式可切除所有可能存在的潛在病變，具有手術時間短、術后恢復快的優(yōu)勢，因此，對于伴有嚴重肛周病變影響肛門外括約肌功能以及肥胖患者由于系膜過短無法完成儲袋肛管吻合時，推薦使用TPC+永久性回腸造口術[45]。同時，對于發(fā)生在低位直腸的UC-CRC伴有括約肌浸潤或術前行新輔助治療的患者，該術式可避免術后吻合口漏、儲袋炎以及儲袋失效的發(fā)生風險。既往研究表明，約有4.1%的UC 患者由于各種原因無法行IPAA，對于此類患者，TPC+永久性回腸造口可能改善遠期預后[7]。但該術式可導致患者失去肛門外括約肌功能，增加永久性造口相關并發(fā)癥如造口周圍炎、造口旁疝的發(fā)生率，降低患者生存質量。因此，該術式目前臨床應用較少。

3.3 全結腸切除+回腸直腸吻合術

全結腸切除+ IRA 主要適用于不適應行IPAA但患者同時拒絕行永久性回腸造口的情況。采用該術式的前提是經內鏡長期監(jiān)測直腸未見受累或受累部分可通過藥物獲得組織學緩解。相反，對于括約肌功能差、直腸疾病嚴重、直腸順應性差的患者不宜行IRA。與IPAA 相比，IRA 術中無需分離直腸周圍盆腔組織，術后具有良好的控便功能，術后發(fā)生泌尿系感染以及由于盆腔粘連導致的女性不孕的發(fā)生率顯著降低[46]。然而，對于術前確診為UC-CRC 或不典型增生的患者以及有結直腸癌家族史或伴有原發(fā)性硬化性膽管炎的患者，術后復發(fā)風險較高，不建議使用IRA。既往研究表明，IRA 術后5、10、20 年由于直腸炎反復發(fā)作或腫瘤復發(fā)需行直腸切除術的患者比例分別為 10%、24%～27%、40%[47]。因此，術后需對患者進行更為頻繁的直腸內鏡監(jiān)測。

4 結語

UC-CRC 發(fā)病年齡早、多灶性病變比例較高、預后差，是導致UC 患者死亡的重要原因。對于伴有高危因素的UC 患者，需要定期進行結腸鏡檢查以監(jiān)測是否伴有UC-CRC。針對UC-CRC 患者，需要根據(jù)腫瘤發(fā)生部位及性質、患者一般狀況以及患者對于遠期生活質量期望值等選擇合理化手術方案。同時，進行規(guī)范化的圍手術期藥物治療可緩解腸道急性期癥狀，減少激素的依賴以及不良反應，控制UC-CRC 的局部進展，延長患者總生存期，提升患者生存質量。