母代肥胖對子代長期不良健康結局影響的流行病學研究進展

張敏杰，張敏哲，陳 銳，何啟強,2

1. 武漢大學公共衛(wèi)生學院（武漢 430071）

2. 武漢大學深圳研究院（廣東深圳 518000）

隨著近年社會經濟的迅速發(fā)展，全球兒童、青少年和成年人群肥胖流行率呈普遍上升趨勢[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，自1975 年以來，全球肥胖流行率增長近三倍。截至2016 年，全球18 歲及以上成年人中超重的比例達到39%（女性為40%），肥胖的比例達到13%（女性為16%）[2]。與此同時，育齡孕婦肥胖人數(shù)也在持續(xù)增加?！?020年中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》顯示，我國18 歲以上女性的超重率為32.5%，肥胖率為14.7%，均高于2012 年的29.9%和11.7%[3]。近年來，流行病學研究表明，母親孕期肥胖不僅與圍產期及其新生兒的短期不良健康結局有關，而且還會對后代多個器官系統(tǒng)造成長期的健康損害[4]。為此，本文對母代肥胖引起子代長期健康損害的流行病學研究進展進行綜述，為制定以減少孕婦肥胖為重點的預防策略提供依據(jù)。

1 代謝相關疾病

研究顯示，母代肥胖會引起子代下丘腦攝食中樞發(fā)生改變，通過下丘腦的弓狀核和下丘腦旁核神經網絡調節(jié)子代神經內分泌系統(tǒng)，引起子代食欲過盛從而導致肥胖癥的發(fā)生[5]。這一過程中，瘦素起到關鍵作用。當母代肥胖時，新生子代體內會出現(xiàn)明顯的瘦素激增，導致中樞性瘦素抵抗，對下丘腦攝食中樞造成永久影響，導致子代食欲過盛及肥胖[6]。另外，母代肥胖還可能導致自身脂聯(lián)素水平降低以及強烈的炎癥反應，最終導致子代發(fā)生血脂代謝異常、胰島素抵抗及2 型糖尿病[7]。并且，母代肥胖會引起子代肝臟三羧酸循環(huán)、糖酵解和典型的Wnt/β-Catenin 信號調節(jié)失調，造成子代肝臟中的脂質沉積增加[8]。

1.1 肥胖癥

肥胖癥是一種病態(tài)狀態(tài)，特征為體內脂肪過度或異常蓄積，并可導致多種慢性疾病。流行病學資料顯示，女性孕期肥胖會導致后代體質量指數(shù)（body mass index, BMI）增加以及肥胖風險上升。Heslehurst 等進行的Meta 分析納入了來自59個隊列的79 項研究，結果顯示，母親肥胖與子代BMI 增加呈顯著相關性，相比于BMI 正常組，BMI 超重和肥胖組母親對應的后代肥胖風險分別增加了89% [OR=1.89，95%CI（1.62, 2.19）] 和264%[OR=3.64，95%CI（2.68, 4.95）]，此外，母親BMI 每增加5 kg/m2，其子代1 至14 歲期間肥胖風險增加70%[9]。曹慧等基于馬鞍山出生隊列研究，對2013 年10 月至2015 年4 月出生的單胎活產兒連續(xù)追蹤隨訪至兒童4 歲，發(fā)現(xiàn)孕前母親超重肥胖的兒童在4 歲時更易發(fā)生肥胖[OR=3.27，95% CI（2.15，4.98）]、腰圍[OR=2.32，95%CI（1.72，3.14）]、腰高比[OR=2.29，95% CI（1.73，3.02）]超標[10]。有研究表明，母親肥胖對子代肥胖風險產生的影響不僅限于兒童期。Hochner 在耶路撒冷開展的一項出生隊列納入了1 400 名成年人，結果發(fā)現(xiàn)母親孕前高BMI 導致后代在32 歲時有更高的BMI 和腰圍，母親孕前BMI 每增加3.87 kg/m2，會導致后代BMI 平均增加1.8 kg/m2，腰圍平均增加3.5 cm[11]。Dias 等分析了巴西三個出生隊列（1982 年隊列5 914 人；1993 年隊列5 249 人；2004 年隊列4 231 人）的最新隨訪數(shù)據(jù)，結果表明，相對于體重正常的母親，肥胖母親的后代在11 歲、22 歲和30 歲時BMI、腰圍和脂肪質量指數(shù)更高，進一步證實了母代肥胖對子代肥胖風險的長期影響[12]。

1.2 血脂異常

脂質代謝在人體中起到至關重要的作用。人體血脂異常通常包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）等異常代謝。研究顯示，母代肥胖可能會導致子代多項血脂指標異常。Bucher 等收集了98 名孕產婦血樣、臍帶血樣以及胎盤組織并分成正常體重組（18.5 ≤BMI ≤24.9）和肥胖組（30 ≤BMI ≤45），結果顯示肥胖組臍帶血樣中HDL-C 較正常體重組顯著降低，并且肥胖母親所生嬰兒存在脂質代謝通路異常，表明肥胖母親的新生兒可能出生時就存在脂代謝紊亂[13]。Fraser 等對英國一項前瞻性妊娠隊列中6 668 對母子進行了長達9 年的隨訪，獲得了其中3 457 名后代的完整血樣檢測數(shù)據(jù)，結果顯示隨著母親孕前BMI 增加，子代血樣中HDL-C 水平下降[14]。Gaillard 等的一項前瞻性隊列研究對4 871 對父母和孩子進行調查，發(fā)現(xiàn)父母較高的BMI 與其子女在6 歲時較低HDL-C水平相關，并且母親BMI 相關性更強[15]。

1.3 胰島素抵抗與糖尿病

在生命早期的發(fā)育關鍵階段，營養(yǎng)及環(huán)境因素可改變生命體表觀遺傳學特征，從而導致器官功能以及代謝發(fā)生終身改變。母代孕期肥胖導致胎兒在宮內處于高營養(yǎng)環(huán)境，可能導致后代在成年之后多種慢性疾病如2 型糖尿病、心血管疾病等發(fā)病風險增加。

研究表明，隨著母親肥胖的發(fā)展，后代胰島素抵抗嚴重程度會不斷增加。Catalano 在一項隊列研究中對53 名正常體重母親和68 名肥胖母親的母血和臍帶血進行檢測，發(fā)現(xiàn)肥胖母親組的胎兒臍帶血胰島素和血糖水平高于正常體重母親組[16]。有證據(jù)表明，肥胖母親的后代高胰島素抵抗可長期存在。Perng 在一項覆蓋了美國波士頓地區(qū)1 708 對母親-兒童（年齡中位數(shù)7.7 歲）的隊列研究中，發(fā)現(xiàn)兒童胰島素抵抗值隨母親孕前BMI增加而上升[17]。Martínez-Villanueva 將800 例肥胖患兒（平均年齡10 歲）按照父母有無肥胖進行分組分析，結果顯示母親肥胖的患兒有更高的胰島素、糖化血紅蛋白水平和胰島素抵抗指數(shù)以及較低的總體胰島素敏感指數(shù)[18]。Hochner 的研究也顯示，肥胖母親的后代在32 歲時仍然具有較高的胰島素水平[11]。

子代2 型糖尿病風險也受母代孕期肥胖影響。Dabelea 在一項病例對照研究中分析了79 名2 型糖尿病患者和190 名非糖尿病對照者，在對后代年齡、性別和種族進行調整之后，發(fā)現(xiàn)母親肥胖與子代2 型糖尿病顯著相關[OR=2.8，95%CI（1.5，5.2）][19]。Eriksson 基于赫爾辛基出生隊列研究對13 345 對母親-子代數(shù)據(jù)進行分析，結果顯示，相較于母親低BMI 組，肥胖組母親的后代患2 型糖尿病風險增加20%[20]。

1.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除酒精和其他明確因素導致以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的肝臟疾病。NAFLD 是一種與肥胖相關的疾病，近年來已成為全球最流行的肝病，影響全世界約25%的人群[21]。流行病學證據(jù)表明，肥胖孕婦的子代更有可能在未來患NAFLD。在一項涉及105 對母嬰的隊列研究中，Modi 通過全身MR 成像和1H MR光譜評估嬰兒脂肪組織分布和肝細胞內脂質含量，在調整嬰兒性別、體重和出生后年齡后，母親BMI 每增加4.2 kg/m2，嬰兒肝細胞內脂質沉積增加8.6%[22]。Hagstr?m 等納入165 例NAFLD 患者開展病例對照研究，發(fā)現(xiàn)與BMI 正常的母親相比，BMI ＞30 kg/m2的母親后代患NAFLD 風險更高[OR=3.26，95%CI（1.72，6.19)]，并且患重度NAFLD 的風險也顯著上升[OR =3.67，95%CI（1.61，8.38)][23]。Ayonrinde 等在澳大利亞開展的隊列研究發(fā)現(xiàn)，肥胖母親對青少年早期NAFLD風險的影響存在性別差異，母親肥胖與女孩患NAFLD 風險上升顯著相關，而在男孩中這一關聯(lián)并不存在[24]。目前關于母代肥胖與子代NAFLD關聯(lián)的流行病學研究較少，有待更多研究進一步探索。

2 心血管疾病

母代肥胖會導致胎盤血管異常，包括血管密度增加、血管成熟度降低和血管內皮功能障礙等，而這些都會損傷子代心臟的收縮功能以及發(fā)育，導致子代之后更易出現(xiàn)血壓異常以及心臟功能障礙甚至結構性心臟病[25]。

流行病學研究表明，母親肥胖對子代心腦血管健康具有重要影響。Jansen 對587 對母嬰調查發(fā)現(xiàn)，肥胖母親的新生兒出生時就具有較高的血壓，并在一年內都會保持較高水平[26]。Gaillard等招募2 804 名澳大利亞孕婦并隨訪后代直到17 歲，分析結果顯示母親肥胖會增加后代在兒童和青少年時期的不良心臟代謝危險因素，母親孕前BMI 每增加4.2 kg/m2（SD），會導致子代收縮壓增加0.8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)，血糖上升1 mmol/L，血胰島素上升1.1 μU/L[27]。Hochner 在耶路撒冷進行的出生隊列也發(fā)現(xiàn)，后代在32 歲時的收縮壓和舒張壓與母親孕前BMI顯著正相關[11]。

此外，Razaz 基于瑞典人群隊列研究顯示，在1992—2016 年登記的兩百萬對母嬰中，與BMI正常母親后代相比，超重[HR=1.10，95%CI（0.97，1.25）]、一級肥胖[HR=1.16，95% CI（0.95，1.43）]、二級肥胖[HR=1.84，95%CI（1.36，2.49）]、三級肥胖[HR=2.51，95% CI（1.60，3.92）] 母親的后代缺血性心臟病、心衰和心腦血管疾病風險隨著母親的肥胖程度增加而增加[28]。Forsén 針對3 302 名芬蘭男性的研究表明，母親孕前BMI指數(shù)越高，其后代死于冠心病的風險就越大[29]。Reynolds 在蘇格蘭的一項隊列研究納入了37 709名兒童，發(fā)現(xiàn)肥胖母親的后代在31～64 歲由于心血管事件住院或早逝的風險更高[30]。這些研究表明母代肥胖可對子代心血管健康產生持久影響。

3 神經認知發(fā)育和精神障礙

母代肥胖會導致胎兒大腦結構和基因表達發(fā)生變化，包括第三腦室、下丘腦區(qū)域和大腦皮層的干細胞增殖和神經元成熟減少[31]、海馬祖細胞分裂和神經元生成受損[32]、大腦的炎癥和氧化應激增加、單胺類神經遞質信號和下丘腦氧合信號失調等[31]，這些都可能導致子代的不良神經發(fā)育和精神障礙。

研究表明，孕期母代肥胖與后代神經認知發(fā)育和精神障礙有關，這些障礙包括認知障礙，孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）、腦癱（cerebral palsy，CP）等。Dong 等對武漢健康嬰兒隊列中3 598 對母嬰的分析顯示，相較于正常體重組，超重/肥胖母親組的孩子在2 歲時智力發(fā)展得分更低[β=-2.51，95% CI（-4.82，-0.20）][33]。Basatemur 對英國千禧隊列的分析結果顯示，在調整了多種社會人口學混雜因素之后，母親孕前BMI 與孩子認知表現(xiàn)呈負相關，并且這種關聯(lián)可能隨年齡增長而變強[34]。兩項基于丹麥出生隊列的研究顯示，母親孕前BMI 和子代智商存在負相關，母親孕前BMI 每增加一個標準差，子代智商（通過韋氏智力量表測量）降低0.2～0.3 分[35-36]。Rodriguez 對瑞典、丹麥和芬蘭三個出生隊列使用潛類別模型分析發(fā)現(xiàn)，包括孕前超重或肥胖的類別與后代ADHD 癥狀高分類別之間存在顯著關聯(lián)，孕期體重超重和體重增加較多的孕婦的孩子ADHD 癥狀風險是正常體重婦女子女的2.10 倍[95%CI（1.19，3.72）][37]。美國加州一項納入620萬新生兒的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在調整了母親種族、年齡、教育程度、產前護理、保險狀況和嬰兒性別等因素后，母親肥胖[RR=2.56, 95%CI（1.79，3.66）]或病態(tài)肥胖[RR=1.72，95%CI（1.25，2.35）]與CP 風險上升顯著相關[38]。

4 過敏性疾病

母代肥胖導致子代過敏性疾病的機制較多，包括早期不良微生物群的建立、表觀遺傳因素的改變，以及在發(fā)育過程中接觸炎癥標志物，抑制胎兒糖皮質激素的產生而損害肺部發(fā)育等[39-40]。其中，研究顯示母代肥胖通過表觀遺傳影響導致腸道微生物生態(tài)失調可能是導致子代過敏性疾病最重要的風險因素[41]。

過敏性疾病是一組由免疫系統(tǒng)異常反應引起的疾病，包括哮喘、應變性鼻炎、濕疹、蕁麻疹等，已成為全球公共衛(wèi)生問題。近年來，孕婦產前因素被認為是后代過敏性疾病的重要影響因素。產前和圍產期包含了新生兒呼吸道和免疫系統(tǒng)的關鍵發(fā)育階段，而母親肥胖會影響宮內環(huán)境，導致后代過敏性疾病風險增加。Wei 等人在廣州開展的出生隊列研究納入了12 845 名調查對象，結果顯示超重肥胖母親的子女在1 歲時患特應性皮炎的風險比正常體重組高20%，并且母親孕前BMI 每增加5 kg/m2，其子女在1 歲時患喘息的風險增加13%[42]。Rosenquist 對美國北加州醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)2005—2014 年登記的母嬰對進行隨訪，結果顯示4 歲隊列兒童哮喘風險隨著母親孕前BMI 在18～30 kg/m2范圍中增加而持續(xù)增加，在6 歲隊列中，其哮喘風險隨著母親孕前BMI 在20～35 kg/m2內線性增加，提示母親肥胖與子代學齡前或學齡早期時哮喘患病風險增加顯著相關[43]。Ekstr?m 對瑞典斯德哥爾摩3 294 名兒童隨訪到16 歲，發(fā)現(xiàn)母親孕前BMI 和后代16 歲前哮喘總風險呈正相關，母親孕前BMI 每增加5 kg/m2，其子代哮喘風險增加23%[44]。Liu 等在一項對母代BMI 影響子代哮喘發(fā)病風險的Meta 分析中納入了22 項觀察性研究，其中子代年齡在4 個月至16歲間，結果顯示母親孕期肥胖顯著增加后代哮喘風險[OR=1.41，95%CI（1.26，1.59）]，母親孕前BMI 每增加1.0 kg/m2，后代哮喘風險增加3%[45]。這些研究結果表明，母親肥胖對后代哮喘癥發(fā)病的影響至少可持續(xù)到青少年期。

5 結語

目前，全球范圍內育齡婦女肥胖率呈快速增加趨勢，母代肥胖會對子代未來的長期健康產生多種不良影響，包括增加肥胖癥、血脂異常、胰島素抵抗與糖尿病、NAFLD、心血管疾病、神經認知發(fā)育和精神障礙以及過敏性疾病等發(fā)病風險。由于目前相關研究不能直接提供因果關聯(lián)證據(jù)，因此未來應更關注后代長期、系統(tǒng)的結局指標，并加強對母代對子代健康影響因果關系、潛在機制和有效干預措施的研究。

為預防孕婦肥胖及對后代不良健康影響，應對適齡婚育婦女加強相關知識的健康教育干預。女性孕期應注意均衡飲食，補充容易缺乏的營養(yǎng)素（如葉酸、各種微量元素和維生素等），并且遵照WHO 對于孕婦的體力活動建議，每周進行至少150 分鐘中等強度的有氧身體活動，以促進母親和后代的健康。