克羅恩病術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的研究進(jìn)展

姚寶佳，楊理超，吳 強(qiáng)，劉剛磊

1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院普外科（長沙 410011）

2. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年外科（長沙 410011）

克羅恩?。–rohn disease，CD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性的炎癥性腸病[1],手術(shù)可以在很大程度上緩解癥狀。術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)是CD 手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，指在CD 患者手術(shù)后，原本恢復(fù)正常的腸道吻合口重新出現(xiàn)包括炎癥、潰瘍、狹窄、出血等病變，導(dǎo)致病情惡化，出現(xiàn)腸梗阻、腹痛、腹瀉等癥狀，甚至需再次手術(shù)治療[2-3]，及時發(fā)現(xiàn)和治療可改善患者的生活質(zhì)量和健康狀況。CD術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)原因較多且機(jī)制復(fù)雜，了解其復(fù)發(fā)原因?qū)τ谔岣逤D 手術(shù)效果、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險至關(guān)重要。本文將從病因與機(jī)制的角度探討CD 吻合口復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 吻合口炎癥

CD 是一種慢性、復(fù)發(fā)性的炎癥性腸病，它與自身免疫紊亂、基因遺傳、腸道微環(huán)境、腸道菌群等多種因素有關(guān)[4]。即使通過手術(shù)切除了炎性腸段，并重建了吻合口，炎癥仍可能在腸道其他區(qū)域或吻合口周圍繼續(xù)存在。臨床上，吻合口炎癥常常被視為術(shù)后并發(fā)癥，但經(jīng)組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)吻合口炎癥可能預(yù)示著疾病復(fù)發(fā)[5]，這可能與患者的免疫系統(tǒng)反應(yīng)異常以及炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。CD 的發(fā)病機(jī)制是組織炎癥對腔內(nèi)細(xì)菌抗原不可抑制的免疫反應(yīng)引起。多種免疫細(xì)胞參與其中，包括CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、CD14 單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，它們通過產(chǎn)生高水平的炎癥細(xì)胞因子來促進(jìn)腸道黏膜炎癥[6]。CD 的臨床特征為節(jié)段性、跳躍性病變，同一患者不同腸道部位出現(xiàn)的炎癥程度并不一致，手術(shù)切除炎性腸段的范圍因人而異，切除過多腸段可能導(dǎo)致短腸綜合征，而切除過少則可能導(dǎo)致腸道內(nèi)或系膜內(nèi)殘留炎癥，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。病變腸段切除后，若切除邊緣仍有炎癥殘留，吻合口復(fù)發(fā)風(fēng)險也會增大。一項(xiàng)對CD 回盲部切除術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的研究發(fā)現(xiàn)，切除邊緣的組織學(xué)炎癥與術(shù)后早期內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的高風(fēng)險顯著相關(guān)[7]。系膜內(nèi)定植細(xì)菌可持續(xù)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)黏膜相關(guān)腸道細(xì)菌亞群能在CD 回腸手術(shù)切除術(shù)后的腸系膜持續(xù)易位并保持活力，促進(jìn)爬行脂肪的形成，參與CD 腸道炎癥的發(fā)生發(fā)展和疾病復(fù)發(fā)[8]。因此，腸系膜切除范圍、手術(shù)時機(jī)仍需進(jìn)一步深入研究。此外手術(shù)創(chuàng)傷可引起一系列的炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞因子的釋放、白細(xì)胞浸潤和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生等[9]。這些炎癥反應(yīng)會影響吻合口周圍的組織修復(fù)和再生能力，從而影響吻合口的愈合。

2 免疫系統(tǒng)異常

在術(shù)后吻合口處腸屏障功能重建過程中，吻合口容易成為免疫系統(tǒng)攻擊的目標(biāo)，導(dǎo)致自身免疫性炎癥。免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的異常反應(yīng)可能導(dǎo)致吻合口區(qū)域的組織損傷和炎癥反應(yīng)。在CD中，腸道免疫失調(diào)導(dǎo)致組織中固有免疫細(xì)胞被激活，進(jìn)而招募中性粒細(xì)胞，引發(fā)氧化損傷。同時，CD 還會導(dǎo)致輔助性T 細(xì)胞1（T helper cells 1,Th1）和Th17 細(xì)胞群的擴(kuò)增，并抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞環(huán)境，加劇促炎反應(yīng)。這種免疫異常狀態(tài)需要先天淋巴細(xì)胞亞群的協(xié)同作用來維持[10]。CD 患者的腸道免疫系統(tǒng)功能異常，易受到外界刺激引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致黏膜免疫系統(tǒng)過度激活和異常細(xì)胞因子反應(yīng)[11]。這些細(xì)胞因子能通過各種機(jī)制或介導(dǎo)信號傳導(dǎo)來驅(qū)動炎癥基因的表達(dá)，從而促進(jìn)CD 炎癥或術(shù)后復(fù)發(fā)[12]。TNF-α 是一種炎性細(xì)胞因子，它參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和炎癥反應(yīng)，研究表明，TNF-α 高表達(dá)水平可能影響吻合口愈合過程，導(dǎo)致吻合口纖維化和狹窄的發(fā)生[13]。TGF-β 在吻合口愈合過程中，具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成、刺激細(xì)胞外基質(zhì)積累等作用，但過度的TGF-β 表達(dá)也可能導(dǎo)致吻合口瘢痕形成和狹窄[14]。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）在CD 患者中異常表達(dá)，可在多種調(diào)節(jié)途徑中參與增強(qiáng)或抑制其他細(xì)胞因子的成熟、生長和反應(yīng)性。IL-6 高表達(dá)水平可能導(dǎo)致CD 患者術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)炎癥反應(yīng)、抑制膠原纖維的合成和促進(jìn)吻合口狹窄[15]。除IL-6 外，IL-34 在CD 患者的腸道活動性炎癥區(qū)域，表達(dá)升高更為明顯，它可通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）介導(dǎo)的機(jī)制誘導(dǎo)TNF-α和IL-6 的表達(dá)[6]。細(xì)胞因子和生長因子在吻合口的愈合過程中發(fā)揮重要作用，而CD 患者的免疫系統(tǒng)異常、免疫因子的失衡可能導(dǎo)致細(xì)胞因子和生長因子的異常分泌，從而影響吻合口的愈合。因此，針對CD 重建術(shù)后及早的免疫調(diào)節(jié)治療亟待炎癥性腸病?？漆t(yī)生的重視及進(jìn)一步積極探討。

3 腸道菌群紊亂

CD 患者的腸道菌群失調(diào)，可能與疾病的發(fā)展和復(fù)發(fā)有關(guān)。一直以來，CD 被認(rèn)為是具有遺傳傾向的個體與環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)，隨著測序技術(shù)和生物信息學(xué)的進(jìn)步，對微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能以及與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的認(rèn)識越來越深[16]。腸道微生物多樣性的減少和特定的細(xì)菌改變被認(rèn)為與CD 有關(guān)，腸道微生物群的變化被認(rèn)為是疾病動力學(xué)的關(guān)鍵標(biāo)志。手術(shù)切除部分腸段后，腸道菌群的再平衡可能受到影響，導(dǎo)致吻合口處繼續(xù)存在病理菌群，再次引發(fā)炎癥反應(yīng)。腸道微生物群有助于維持腸道屏障和黏膜的完整性，腸道微生物群的組成變化和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）產(chǎn)生的減少會導(dǎo)致上皮屏障緊密連接的喪失和一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）的減少，從而增加腸道通透性[10]。研究表明，在腸道炎癥發(fā)展過程中，微生物組的改變或異常免疫反應(yīng)對該過程發(fā)揮了作用[17]。此外，基因易感小鼠生活在無菌環(huán)境中可以防止其發(fā)生炎癥。上述研究表明腸道菌群在CD 的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色。腸道內(nèi)益生菌群可減少促炎因子的誘導(dǎo)（減少上皮細(xì)胞中NFkB 的激活），產(chǎn)生SCFA，并抑制促炎（Th1 和Th17）細(xì)胞譜系的激活。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和益生菌群共同負(fù)責(zé)維持腸道組織微環(huán)境中的免疫耐受性，而腸道固有淋巴細(xì)胞衍生的IL-22 有助于保持腸道屏障的完整性[10]。腸道微生態(tài)是調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)和維持腸道黏膜屏障的重要因素。因此，通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可能有助于預(yù)防和治療CD 術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)。在圍手術(shù)期，監(jiān)測腸道菌群并采取積極的藥物調(diào)整措施，對于改善疾病的預(yù)后具有重要價值。

4 組織損傷和修復(fù)障礙

手術(shù)操作時吻合口的張力和血運(yùn)情況是吻合口愈合的關(guān)鍵因素之一，過度的張力會導(dǎo)致吻合口的牽拉和扭曲，而缺乏血運(yùn)則會降低組織的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，從而延遲愈合。研究結(jié)果顯示，當(dāng)腸道吻合口的張力過度增加時，與之相關(guān)的吻合口瘺的發(fā)生幾率也會增加[18]。此外，缺血性損傷會導(dǎo)致類似于CD 腸道炎癥的表現(xiàn)，尤其在吻合口附近更為突出[19]。不同的吻合技術(shù)對吻合口愈合的影響也不盡相同，其中Kono-S 吻合術(shù)可改善手術(shù)吻合部位的血液供應(yīng)和減少吻合口的壓力[20]。其吻合步驟如下：①在垂直系膜方向?qū)嚅_的腸管使用直線切割縫合器縫合，并加固斷端；②在距離切割線0.5～1 cm 處，沿著腸管的縱軸方向進(jìn)行一個長度為7～8 cm 的切口；③橫向包埋關(guān)閉系膜裂孔；④將吻合口后壁沿著腸管的長軸方向進(jìn)行單層連續(xù)縫合；⑤對吻合口的前壁進(jìn)行兩層簡單間斷縫合（縫合方向和后壁一致）。這種吻合術(shù)通過對吻合口進(jìn)行特殊的重建，可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，促進(jìn)吻合口的愈合和恢復(fù)[21]。 Kono-S 吻合術(shù)和根治性腸系膜切除術(shù)可減少CD 復(fù)發(fā)，但尚需高質(zhì)量的前瞻性研究以觀察其對CD 長期病程的影響[22-24]。目前建議的吻合方式傾向于寬大吻合口的側(cè)側(cè)吻合，因?yàn)槲呛峡跒閷捛坏腃D 患者術(shù)后吻合口處出現(xiàn)復(fù)發(fā)的幾率較低[25]。手術(shù)過程中張力過大、缺血以及吻合口區(qū)域的瘢痕形成等因素還可能導(dǎo)致組織損傷。手術(shù)后的營養(yǎng)狀況也是影響吻合口愈合的重要因素。營養(yǎng)不良或缺乏某些營養(yǎng)物質(zhì)如蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)等，會影響組織修復(fù)和再生能力，從而影響吻合口的愈合[26]。術(shù)前白蛋白水平較低與胃、小腸和結(jié)腸吻合口發(fā)生吻合口瘺的風(fēng)險顯著升高相關(guān)[19,27]。CD 患者的組織修復(fù)能力受損，這可能延緩吻合口區(qū)域的愈合過程，并使其更容易再次受到炎癥的侵襲。因此，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化以及基質(zhì)合成可能是預(yù)防和治療CD 術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)的重要靶點(diǎn)。

5 遺傳因素

基因遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素在CD 病因和發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[28-29]。家庭和雙胞胎相關(guān)CD 研究發(fā)現(xiàn)，CD 患者的親屬其CD 患病率要高于普通人群，且患者兄弟姐妹易感性更高[30]。近期研究表明，包括NOD2和自噬基因ATG16L1、IRGM等多種易感基因可能參與其中[29]。而某些基因變異被認(rèn)為與CD 的易感性相關(guān)，這可能會導(dǎo)致手術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加。通過對CD患者手術(shù)時和手術(shù)后回腸黏膜基因表達(dá)的分析，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥與炎癥基因（如IL-6、IL-8、IL-1B）的高表達(dá)和參與代謝過程的基因低表達(dá)有關(guān)，但這些基因表達(dá)呈現(xiàn)出明顯的個體差異，且早期內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)相關(guān)基因特征主要表現(xiàn)為TNF-α、IFN-γ、IL-23A和IL-17A表達(dá)上調(diào)[31]。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，CD 可能與遺傳易感個體對腸道微生物群的異常免疫反應(yīng)有關(guān)[32]，從而引起腸黏膜水平先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答失調(diào)，但仍需更多的研究去證實(shí)。從首個易感基因NOD2的研究到現(xiàn)代全基因組關(guān)聯(lián)研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個與CD 相關(guān)的位點(diǎn)，這些遺傳基因的易感性與環(huán)境危險因素的相互作用使得CD 患者術(shù)后吻合口更易復(fù)發(fā)[33]。全基因組關(guān)聯(lián)研究在炎癥性腸病中的應(yīng)用已經(jīng)成功地定義了CD 的遺傳結(jié)構(gòu)，可進(jìn)一步加深對CD發(fā)病機(jī)制的了解。

6 患者個體差異和環(huán)境因素

患者的個體差異如年齡、性別、疾病活動性、治療依從性等因素以及環(huán)境因素如飲食、生活方式、吸煙等都可能對CD 術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響。每位CD 患者的自身及疾病情況存在差異，研究表明如果CD 患者存在穿透性疾病、肛周受累、廣泛切除、既往手術(shù)等眾多危險因素以及術(shù)后處理不當(dāng)，其術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險會更高[34]。飲食中有多種成分可能影響CD 發(fā)展的風(fēng)險并導(dǎo)致其病程延長，其中促炎飲食與CD 患者肌肉減少癥的風(fēng)險增加有關(guān)[35]。也有研究表明飲食治療可通過改善其營養(yǎng)狀況從而改善疾病結(jié)局，腸內(nèi)營養(yǎng)作為CD的一線飲食治療方法，在兒童CD 患者中誘導(dǎo)緩解率可達(dá)80%，且成年CD 患者也能獲益[36]。不健康的生活方式如不合理運(yùn)動、肥胖、壓力、睡眠不足和吸煙等，會顯著影響CD 的自然病程和臨床結(jié)局[37]。此外，吸煙會增加CD 患者皮質(zhì)類固醇依賴、手術(shù)和疾病進(jìn)展的風(fēng)險，但作用機(jī)制尚不明確[38]。研究發(fā)現(xiàn)CD 患者和攜帶ATG16L1T300A基因的小鼠都出現(xiàn)了由煙草煙霧引發(fā)的潘氏細(xì)胞缺陷，表明吸煙與易感基因ATG16L1T300A之間的相互作用可以觸發(fā)CD 中的潘氏細(xì)胞缺陷[39]。一項(xiàng)Meta 分析顯示吸煙與英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)短期臨床反應(yīng)和緩解的能力降低顯著相關(guān)，吸煙可能會降低抗腫瘤壞死因子療法誘導(dǎo)CD臨床反應(yīng)和緩解的有效性[40]。吸煙顯著增加了CD手術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，尤其在女性和重度吸煙者中[41]。所以鼓勵患者戒煙是CD 管理的重要組成部分，也是預(yù)防CD 術(shù)后復(fù)發(fā)的重要措施。

7 結(jié)語

隨著外科手術(shù)在CD 診療中的作用提升，炎癥性腸病多學(xué)科診療制度的規(guī)范化，術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)逐漸受到炎癥性腸病專科醫(yī)生的重視。本文從CD 術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)的病因及機(jī)制進(jìn)行初步探討，有助于CD 患者手術(shù)后管理，減少患者手術(shù)后的吻合口復(fù)發(fā)風(fēng)險，促進(jìn)患者達(dá)到長期乃至終身的疾病緩解。但系膜切除范圍、手術(shù)時機(jī)把握、CD 重建術(shù)后免疫調(diào)節(jié)治療、圍手術(shù)期腸道菌群的監(jiān)測及積極介入藥物調(diào)整，仍需進(jìn)一步深入研究。