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    UPLC-MS/MS法同時(shí)測(cè)定中藥注射液中5種生物胺的含量

    2023-12-08 07:28:26鄢長(zhǎng)余趙月然
    中國(guó)醫(yī)藥科學(xué) 2023年21期
    關(guān)鍵詞:色胺酪胺腐胺

    齊 越 鄢長(zhǎng)余 矯 建 趙月然▲

    1.徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校藥學(xué)技術(shù)系,江蘇徐州 221116;2.大連市檢驗(yàn)檢測(cè)認(rèn)證技術(shù)服務(wù)中心,遼寧大連 116021

    生物胺是一類具有生物活性、含氨基的低分子質(zhì)量化合物,廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi),常見(jiàn)的生物胺類化合物有組胺、色胺、腐胺、尸胺、精胺、亞精胺及酪胺等。研究發(fā)現(xiàn),攝入適量的生物胺具有促進(jìn)動(dòng)植物生長(zhǎng)、增強(qiáng)代謝活力、增強(qiáng)免疫力和清除自由基的作用,但是生物胺的過(guò)量攝入則可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生傷害,如頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸及呼吸紊亂等過(guò)敏反應(yīng),甚至危及生命[1-3]。生物胺常被看作是代表產(chǎn)品質(zhì)量和安全的標(biāo)志[4-7]。因此,建立靈敏便捷的生物胺檢測(cè)技術(shù)對(duì)人體健康風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和防范十分必要,尤其對(duì)于中藥注射劑(traditional chinese medicine injection,TCMI)中生物胺的安全評(píng)估具有非常重要的意義。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)[8-16],中藥對(duì)生物胺的相關(guān)研究主要集中在中藥材,對(duì)TCMI的研究幾乎空白,因此本文參考相關(guān)文獻(xiàn)[17-18],建立了采用液質(zhì)聯(lián)用同時(shí)測(cè)定TCMI中5種生物胺含量的檢測(cè)方法,對(duì)TCMI的安全性監(jiān)測(cè)提供參考。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Agilent 1290/Agilent 6460超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng),配有QQQ Quantitative Analysis工作站和Quantitative Analysis B.05.00工作站(Agilent公司);BP211D型和LE244S型電子天平(satorius公司)。

    1.2 試藥

    組胺(批號(hào):BCCD9621,純度100.0%)、腐胺(批號(hào):BCCG9566,純度100.0 %)、酪胺(批號(hào):BCCG2965純度,99.3%)、色胺(批號(hào):BCCF9479,純度99.2%)、亞精胺(批號(hào):BCCF5855純度99.7%)5種對(duì)照品均購(gòu)自美國(guó)Sigma-Aldrich公司。乙腈、甲酸、甲酸銨為色譜純,水為超純水。收集中藥注射液樣品9批次,見(jiàn)表1。

    表1 9批中藥注射液樣品

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜及質(zhì)譜條件

    色譜條件:色譜柱為Waters ACQUITY UPLC BEHHILIC 柱(100 mm×2.1 mm,1.7 μm),流動(dòng)相,A:20 mmol/L甲酸銨(甲酸調(diào)pH為4.0),B:乙腈,梯度洗脫程序:0~2 min,90%~80% A,2~5 min,80%~75%A,5~6 min,75%~40%A,6~9 min,40% A,9~12 min,40%~90% A。流速:0.3 ml/min,溫度:40℃,進(jìn)樣量1 μl。

    質(zhì)譜條件:采用電噴霧離子源,正離子掃描方式(ESI+);多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式(MRM);噴霧壓力45 psi;干燥氣流速6 L/min;毛細(xì)管電壓3500 V;干燥氣溫度350℃。質(zhì)譜檢測(cè)參數(shù)見(jiàn)表2。

    表2 5種化學(xué)成分的質(zhì)譜檢測(cè)參數(shù)

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 混合對(duì)照品溶液 精密稱取組胺5.10 mg、腐胺6.01 mg、酪胺6.05 mg、色胺7.50 mg、亞精胺5.99 mg,分別置20 ml量瓶中,加甲醇溶解至刻度,搖勻;再分別精密量取1 ml,置20 ml量瓶中,加甲醇至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液。5種生物胺對(duì)照品提取的MRM質(zhì)譜圖見(jiàn)圖1。

    圖1 5種生物胺對(duì)照品提取的MRM質(zhì)譜圖

    2.2.2 供試品溶液 精密量取疏血通注射液供試品(樣品9)5 ml,置10 ml量瓶中,加乙腈定容至刻度,搖勻,用微孔濾膜(0.22 μm)濾過(guò),取續(xù)濾液,作為供試品溶液。疏血通注射液供試品(樣品9)提取的MRM質(zhì)譜圖見(jiàn)圖2。

    圖2 疏血通注射液供試品(樣品9)提取的MRM質(zhì)譜圖

    2.3 方法學(xué)考察

    2.3.1 線性范圍 分別精密稱取5種對(duì)照品,加甲醇制成每毫升含1、5、10、20、50、100 ng的混合溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜、質(zhì)譜條件分別進(jìn)樣測(cè)定。以對(duì)照品的質(zhì)量濃度X(ng/ml)為橫坐標(biāo),峰面積Y為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算回歸方程。見(jiàn)表3。

    表3 線性關(guān)系

    2.3.2 檢出限與定量限 以信噪比3(S/N)為方法的檢出限,信噪比10(S/N)為方法的定量限,經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出組胺、腐胺、酪胺、色胺、亞精胺五種生物胺的檢出限分別為1.0、2.0、1.5、3.0和2.0 μg/L,定量限分別為3.0、6.0、5.0、6.0和5.0 μg/L。

    2.3.3 加樣回收率 精密稱取組胺、腐胺、酪胺、色胺、亞精胺對(duì)照品,加甲醇制成每毫升含10 ng的混合溶液,作為回收率試驗(yàn)的加標(biāo)溶液。取已知含量的樣品9份,分別每3份加入上述對(duì)照品加標(biāo)溶液1.0、2.0、3.0 ml,進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算加樣回收率。回收率在93.5%~98.2%,RSD均在1.0%以內(nèi),見(jiàn)表4。

    表4 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

    2.3 樣品的測(cè)定結(jié)果

    取10批注射液樣品各2份,按照“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣,記錄峰面積以并計(jì)算含量。血栓通注射液(151003)和醒腦靜注射液中五種生物胺均未檢測(cè)到,疏血通注射液中腐胺、酪胺及亞精胺含量較高。見(jiàn)表5。

    表5 樣品含量測(cè)定結(jié)果(μg/ml)

    3 討論

    隨著中藥注射劑在臨床的廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)的發(fā)生率逐漸增多,而過(guò)敏反應(yīng)主要是由生物胺類物質(zhì)引起的。組胺是常見(jiàn)的生物胺,其主要的表現(xiàn)為外周阻力降低,血壓快速下降[19-20];酪胺、色胺能夠刺激血管平滑肌,使血壓上升[21];腐胺是亞精胺的前體,可減少組胺代謝,增強(qiáng)毒性[22]。

    本試驗(yàn)建立了一種在正離子多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)模式下快速測(cè)定中藥注射液中5種生物胺的UPLC-MS/MS測(cè)定方法。流動(dòng)相為乙腈-20 mmol/L甲酸銨,梯度洗脫,流速0.3 ml/min。采用強(qiáng)極性色譜柱HILIC柱,樣品無(wú)需前處理。結(jié)果顯示組胺、腐胺、酪胺、色胺、亞精胺出峰時(shí)間短,分離效果較好,梯度洗脫可以兼顧以上5種生物胺的保留行為,對(duì)照品及供試品中生物胺的質(zhì)譜相應(yīng)值較好。

    本試驗(yàn)考察了丹磺酰氯衍生化和直接稀釋兩種樣品前處理方法。生物胺衍生化操作復(fù)雜,對(duì)照品及樣品均需柱前衍生化操作,試驗(yàn)重復(fù)性較差,且丹磺酰氯毒性較大,試驗(yàn)危險(xiǎn)性較高。故本試驗(yàn)采用直接稀釋法對(duì)樣品進(jìn)行前處理。

    由于生物胺的極性比較強(qiáng),對(duì)于極性強(qiáng)的化合物,在十八烷基鍵合相的色譜柱中,保留時(shí)間較短,極易流出,故采用強(qiáng)極性色譜柱HILIC柱,對(duì)生物胺的分離及保留效果較好。

    本實(shí)驗(yàn)考察了乙腈-水,乙腈-甲酸銨,乙腈-甲酸銨(含0.02 mol/L甲酸)等多種流動(dòng)相系統(tǒng),由于甲酸可以提供質(zhì)子,所以離子化的效率也得到提高,同時(shí)質(zhì)譜的響應(yīng)也得到了優(yōu)化。故選擇乙腈-含0.02 mol/L甲酸銨(甲酸調(diào)pH=4)為流動(dòng)相。

    此種檢測(cè)方法,在柱溫40℃下,可滿足TCMI中生物胺的分析檢測(cè)要求。組胺、腐胺、酪胺、色胺、亞精胺均可在10 min內(nèi)得到良好分離,線性范圍為1~200 ng/ml(r> 0.999),組胺、腐胺、酪胺、色胺、亞精胺五種生物胺的檢出限分別為1.0、2.0、1.5、3.0和2.0 μg/L。通過(guò)對(duì)9批次的TCMI樣品進(jìn)行檢測(cè),其生物胺總量在0~31.5825 μg/ml。

    在們檢測(cè)的9批中藥注射液中均未檢出色胺,其中1號(hào)和4號(hào)樣品中五種生物胺均未檢出,可能與其制備工藝有關(guān)。樣品8號(hào)和9號(hào)均為同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)的疏血通注射液,主要原料為動(dòng)物藥水蛭、地龍,結(jié)果顯示,五種生物胺中除色胺未檢出外,余下的四種生物胺含量均較高;而在植物藥來(lái)源的2號(hào)、3號(hào)、5號(hào)、6號(hào)、7號(hào)注射液的檢測(cè)中,生物胺含量遠(yuǎn)低于樣品8號(hào)和9號(hào)。以上原因的出現(xiàn)可能與樣品8號(hào)和9號(hào)中動(dòng)物藥中氨基酸含量較高,游離氨基酸均極易通過(guò)脫羧反應(yīng)降解為生物胺有關(guān)。

    由于本方法為直接測(cè)定法,生物胺中組胺及腐胺的穩(wěn)定性較差,需要在12 h內(nèi)測(cè)定完成。目前,可用于中藥注射液的生物胺測(cè)定。本方法簡(jiǎn)單方便,樣品無(wú)須前處理,可為TCMI中生物胺的檢測(cè)提供有效的實(shí)驗(yàn)支持,也可以為TCMI的安全性評(píng)估、臨床安全用藥提供一定的數(shù)據(jù)支持。

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