從腎、從瘀論治糖尿病視網(wǎng)膜病變

楊宇琦 秦 偉

1.廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院門診部，廣東中山 528400；2.廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院眼科，廣東中山 528400

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，也是成人失明的主要原因之一，常與糖尿病腎病伴發(fā)，在糖尿病患者中的患病率約為23%[1-2]。目前DR治療主要以激光（panretinal photocoagulation，PRP）、抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、激素和手術(shù)為主，但這些治療均會產(chǎn)生一定的不良反應，單獨或聯(lián)用治療效果有限[3]。DR在祖國醫(yī)學屬于“消渴目病”“內(nèi)障”“暴盲”等范疇，金·劉完素《三消論》有云：“夫消渴者，多變聾盲目疾”。古今醫(yī)家在消渴目病及相關(guān)疾病的辨治中具有豐富的經(jīng)驗，而腎虛、血瘀在DR發(fā)生發(fā)展中常伴隨始終，故本文將從腎、從瘀角度探討DR的治療，以期為DR的中醫(yī)臨床治療提供參考。

1 因“腎”致病

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“腎生骨髓，腦為髓海，目系上屬于腦”。說明目系連屬于腦，由腎精所養(yǎng)。若腎精虧虛，髓海不足，則目無所見。明·戴元禮《證治要訣·三消》載：“三消久之，精血既虧，或目無所見，或手足偏廢如風疾，非風也。然此證消腎得之為多”。消渴目病常發(fā)生于消渴病后期，而乙癸同源，精血互化，腎精腎水虧虛，目失濡養(yǎng)，必然出現(xiàn)目無所見、眼目昏花等眼疾。在唐·孫思邈《銀海精微·黃昏不見》里也提到：“腎虛則眼目昏”，唐由之教授認為[4]，正常的視物離不開腎精肝血，視物雖與五臟六腑有關(guān)，但主要靠腎精上乘，聚為瞳神，精充則目明，《靈樞·大惑論》云：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精，精之窠為眼，骨之精為瞳子”。從五輪學說來看，視網(wǎng)膜位于瞳神，瞳神為五輪之水輪、屬腎。明·傅仁宇《審視瑤函·目為至寶論》云：“腎之精騰，結(jié)而為水輪”。瞳神水輪與腎的關(guān)系密切，腎精的失養(yǎng)，瞳神腎水不清，則會影響到視網(wǎng)膜的視覺功能。

2 因“瘀”致病

瘀可致消，瘀血是導致消渴的重要病因，《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》：“病者如熱狀，煩滿，口干燥而渴，其脈反無熱，此為陰伏，是瘀血也，當下之”?？梢姎庋\行失常而停留，血脈運行不利成瘀，郁積而生熱，熱耗津液而使肌膚消瘦，發(fā)為消渴病。清·唐容川在《血證論》載：“瘀血在里則口渴，所以然者，血與氣本不相離，內(nèi)有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以發(fā)渴，名曰血渴。瘀血去則不渴矣”。所以當氣滯血瘀，瘀阻經(jīng)絡，導致氣血津液輸布失常，不能榮養(yǎng)全身則可發(fā)消渴，此時若使瘀血得去，則消渴自愈。祖國醫(yī)學認為“久病必瘀”，作為在消渴后期出現(xiàn)的慢性并發(fā)癥而言，瘀血既是病因，也是病理產(chǎn)物，貫穿消渴目病的病程發(fā)展。消渴久病及目，血瘀阻滯目絡，無法上榮于目，目失所養(yǎng)，是以視物不清或目不可視；而目絡瘀阻，血不循常道，又可導致眼底反復出血，視物昏渺。

3 “從腎”“從瘀”論治DR臨床運用

明·王肯堂《證治準繩·消癉》有載：“諸消不宜用燥烈峻補之劑，惟當滋養(yǎng)，除消脾外，心腎二消，宜用黃芪飲，吞八味丸，或玄兔丹，或小菟絲子丸，又竹龍散，皆可。又用六神飲亦治腎消。”腎主水，真水不竭方可滋養(yǎng)，林蘭教授認為糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病腎病的發(fā)病機制與中醫(yī)學腎與眼的關(guān)系頗為相似，互為因果[5]。并將DR辨證分為5型，治以益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀，最終達到糖瘀同調(diào)，其中肝腎不足，水虧目暗證型，可用駐景丸加減[6]。段俊國教授亦認為[7]，“因虛致瘀而目絡阻滯”是DR發(fā)生發(fā)展的重要因素，并以益氣生津、滋養(yǎng)肝腎、通絡明目之法，運用中藥復方芪明顆粒（黃芪、枸杞、葛根、茺蔚子等）。在益氣生津、滋養(yǎng)肝腎治本的基礎(chǔ)上，以活血化瘀、通絡明目治其標，可改善視網(wǎng)膜微循環(huán)狀態(tài)，提高視力。臨床運用滋補肝腎，養(yǎng)血活血為主的方藥治療DR具有可靠療效，如消渴明目湯（蒺藜、熟黃、菊花、枸杞、山茱萸、澤瀉、丹皮、當歸、三七等）能有效緩解DR患者眼底微循環(huán)障礙、改善患者的視力[8]。益氣養(yǎng)陰活血湯（生黃芪、生地、丹參、茺蔚子、赤芍、葛根、山藥、麥冬、當歸、丹皮、枸杞、川芎）可降低血清結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等水平，有利于改善視物不清、眼睛干澀等多種癥狀，其機制可能與TGF-β、NF-κB 信號通路的調(diào)控機制有關(guān)[9]。

中醫(yī)學還認為，瘀血阻滯目絡是形成DR 的重要原因，離經(jīng)之血又可加重既有的血瘀表現(xiàn)，因此活血化瘀也是治療DR的關(guān)鍵。有研究認為[10]，DR眼底往往伴有黃斑水腫和視網(wǎng)膜新生血管，新生血管多有瘀滯的表現(xiàn)。臨床上強調(diào)活血化瘀對DR治療的重要性，姚周平等[11]采用活血明目片輔助激光光凝術(shù)治療DR可以降低視網(wǎng)膜病變黃斑部脈絡膜厚度及炎癥因子水平。趙月娥等[12]運用活血化瘀方（葛根、川芎、地龍、三棱及水蛭）治療后，患者血清VEGF、血內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）等細胞因子水平均明顯降低，能明顯改善DR微血管損傷和視力水平。中藥逐瘀固本方（當歸、赤芍、桃仁、水蛭、天冬、麥冬、決明子、人參、熟地、山茱萸、山藥）具有活血化瘀、固本培元的功效，能夠有效改善腎虛血瘀型非增殖期DR患者的視網(wǎng)膜功能，提高視力，其作用途徑可能與中藥抑制血清細胞黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、VEGF表達，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管管徑有關(guān)[13]。仝小林院士臨床重視DR早期的防治，以活血化瘀通絡、益氣養(yǎng)陰為治療原則，常選用黃芪、夜明砂、潼蒺藜三味藥物配伍治療[14]?？梢娫贒R治療中從腎入手，以補腎為糖尿病視網(wǎng)膜病變的治本之法；以治瘀為標，輔以活血化瘀，使目得所養(yǎng)，氣血經(jīng)脈暢順，血循正道，患者視物便可改善。

4 “從腎”“從瘀”論治DR實驗研究

近年來中醫(yī)防治DR的研究提示，中藥運用均聚焦于具有活血化瘀、清熱解毒和益氣養(yǎng)陰功效的中藥[15]。補腎活血中藥可改善微血管循環(huán)，降低或阻止視網(wǎng)膜微血管細胞的喪失和功能下降及無細胞性微血管的形成[16]。實驗研究表明[17]，運用益氣養(yǎng)陰活血中藥（黃芪、葛根、枸杞子、生地黃、丹參、三七、蒲黃、牛膝、茺蔚子），可通過下調(diào)糖尿病大鼠血清細胞VEGF及ET-1的水平，減輕大鼠視網(wǎng)膜組織水腫，達到預防DR發(fā)生和發(fā)展的作用。還有實驗[18-19]以活血化瘀、通絡明目、益氣養(yǎng)陰為法，運用通絡明目膏（三七、丹參、當歸、黃芪、玄參、葛根、茯苓、瓜蔞、陳皮、法半夏、生熟地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、牡丹皮、柴胡、五味子、黨參、麥冬、菊花、青葙子、決明子、谷精草、茺蔚子、山楂、雞血藤、黃明膠、龜甲膠）干預治療，可下調(diào)VEGF水平，改善微循環(huán)障礙，對DR大鼠微血管具有保護作用，且療效與劑量呈正相關(guān)。徐云生等[20]運用中藥復方糖絡通（洋參、生地、山藥、山萸肉、枸杞、女貞子、菟絲子、肉蓯蓉、牡丹皮、益母草、鬼箭羽、當歸、三七粉），該方具有益陰活血，化瘀通絡的作用，可降低大鼠視網(wǎng)膜血管壁特異性受體（receptors for advanced glycation end preducts，RAGE）mRNA表達水平，延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。寧丹等[21]采用活血方提取物(丹參、三七、白菊、淫羊藿)對糖尿病大鼠干預后，可降低大鼠空腹血糖，抑制視網(wǎng)膜B-catenin表達水平，減少大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失。李能等[22]運用活血通絡方（熟地、太子參、女貞子、赤芍、紅花、當歸、川芎、雞血藤、絲瓜絡、路路通、枳殼），能明顯控制糖尿病視網(wǎng)膜病變損傷大鼠的血糖、血脂水平，并可能通過抑制PI3K/Akt信號通路減輕炎癥反應、改善氧化應激，從而改善大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變。

5 “補腎活血法”在DR中的運用

DR的發(fā)生發(fā)展中一直存在腎虛、血瘀的病理改變，符合“久病及腎”“久病多瘀”的臨床特點。四川省名中醫(yī)謝學軍教授認為DR的基本病機是肝腎虛損，目系失養(yǎng)，瘀血內(nèi)停，阻滯目絡。治療應以滋養(yǎng)肝腎、填精補血、調(diào)和陰陽為治本，活血化瘀、調(diào)理氣血、開通玄府以兼其標[23]。DR的早期防治是臨床治療的關(guān)鍵，補腎活血中藥（生地黃、丹參等）對糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞具有保護作用，能夠有效提高DR患者的視力以及視野光敏感度，改善眼底病變[24-25]。章聯(lián)歡等[26]運用補腎活血名目湯（肉蓯蓉、菟絲子、枸杞、山茱萸、黃精、熟地、白芍、蕤仁、黃柏、澤瀉、川芎、決明子、蔓荊子、菊花、密蒙花）滋補肝腎、活血化瘀、升陽利竅、清肝退翳明目，治療DR患者臨床療效顯著，能有效降低患者血糖，提高視力，緩解炎癥水平，減少不良反應。

在DR重要的發(fā)病機制中，糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)在組織細胞的形成堆積，誘導氧化應激，激活炎癥通路，導致視網(wǎng)膜屏障受到破壞。補腎活血中藥（人參須、丹參、地黃、葛根等）能提高DR視網(wǎng)膜Müller細胞的穩(wěn)定性，保護糖尿病視網(wǎng)膜Müller細胞及調(diào)控相關(guān)細胞因子，提示補腎活血中藥復方防治DR的干預機制可能與此相關(guān)[27]。具有補腎活血功效的中藥可影響新生血管的生成過程，理論上通過對VEGF/PI3K/Akt信號通路進行干預，實現(xiàn)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管新生的作用[28]。此外，補腎活血中藥還可減輕在AGEs以及缺氧條件下VEGF與色素上皮衍生因子的不平衡，這可能也是補腎活血中藥防治DR的重要作用機制之一[29]。由此可見，在以治腎為本、治瘀為標基礎(chǔ)上確立的補腎活血法能夠在一定程度上延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理進程，改善患者臨床癥狀。

6 結(jié)語

DR發(fā)生發(fā)展具體發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，目前藥物、激光、手術(shù)治療效果有限，如何有效防治DR的發(fā)生發(fā)展，改善DR患者視力，提高其生活質(zhì)量，是DR治療的重要目標和方向。中醫(yī)藥通過多靶點治療，在防治DR發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢，在早期階段積極治療可有效地降低致盲率。“腎虛”“血瘀”在DR病程中貫穿始終，并在糖尿病并發(fā)癥進程中有著重要影響。在治療上重視補腎活血法的運用，以治腎為本，治瘀為標，能延緩視網(wǎng)膜病變的病程進展，在早期防治DR方面有明顯優(yōu)勢，可為DR的臨床治療提供行之有效的參考。