甲狀腺相關(guān)眼病的臨床防治進(jìn)展

劉 瑩 朱武飛 趙 雅 童明旭

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北宜昌 443003

甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO），又稱為Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO），目前被認(rèn)為是一種器官特異性自身免疫性疾病，可并發(fā)于各種自身免疫性甲狀腺疾病，但在Graves眼病患者中最常見[1]。臨床上通常根據(jù)其病情嚴(yán)重程度分為輕、中、重度TAO。TAO可發(fā)生于甲狀腺亢進(jìn)前、期間或治療后，主要表現(xiàn)為眼瞼攣縮、眼球顯著突出、眼瞼腫脹、眼球活動受限等，通常雙眼受累，也可出現(xiàn)左右不對稱的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)雙目失明，給患者的生活帶來極大的影響。TAO的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，臨床上缺乏針對性的治療手段，因此目前大多數(shù)嚴(yán)重及復(fù)雜TAO的治療效果仍未令人滿意。目前臨床上TAO最常用的治療方法是藥物治療、眶部放療、手術(shù)治療等，但其有效性、安全性等仍存在異議[2]。而隨著近些年免疫治療、靶向治療等領(lǐng)域的不斷突破，多種免疫抑制劑、靶向藥物等在TAO的應(yīng)用及療效也得到了肯定，這為甲狀腺相關(guān)眼病的治療及預(yù)防提供了新的選擇[3]。

1 甲狀腺相關(guān)眼病的治療

1.1 一般治療

治療TAO，首先要積極去除其危險因素，如低鹽低脂飲食、戒煙、避光、減少生活壓力等。對于眼部癥狀明顯并且嚴(yán)重影響生活的患者，需要積極采取對癥處理，如使用特定的人工淚液或具有保濕功效的眼藥水來緩解角膜刺激癥狀，而當(dāng)角膜暴露明顯時可以使用凝膠或軟膏來保護(hù)暴露的角膜，也可選擇佩戴具有紫外線過濾器的防護(hù)眼鏡，或睡覺時抬高頭部幫助緩解早晨眼瞼腫脹等[4]。

1.2 積極控制甲狀腺功能亢進(jìn)

醫(yī)者需要對TAO患者進(jìn)行全面的評估，為其制定個體化的治療方案，并且將積極控制甲狀腺功能亢進(jìn)作為TAO治療的基礎(chǔ)[4]。一般情況下，控制甲狀腺功能亢進(jìn)推薦選擇抗甲狀腺藥物、放射性碘治療，而對于伴有嚴(yán)重眼病的患者，為快速糾正甲狀腺功能，推薦選擇甲狀腺切除術(shù)[5]。研究顯示[6]，應(yīng)用放射性碘治療不會導(dǎo)致甲狀腺亢進(jìn)患者眼病的發(fā)生，但可能會加重活動性TAO患者的癥狀，因此對于此類患者要避免或慎用放射性碘治療，必要時可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防眼病的進(jìn)展，減輕TAO的癥狀。同時，在甲狀腺功能亢進(jìn)治療中可考慮聯(lián)合使用小劑量的甲狀腺素來維持甲狀腺功能的穩(wěn)定，避免發(fā)生甲狀腺功能減退，與發(fā)生甲狀腺功能減低后再糾正甲狀腺功能相比，其可以明顯降低TAO加重的風(fēng)險[7]。

1.3 針對輕度TAO的治療

在大多數(shù)臨床情況中，輕度TAO屬于自限性疾病，可以自行緩解或是選擇保守治療。對于新發(fā)作的活動性輕度TAO，推薦每天2次使用100 g硒治療，持續(xù)6個月，可有效緩解眼部癥狀并提高患者的生活質(zhì)量，必要時可采取結(jié)膜下注射肉毒桿菌毒素以減少上眼瞼的回縮[8]。

1.4 針對中、重度TAO的治療

1.4.1 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素具有抗炎及免疫抑制作用，目前被推薦作為中、重度TAO的一線治療用藥，其對活動性TAO患者的軟組織病變及視力障礙具有改善作用，但是對于減少突眼的作用存在一定局限性。糖皮質(zhì)激素靜脈注射治療是中、重度TAO的首選治療方法，同時也是威脅視力的TAO的一線治療方法。與口服糖皮質(zhì)激素治療相比，靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療效果更好、眼部癥狀復(fù)發(fā)率更低、治療期更短，以及不良反應(yīng)發(fā)生率更低[9]。歐洲GO指南建議每周靜脈注射甲潑尼龍500 mg，持續(xù)6周，并在接下來的6周內(nèi)每周靜脈注射250 mg，靜脈注射總累積劑量為4.5 g，多項研究證實此推薦方案更有效且更具有安全性[10]。但是需要注意的是，糖尿病或高血壓患者需要待病情控制穩(wěn)定后再予以靜脈激素沖擊治療，而對于活動性肝炎、嚴(yán)重肝功能不全、嚴(yán)重心血管疾病或精神疾病史的患者，則不應(yīng)予以靜脈注射激素治療[4]。

1.4.2 眶部放療（orbital radiotherapy，ORT） ORT是中、重度活動性TAO治療中推薦的二線治療方法，其可以通過增加眼球運(yùn)動和減少復(fù)視范圍來改善TAO的癥狀，對于眼球活動性受限的患者有較好的治療效果[11]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[4]，眶部放療對于TAO治療的總有效率約為60%，其中對于伴有軟組織炎癥及眼外肌活動受限的患者治療效果較好，而對伴有神經(jīng)壓迫和視野缺損的患者療效稍欠佳。同時，根據(jù)Ng等[12]研究，糖皮質(zhì)激素及眶部放療聯(lián)合治療的療效和治療效果的持久性比單一治療更好，既可以降低放療后病情加重的發(fā)生率，也可以降低停用糖皮質(zhì)激素治療后的復(fù)發(fā)率。需要注意的是，對于合并有嚴(yán)重高血壓或糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者，或是年齡<35歲的患者，應(yīng)盡量避免使用眶部放療[10]。

1.4.3 免疫抑制劑治療 目前TAO的具體發(fā)病機(jī)制不明確，猜測可能是由于T淋巴細(xì)胞在甲狀腺及眼眶部位與一種或多種抗體發(fā)生自身免疫反應(yīng)，從而觸發(fā)一系列變化促使眼病的發(fā)生[3]。由此，免疫抑制劑的使用是近些年來TAO治療的研究熱點(diǎn)。目前可用的免疫抑制劑包括環(huán)孢素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。環(huán)孢素是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可阻止T淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2），目前認(rèn)為它可以改善眼部充血癥狀，但對眼肌的功能恢復(fù)及突眼的改善效果不明顯[2]。多項研究表明[13-14]，環(huán)孢素和口服潑尼松聯(lián)合治療中、重度TAO比單獨(dú)使用任何一種治療具有更好的療效和更少的復(fù)發(fā)，但使用環(huán)孢素有發(fā)生高血壓、肝腎功能損害等不良反應(yīng)的風(fēng)險[15]。甲氨蝶呤作為一種免疫抑制藥物，可降低T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活化。Yong等[16]研究表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用甲氨蝶呤有利于抑制疾病活動并促進(jìn)視力的恢復(fù)。但因甲氨蝶呤是一類葉酸拮抗劑，在治療過程中也需注意同步補(bǔ)充葉酸。霉酚酸酯又名嗎替麥考酚酯，近年來，因其對淋巴細(xì)胞特異性的作用及其對心、肝、腎等器官的安全性較好，常作為一些自身免疫性疾病的二線治療，目前也成了TAO的免疫抑制治療中的新選擇。在譚宇欣[17]的研究分析中，霉酚酸酯治療TAO的療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，且提示其在治療過程中具有良好的療效及安全性。

1.4.4 靶向治療 在近些年的研究中，部分靶點(diǎn)被證實與TAO的發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)，因此靶向治療也為TAO的治療帶來了新的可能。利妥昔單抗是一種針對存在于免疫B細(xì)胞表面的白細(xì)胞分化抗原20（cluster of differentiation 20，CD20）的單克隆抗體，其主要作用是通過增強(qiáng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭，促進(jìn)抗體依賴性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用[1]，目前已被推薦作為糖皮質(zhì)激素抵抗和絕對禁忌證患者的二線治療方案。多項研究提示[18-19]，利妥昔單抗對于早期活動性TAO癥狀有顯著改善，且具有伴發(fā)更少并發(fā)癥的優(yōu)勢，但其對嚴(yán)重TAO患者的療效和安全性仍存在爭議。托珠單抗是一種針對白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受體的重組人源化單克隆抗體，其可以跟IL-6受體的游離型和膜結(jié)合型兩種受體類型結(jié)合從而發(fā)揮作用。近年多篇研究報道顯示[20-21]，托珠單抗在糖皮質(zhì)激素抵抗的TAO患者中可顯著改善患者的臨床活動評分。替妥木單抗是一種胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）拮抗劑，其作用主要是通過阻斷IGF-1R參與增強(qiáng)的促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）與TSHR抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）連接誘導(dǎo)的信號通路從而抑制TRAb對眼眶成纖維細(xì)胞的刺激作用。Douglas等[22]研究表明，替妥木單抗治療中、重度TAO患者不僅可以減輕突眼程度，還能降低臨床活動評分以及改善復(fù)視。因其療效好且具有良好的耐受性，替妥木單抗已經(jīng)成為美國第一個正式注冊用于TAO治療的生物藥物，甚至在未來有望成為TAO治療的一線方案。

1.4.5 其他 除上述藥物外，目前臨床上還可選擇大劑量靜脈注射免疫球蛋白治療活動性TAO，其對改善軟組織受累、減輕眼外肌厚度、改善突眼程度等均具有一定作用[4]。同時也有研究報道[23]，中藥雷公藤多苷因其具有抗炎及免疫抑制作用，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療TAO能有效改善患者的突眼度及生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。此外，生物抑制素類藥物如奧曲肽也被報道可有效減少眼眶軟組織的炎癥[24]，但因其價格昂貴、缺乏一定研究數(shù)據(jù)，所以在臨床應(yīng)用上有所限制。而對于甲狀腺功能亢進(jìn)控制穩(wěn)定、非活動性TAO處于6個月以上的患者，如果藥物治療效果不理想，還可考慮手術(shù)治療[3]。

2 甲狀腺相關(guān)眼病的預(yù)防

2.1 避免危險因素

研究證實[25]，TAO的發(fā)生有5大危險因素來源，即物理化學(xué)環(huán)境、社會心理環(huán)境、生物環(huán)境、人體有機(jī)體和遺傳密碼，這些因素可以相互影響、共同促進(jìn)TAO的發(fā)生及進(jìn)展。維持正常甲狀腺激素水平是預(yù)防TAO發(fā)生、發(fā)展的首要策略，也可以通過戒煙、補(bǔ)充硒元素、減少生活壓力等方式改善TAO，預(yù)防病情進(jìn)一步加重。同時，腸道微生物群、血清膽固醇水平及TSHR、IGF-1R等抗體的增加也被報道與其相關(guān)[25]。對于已經(jīng)發(fā)生TAO患者的臨床治療十分有限，因此需盡量避免上述危險因素來早期預(yù)防TAO及延緩其加重。

2.2 合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素治療作為中、重度TAO的一線治療方案，對于預(yù)防TAO的發(fā)生及進(jìn)展也具有一定的作用。尤其對于中、重度TAO患者，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素治療十分有必要。而對于輕度活動性TAO患者，在選擇放射性碘治療或伴有危險因素時，也推薦聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療以達(dá)到預(yù)防TAO發(fā)生及加重的效果[9-10]。

2.3 及時使用甲狀腺素

部分患者在使用抗甲狀腺藥物之后會出現(xiàn)藥物性甲減，由此導(dǎo)致TAO的發(fā)生及加重[7]。因此，在甲狀腺功能亢進(jìn)治療中應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能，必要時可加用小劑量甲狀腺素維持甲狀腺功能的穩(wěn)定，以預(yù)防TAO的發(fā)生及加重。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，TAO因缺乏特異性臨床防治手段而常被歸于內(nèi)分泌系統(tǒng)難治性疾病之一，讓患者飽受疾病的困擾。隨著近些年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，多種前沿防治手段的療效性及安全性在臨床上得到了證實，而針對其發(fā)病機(jī)制，尤其是關(guān)鍵的分子途徑的精準(zhǔn)治療可能將成為未來突破這一難題的關(guān)鍵，這也為目前TAO的臨床防治提供了更多的新思路。