單抗藥物治療尋常型銀屑病的研究進(jìn)展

崔玉艷，呂寧

（1.天津大學(xué)新城醫(yī)院皮膚科，天津 300467；2.天津市公安醫(yī)院皮膚科，天津 300042）

尋常型銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病[1]。據(jù)報(bào)道，尋常型銀屑病患者可累及全球大約2.5%的人群，主要表現(xiàn)為全身皮膚反應(yīng)，以境界清楚的鱗屑性紅斑為特征，還可伴隨關(guān)節(jié)損害等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。銀尋常型屑病的具體發(fā)病機(jī)制還不明確，普遍認(rèn)為其是由免疫機(jī)制、遺傳易感性、環(huán)境刺激之間的復(fù)雜相互作用引起的[3]。目前臨床治療尋常型銀屑病的方法較多，包括藥物口服、外用藥物、光療等，但均存在一定的不足與缺陷。隨著藥物技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)各種致病細(xì)胞因子的單抗藥物療法已逐漸應(yīng)用于臨床并取得滿意療效[4]，特別是單抗藥物，可用于治療各種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病[5]。本文主要對(duì)單抗藥物治療尋常型銀屑病的作用機(jī)制、效果及不良反應(yīng)作一綜述，旨在促進(jìn)單抗藥物治療的應(yīng)用。

1 單抗藥物治療尋常型銀屑病的作用機(jī)制

1.1 抗腫瘤壞死因子藥物

培塞利珠單抗是一種抗腫瘤壞死因子-α 的聚乙二醇人源化的Fab 片段，于2018 年在國(guó)外上市，可皮下給藥，用于治療中重度斑塊狀尋常型銀屑病患者。2019 年在我國(guó)上市，批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及克羅恩病，但是不包括中重度斑塊狀尋常型銀屑病患者[6]。依那西普是重組人可溶性腫瘤壞死因子-α 受體蛋白，為二聚體融合蛋白，通過(guò)重組核酸技術(shù)生產(chǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腫瘤壞死因子受體，起到拮抗內(nèi)源性腫瘤壞死因子-α 的作用，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到改善尋常型銀屑病患者癥狀的作用[7]。阿達(dá)木單抗是腫瘤壞死因子-α 的全人源化免疫球蛋白G 單克隆抗體，其能與游離型和膜結(jié)合型的腫瘤壞死因子-α 特異性結(jié)合，從而阻斷腫瘤壞死因子-α 生物活性?，F(xiàn)代研究表明，阿達(dá)木單抗能阻斷腫瘤壞死因子-α 與其p55 和p75 建立表面受體的連接，同時(shí)還能在補(bǔ)體協(xié)助下溶解產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α 的細(xì)胞表面，減少腫瘤壞死因子-α 對(duì)于尋常型銀屑病的促進(jìn)作用[8]。英夫利西單抗為人鼠嵌合型腫瘤壞死因子-α 單克隆抗體，能與可溶性及跨膜的腫瘤壞死因子-α 分子結(jié)合，從而有效阻斷腫瘤壞死因子-α 與免疫活性細(xì)胞表面的受體結(jié)合，達(dá)到治療尋常型銀屑病的目的[9]。英夫利昔單抗可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑表達(dá)水平而使細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而減少細(xì)胞分裂，抑制細(xì)胞增殖[10]。此外，有研究表明[11]，英夫利昔單抗可抑制中性粒細(xì)胞的黏附聚集與炎癥介質(zhì)釋放，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移能力。

1.2 白細(xì)胞介素-17 拮抗劑

人體中發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素-17 亞型有6 種，其中白細(xì)胞介素-17A 與疾病具有較高的相關(guān)性，因?yàn)槠渖锘钚允瞧渌准?xì)胞介素-17 亞型的30 倍左右。白細(xì)胞介素-17A 由活化的T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在上游細(xì)胞因子的作用下分泌。白細(xì)胞介素-17A 誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)多種其他細(xì)胞因子的協(xié)同轉(zhuǎn)錄，其可能的原因是由于mRNA3 的穩(wěn)定。當(dāng)分泌的細(xì)胞因子進(jìn)一步募集Thl7 細(xì)胞到病變部位時(shí)，炎癥循環(huán)會(huì)升級(jí)，白細(xì)胞介素-17A 作為協(xié)調(diào)和驅(qū)動(dòng)尋常型銀屑病炎癥的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，反過(guò)來(lái)又使其成為拮抗作用的強(qiáng)大靶點(diǎn)[12]。司庫(kù)奇尤單抗是一種全人源單克隆免疫球蛋白G 抗體，可選擇性結(jié)合并抑制白細(xì)胞介素-17A，阻止與白細(xì)胞介素-17 受體結(jié)合，可應(yīng)用于治療中重度斑塊型尋常型銀屑病患者、強(qiáng)直性脊柱炎患者[13]。研究表明，司庫(kù)奇尤單抗能顯著改善尋常型銀屑病的臨床癥狀，緩解瘙癢、疼痛及脫屑反應(yīng)[14]。依奇珠單抗是一種重組、高親和力、人源化、單克隆免疫球蛋白G4 抗體，通過(guò)選擇性結(jié)合白細(xì)胞介素-17A 而減輕炎癥，從而發(fā)揮治療作用[15]。布羅達(dá)單抗是一種靶向白細(xì)胞介素-17R 的全人源化免疫球蛋白G2 單克隆抗體，其通過(guò)阻斷亞基白細(xì)胞介素-17A、白細(xì)胞介素-17E 和白細(xì)胞介素-17F 與受體，顯著抑制完整的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[16]。

1.3 JAK/STAT 通路單抗藥物

人體內(nèi)細(xì)胞因子可根據(jù)其自身及受體結(jié)構(gòu)分為Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子，其中Ⅰ型細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素-27、白細(xì)胞介素-12、白細(xì)胞介素-23以及粒細(xì)胞集落刺激因子，而Ⅱ型細(xì)胞因子包括IFN 家族細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素-10 相關(guān)細(xì)胞因子。不同的細(xì)胞因子受體分別與不同的JAK 結(jié)合，通過(guò)JAK-STAT 信號(hào)通路介導(dǎo)不同的細(xì)胞因子信號(hào)通路。腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-17，雖然不依賴于JAK-STAT 信號(hào)通路，但可以通過(guò)抑制上游的JAKSTAT 依賴細(xì)胞因子來(lái)間接抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生。JAK3 主要在淋巴和造血組織中表達(dá)，JAK3 抑制可能導(dǎo)致T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和功能性B 細(xì)胞缺乏活性。JAK2 與自身JAK1 或TYK2 配對(duì)，對(duì)促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板生成素的信號(hào)傳遞具有重要價(jià)值[17]。JAK/STAT 通路單抗藥物在尋常型銀屑病的治療進(jìn)展如下：巴瑞替尼主要作用于JAK1 和JAK3，其治療尋常型銀屑病的的作用機(jī)制是下調(diào)干擾素-γ、白細(xì)胞介素-23、白細(xì)胞介素-12、白細(xì)胞介素-17 的表達(dá)，可有效改善患者的臨床癥狀[18]。托法替布當(dāng)前應(yīng)用較多，2017 年開始應(yīng)用于臨床，主要作用于JAK1 和JAK3，蘆可替尼主要作用于JAK1 和JAK2，導(dǎo)致Th17 細(xì)胞進(jìn)入凋亡途徑，抑制STAT3 的磷酸化，從而下調(diào)白細(xì)胞介素-17 的表達(dá)。peficitinib 可作用于所有JAK 抑制劑，對(duì)JAK3 有中度選擇性，可改善患者的臨床癥狀，降低患者的真皮T 細(xì)胞與真皮樹突狀細(xì)胞的平均數(shù)量。BMS-986165 主要選擇性作用于TYK2，阻斷干擾素-α和白細(xì)胞介素-23 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可抑制TYK2介導(dǎo)的STAT3、STAT1 磷酸化[19]。依利佐單抗是一種抑制細(xì)胞活化的人化的單克隆抗體，可應(yīng)用于治療成人中度、重度慢性斑塊尋常型銀屑病患者，依利佐單抗的主要終點(diǎn)是病變范圍和嚴(yán)重性指數(shù)的改善達(dá)到75.0%以上[20]。

2 單抗藥物治療尋常型銀屑病的效果

在早期，尋常型銀屑病被視為一種角質(zhì)形成細(xì)胞失調(diào)性疾病，被認(rèn)為尋常型銀屑病發(fā)病主要與角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖、細(xì)胞過(guò)早成熟和細(xì)胞分化異常導(dǎo)致表皮角化異常有關(guān)。當(dāng)前研究表明，免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的相互作用是尋常型銀屑病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，尋常型銀屑病的發(fā)病經(jīng)歷了適應(yīng)性免疫、固定性免疫相輔相成的復(fù)雜過(guò)程[21]。特別是相關(guān)信號(hào)通路的異常表達(dá)可刺激激活樹突狀細(xì)胞，使其產(chǎn)生和分泌過(guò)多腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-23、等，誘導(dǎo)幼稚T 淋巴細(xì)胞分化為Th17，在白細(xì)胞介素-23 的調(diào)節(jié)下，活化的Th17 細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的白細(xì)胞介素-17，隨后上述細(xì)胞因子又可激活角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)表皮增生，募集炎性細(xì)胞群如中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)抗微生物肽（AMP）的產(chǎn)生，從而驅(qū)動(dòng)尋常型銀屑病斑塊的發(fā)展[22]。隨著藥物技術(shù)的發(fā)展，單抗藥物得到了廣泛應(yīng)用。單抗藥物是一種具有特定藥理作用的生物大分子蛋白質(zhì)，目前可從動(dòng)物組織內(nèi)直接提取或者利用重組核酸技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模合成。根據(jù)其生物特性的不同，單抗藥物可范圍單克隆抗體、重組人源細(xì)胞因子抗體和免疫球蛋白融合蛋白[23]。單抗藥物直接針對(duì)尋常型銀屑病的病因機(jī)制，其發(fā)揮作用迅速且有效性強(qiáng)，正逐漸成為尋常型銀屑病治療的新趨勢(shì)。有學(xué)者采用司庫(kù)奇尤單抗應(yīng)用于中度、重度斑塊型銀屑病的療效，每次應(yīng)用300 mg 或150 mg，每周1 次，連用5 周，然后每4 周1 次，持續(xù)應(yīng)用12 周后患者的總體療效可達(dá)到77.8%[24]。有學(xué)者采用英夫利西單抗治療中重度銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)患者的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）值呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)，PASI 改善率為在85.0%以上[25]。還有學(xué)者研究認(rèn)為，作為一種完全人源的IL-17A 細(xì)胞因子的特異性抑制劑，布羅達(dá)單抗可為80.0%以上的尋常型銀屑病患者提供長(zhǎng)達(dá)4 年左右的持續(xù)療效，患者可恢復(fù)健康或幾乎健康的皮膚，另依據(jù)相關(guān)指標(biāo)銀屑病區(qū)域嚴(yán)重性指數(shù)，特別是部分患者在治療16 周后停藥3 個(gè)月左右，也可保持很好的健康狀況[26]。

3 單抗藥物治療尋常型銀屑病的不良反應(yīng)

尋常型銀屑病的治療方式多種多樣，常規(guī)治療如長(zhǎng)時(shí)間使用維A 酸類軟膏、外用糖皮質(zhì)激素膏等會(huì)導(dǎo)致機(jī)體相應(yīng)的不良反應(yīng)，包括皮膚角質(zhì)層變薄、激素性皮炎、毛細(xì)血管增生[27]。而內(nèi)服維A 酸、糖皮質(zhì)激素藥物等則易引發(fā)皮膚干燥，口唇干裂等癥狀。全身使用免疫抑制劑如甲氨蝶呤容易導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胃腸道刺激，誘發(fā)出現(xiàn)骨髓抑制的情況。單抗藥物治療尋常型銀屑病也存在一定的不良反應(yīng)，比如長(zhǎng)期應(yīng)用JAK/STAT 通路單抗藥物治療可影響患者的免疫功能，甚或使得患者的免疫功能下降，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)易感染性，增加感染的發(fā)生概率[28]。并且部分抗腫瘤壞死因子藥物比如依那西普可引起機(jī)體出現(xiàn)呼吸急促、蕁麻疹、皮膚發(fā)紅等癥狀，誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。而白細(xì)胞介素-17 拮抗劑的廣泛使用可誘發(fā)高血壓的發(fā)生，主要在于其可能抑制機(jī)體造血系統(tǒng)中的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞活動(dòng)能力，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境變化，誘發(fā)高血壓的發(fā)生。同時(shí)，長(zhǎng)期使用英夫利西單抗可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)消化道反應(yīng)與頭痛反應(yīng)，主要在于其影響了機(jī)體的腸道菌群而導(dǎo)致的。依利佐單抗在臨床上的主要不良反應(yīng)為肌痛、頭痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心等，在停藥后也有病情加重的現(xiàn)象[29]。塞利珠單抗相比于其他單抗藥物制劑出現(xiàn)注射部位疼痛的概率更低，在懷孕期間幾乎不通過(guò)胎盤屏障，不會(huì)對(duì)妊娠婦女和胎兒造成損害。大劑量培塞利珠單抗可能對(duì)中重度斑塊狀尋常型銀屑病的療效更好，且安全性也較好[30]。蘆可替尼在臨床上的應(yīng)用不良事件僅限于應(yīng)用部位的輕微刺激，對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)。托法替布在臨床上的應(yīng)用具有輕微的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)上呼吸道感染、鼻咽炎等。巴瑞替尼的臨床應(yīng)用安全性也比較好，最常見(jiàn)不良反應(yīng)之一為鼻咽炎。布羅達(dá)單抗在臨床上應(yīng)用的不良事件主要為肌痛、中性粒細(xì)胞減少癥、關(guān)節(jié)痛、頭痛、咽痛、疲乏等，未發(fā)現(xiàn)非肥胖和肥胖患者使用布羅達(dá)單抗治療的總體安全性存在明顯差異。當(dāng)前有研究顯示與依那西普相比，英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗治療尋常型銀屑病的起效快且有效率高，也具有更好的安全性，其不良反應(yīng)以皮膚不良事件最常見(jiàn)，可在臨床上推廣使用[31]。依奇珠單抗的應(yīng)用也具有很好的安全性，但具有一定的感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

4 總結(jié)

隨著單抗藥物在尋常型銀屑病的使用越來(lái)越廣泛，其改善患者預(yù)后的效果也在顯著提高，但也存在一定的不良反應(yīng)。單抗藥物仍需要更多臨床資料的積累及長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐來(lái)進(jìn)一步觀察其治療尋常型銀屑病的療效性和安全性。