阿奇霉素抗感染治療的藥理作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)研究

李沛珊，劉瑩

（天津市人民醫(yī)院兒科，天津 300121）

阿奇霉素（Azithromycin）是一種廣譜抗生素，最初由日本的Hamao Umezawa 于1974 年發(fā)現(xiàn)，具有廣泛的抗菌活性，包括肺炎球菌、鐮狀菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌等常見病原體，尤其是青霉素對肺炎鏈球菌非敏感的情況下，阿奇霉素可以成為肺炎鏈球菌的有效治療藥物[1]。隨著近年來臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的治療效果相比較，口服吸收效果良好，生物利用度高，因此被廣泛應(yīng)用于兒科呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、其他感染治療中?；诖?，本文就阿奇霉素的藥理學(xué)作用、不良反應(yīng)及其在上述感染疾病中的應(yīng)用作一綜述。

1 阿奇霉素的藥理學(xué)作用及不良反應(yīng)

阿奇霉素（Azithromycin）是一種廣譜抗菌藥物，屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它的藥理作用主要包括抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用：（1）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：阿奇霉素是一種蛋白質(zhì)合成抑制劑，它可以通過與細(xì)菌的核糖體結(jié)合，阻止細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，從而抑制細(xì)菌的生長和繁殖。此外，阿奇霉素的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使其具有更高的親和力，可以在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)停留更長的時(shí)間，進(jìn)而延長藥效。（2）干擾DNA 復(fù)制和修復(fù)：阿奇霉素還可以通過與細(xì)菌的DNA 結(jié)合，干擾細(xì)菌的DNA 復(fù)制和修復(fù)，從而阻止細(xì)菌的增殖過程。（3）調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)：阿奇霉素還可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體對感染的抵抗力。同時(shí)，它可以抑制炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷和炎癥癥狀，另可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)機(jī)體的免疫功能。阿奇霉素的耐受性在許多研究中已有報(bào)道，大多數(shù)研究認(rèn)為5 天和3 天治療方案具有良好的耐受性，其主要的不良反應(yīng)為輕度到中度的胃腸道不適。一項(xiàng)前瞻性臨床對照研究分析了來自歐洲、非洲和亞洲的2655 名兒童接受阿奇霉素（10 mg/kg，1 次/d，連用3 d）治療后的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示阿奇霉素組患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率為8.7%[2]。有研究顯示，阿奇霉素在兒童中最為常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率在3%～27%，癥狀包括腹部疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐等[3]。另有研究認(rèn)為，部分兒童應(yīng)用阿奇霉素后可產(chǎn)生蕁麻疹，并認(rèn)為可能與阿奇霉素治療相關(guān)[4]。同時(shí)，肝毒性和耳毒性報(bào)道也偶見，但缺乏安慰劑對照，其與阿奇霉素的相關(guān)性有待評估。

2 阿奇霉素在臨床疾病中的應(yīng)用

2.1 呼吸道感染

呼吸道感染是兒科常見的感染性疾病類型，其中下呼吸道感染的患兒常有咳嗽、咳痰、氣促、胸痛等臨床癥狀，部分患兒還可出現(xiàn)全身乏力[5]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，兒童呼吸系統(tǒng)感染每年會發(fā)生6～8次，感染大多會誘發(fā)既有基礎(chǔ)性疾病，增加患兒發(fā)生哮喘和肺水腫等嚴(yán)重性并發(fā)癥的發(fā)生概率[6]。因此，做好兒童呼吸道感染的預(yù)防與早期治療工作尤為重要[7]。對于呼吸道感染患兒，經(jīng)阿奇霉素治療后迅速被體內(nèi)白細(xì)胞吞噬并跟隨白細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，炎癥部位濃度遠(yuǎn)高于非炎癥部位，從而發(fā)揮更好的抗菌作用[8]。此外，在血藥濃度降低時(shí)，阿奇霉素能夠從白細(xì)胞中釋放出來，用以維持血藥濃度，作用時(shí)間更長。因此大多數(shù)情況下，24 h 給藥1 次即可達(dá)到有效的血藥濃度[9]。除此之外，阿奇霉素在肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌預(yù)防與治療中均有較好的療效，因而也常用于流感季節(jié)患兒的抗感染治療[10]。

2.2 皮膚軟組織感染

目前已知的皮膚軟組織感染中病原菌主要有金葡菌、鏈球菌等。臨床研究發(fā)現(xiàn)[11]，阿奇霉素單劑量治療皮膚組織感染患兒3～5 d 時(shí)的效果與紅霉素、雙氯青霉素、頭孢氨芐、鄰氯青霉素7～10 d 的劑量療效一致，而阿奇霉素療程更短、療效更優(yōu)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，在小兒皮膚軟組織感染治療中，阿奇霉素?zé)o論是細(xì)菌清除率還是治療有效率均較高，均可達(dá)到90%以上，治療效果與氟氯西林、氯唑西林、頭孢氨芐、雙氯西林、紅霉素一致[12]。阿奇霉素通過抑制皮膚軟組織感染中的致病菌金黃色葡萄球菌、鏈球菌等細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，與金黃色葡萄球菌、鏈球菌的50S 亞基結(jié)合，阻斷細(xì)菌核糖體上的轉(zhuǎn)移酶活性，從而阻止蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而抑制細(xì)菌的自我復(fù)制來發(fā)揮抗菌作用。

2.3 尿路感染

目前，阿奇霉素已經(jīng)被WHO 和FDA 列入非淋菌性尿道炎和軟性下疳的治療首選藥物[13]。阿奇霉素能夠與革蘭氏陽性球菌、支原體、衣原體等尿路感染致病菌的23S rRNA 相互作用，防止tRNA 順利結(jié)合到亞單位上，進(jìn)而導(dǎo)致新的氨基酸就不能順利被添加到多肽鏈中，導(dǎo)致細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的中止，最終導(dǎo)致細(xì)菌的生長和繁殖受到抑制。但在治療過程中需要注意一點(diǎn)，若患兒確診為由革蘭氏陽性球菌、支原體、衣原體所導(dǎo)致的尿路感染，則推薦使用阿奇霉素進(jìn)行治療，但若是其他的病原菌，如大腸埃希氏菌，大多不推薦阿奇霉素[14]。因此，在開展患兒尿路感染治療時(shí)，可以先采集患兒中段尿液進(jìn)行尿培養(yǎng)和藥物敏試驗(yàn)，以此明確細(xì)菌感染的類型，選擇合適的藥物來治療，提高藥物治療效果。

2.4 其他感染

2.4.1 普通感染

阿奇霉素在兒童急性咽炎、兒童沙眼衣原體感染、弓形蟲腦炎、小兒恙蟲病、胃腸炎等治療中應(yīng)用也十分廣泛[15]。兒童沙眼衣原體感染是一種慢性傳染疾病，主要致病菌為沙眼衣原體[16]。既往兒童沙眼衣原體感染治大多采用土霉素眼膏來治療，該治療方案不但用藥時(shí)間較長，且為眼球補(bǔ)涂抹使用不便，易造成患兒眼部不適，導(dǎo)致患兒依從性降低，常常中斷治療而影響效果。而阿奇霉素單劑口服抗生素治療兒童沙眼衣原體感染給藥方便，單次口服即可達(dá)到滿意效果[17]。兒童急性咽炎致病菌大多為鏈球菌，葡萄球菌，而阿奇霉素對上述兩種致病菌具有較好的抑制作用。同時(shí)，阿奇霉素口服后經(jīng)血液循環(huán)在咽部淋巴組織中濃度較高，局部的高濃度對兒童急性咽炎致病菌的繁殖可起到明顯的殺傷作用[18]。

2.4.2 特殊感染

小兒恙蟲病感染可呈現(xiàn)皮疹、淋巴結(jié)腫大等癥狀，嚴(yán)重者可影響患兒的肝腎功能[19]。在治療方面，臨床傳統(tǒng)方式是給予患兒氯霉素和多西環(huán)素治療，但治療后患兒會出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、嗜睡、食欲不振等，部分患兒常常會因?yàn)椴涣挤磻?yīng)不可耐受而停藥。研究指出，應(yīng)用阿奇霉素治療時(shí)，對于體重不足15 kg 的患兒可每次服用100 mg，15～25 kg 的患兒每次服用200 mg，30 kg 以上的患兒可以每次服用300 mg，治療效果較為理想[20]。恙蟲主要感染患兒的血液和肝臟中的細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)和病理變化，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。阿奇霉素可以透過細(xì)胞壁進(jìn)入恙蟲體內(nèi)抑制恙蟲的蛋白質(zhì)合成。在恙蟲體內(nèi)，阿奇霉素通過與恙蟲的細(xì)胞質(zhì)中的核糖體結(jié)合來干擾其蛋白質(zhì)合成過程，使恙蟲的細(xì)胞功能受到破壞，導(dǎo)致其無法正常進(jìn)行代謝和生長。另外，阿奇霉素還可以干擾恙蟲的DNA 復(fù)制過程，其機(jī)制是通過抑制細(xì)菌的DNA 復(fù)制酶活性，阻礙其進(jìn)行DNA 的合成和復(fù)制，進(jìn)一步抑制了恙蟲的細(xì)胞分裂和繁殖，最終導(dǎo)致恙蟲死亡。

3 總結(jié)與展望

阿奇霉素是臨床上常用的兒科抗感染藥物，抗菌譜較廣，常用于治療敏感病原體所導(dǎo)致的多個部位感染，如呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染，并均可取得良好的治療效果，且認(rèn)為常規(guī)3 天和5 天療法是安全的，不良反應(yīng)輕微?？紤]到兒科疾病治療的特殊性，為有效發(fā)揮阿奇霉素的治療效果，同時(shí)降低用藥的不良反應(yīng)，臨床在后續(xù)仍然需要加大阿奇霉素抗感染治療的相關(guān)療效及安全性研究，提供用藥效率及安全性。