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    中藥湯劑掩味技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、存在問(wèn)題及應(yīng)對(duì)策略研究*

    2023-12-02 12:43:01姚靜施鈞瀚桂新景張璐王艷麗李晨旭麻利杰李學(xué)林劉瑞新
    中國(guó)藥物濫用防治雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:湯劑苦味制劑

    姚靜,施鈞瀚,桂新景,張璐,王艷麗,李晨旭,麻利杰,李學(xué)林,劉瑞新**

    (1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000;2.呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心,河南 鄭州450000;3.國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科研實(shí)驗(yàn)室(三級(jí)),河南 鄭州 450000;4.河南省中藥飲片臨床應(yīng)用現(xiàn)代化工程研究中心,河南 鄭州 450000;5.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450008)

    湯劑是目前我國(guó)臨床上應(yīng)用最早最普遍的一種傳統(tǒng)劑型,是當(dāng)前中醫(yī)藥臨床上最主要的用藥形式,臨床上的醫(yī)生往往能夠針對(duì)患者的病情狀況,辨證施治,隨證進(jìn)行加減,并調(diào)整藥物處方,具有很好的療效和靈活性,適用范圍廣泛,體現(xiàn)出了中醫(yī)藥臨床治療疾病的獨(dú)特性和精髓。然而,中藥湯劑自身存在的不良口感、使用及攜帶不便等,嚴(yán)重限制了我國(guó)中藥湯劑的推廣和使用[1]。因此,改革和創(chuàng)新現(xiàn)代中藥湯劑是國(guó)家發(fā)展現(xiàn)代中醫(yī)藥的一個(gè)迫切需要,同時(shí)如何保持湯劑的獨(dú)特性,克服現(xiàn)代中藥湯劑的缺陷,遵守中藥苦味矯正原則,即不能改變藥物的藥性與功效,不影響藥物的生物利用度,不能與藥物進(jìn)行反應(yīng)而產(chǎn)生毒性,采用最簡(jiǎn)單的矯味方法達(dá)到最佳的矯味效果等[2],這也是藥學(xué)研究者改革現(xiàn)代中藥湯劑的一項(xiàng)必須堅(jiān)持和遵守的基本原則。中藥行業(yè)現(xiàn)代化的研究,使傳統(tǒng)湯劑的改革取得了一定的改進(jìn)成效,如中藥飲片單味配方顆粒、自動(dòng)化煎藥機(jī)及湯藥包裝設(shè)備的出現(xiàn)在一定程度上改善了中藥湯劑的使用和攜帶不便等一些弊端,但是這些中藥湯劑的口感問(wèn)題卻一直未得到有效地解決。本文就中藥湯劑的掩味問(wèn)題進(jìn)行分析研究,以期為下一步的研究工作奠定基礎(chǔ)。

    1 中藥湯劑掩味研究的現(xiàn)狀和成效

    1.1 當(dāng)前掩味的研究熱點(diǎn)

    通過(guò)查閱相關(guān)中外文獻(xiàn),中藥掩味方面的研究熱點(diǎn)主要聚集在制備及成型工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)等方面[2],其中有關(guān)中藥的苦味特性的研究文獻(xiàn)較多,并且大部分為清熱藥等苦味較強(qiáng)烈的藥物。此類苦味物質(zhì)的掩味,主要是利用添加矯味劑或包合技術(shù)等。

    1.2 中藥和化學(xué)藥掩味研究的不同

    中藥方面主要是采用添加一些常用矯味劑達(dá)到矯味的目的,其次是在制備工藝方面利用包合技術(shù)進(jìn)行不良?xì)馕堆谏w,較少運(yùn)用或研究包衣技術(shù)、粉體改性技術(shù)、微囊技術(shù)、離子交換樹(shù)脂、固體分散技術(shù)等;而西藥掩味研究相對(duì)比較成熟,一方面采用和中藥矯味一樣的添加矯味劑,另一方面因化藥成分的單一性,較好地利用包衣技術(shù)、離子交換樹(shù)脂技術(shù)、微囊微球技術(shù)等,而且科技前沿的納米技術(shù)、介孔分子篩技術(shù)也在化藥掩味方面得到研究應(yīng)用。

    1.3 中藥湯劑掩味研究的成效和必要性

    目前,國(guó)內(nèi)外研究人員在相關(guān)食品、化學(xué)制藥、中藥的固體制劑等的掩味方面已做出不少成效,但相對(duì)于中藥湯劑研究較少。長(zhǎng)期以來(lái),“良藥苦口利于病”已經(jīng)成了激發(fā)和鼓勵(lì)患者用藥依從性的至理名言,但是在實(shí)際中,人們往往在面對(duì)中藥湯劑時(shí),首先的反應(yīng)還是因?yàn)闇珓┑目喽耆雎粤藴幍牧妓幹Q,而對(duì)中藥湯劑“敬而遠(yuǎn)之”,更多地轉(zhuǎn)向于選擇藥物口感良好但在辨證治療用藥等方面可能遜于其中藥的化學(xué)藥或其他中藥劑型。因此,我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)也正逐步地被淡化。久而久之,中醫(yī)藥治療的巨大優(yōu)勢(shì)也會(huì)在無(wú)形中被慢慢淡化。由此可見(jiàn),口感苦和味道不佳已經(jīng)嚴(yán)重影響了中藥湯劑在我國(guó)的發(fā)展與使用,進(jìn)而也就成為制約我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展和其推廣使用之主要瓶頸。所以,在完全保留中藥湯劑的原有療效的基礎(chǔ)和前提下,通過(guò)先進(jìn)的中藥制劑研究與生產(chǎn)工藝技術(shù),采用安全、簡(jiǎn)單和便捷的方式與途徑,改善中藥湯劑不良的口感,以達(dá)到“良藥不苦”,乃至“良藥爽口”,將會(huì)是十分必要的,這對(duì)于提高患者用藥依從性,推動(dòng)國(guó)內(nèi)中藥制劑現(xiàn)代化的發(fā)展都有著非常重大的意義與作用。目前,隨著患者不斷對(duì)中藥湯劑的口感提出新的要求,中藥湯劑的掩味技術(shù)也越來(lái)越受到重視,并且由單一掩味技術(shù)向運(yùn)用多種掩味技術(shù)的趨勢(shì)發(fā)展,但其仍然有掩味技術(shù)方法受限、口感評(píng)價(jià)方面還不太完善、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)困難等一系列問(wèn)題,有待相關(guān)藥學(xué)工作者進(jìn)一步研究。

    2 中藥湯劑掩味技術(shù)存在問(wèn)題和難點(diǎn)分析

    2.1 藥物掩味的分析研究重點(diǎn)集中于固體制劑

    藥物掩味的分析研究重點(diǎn)集中于口含片等固體制劑,而對(duì)于中藥湯劑掩味的分析研究相對(duì)較少??诜辔端幬锏难谖秵?wèn)題已經(jīng)逐漸成為現(xiàn)代制劑學(xué)所面臨的一個(gè)重大技術(shù)挑戰(zhàn),尤其對(duì)于口服液、混懸劑等液體制劑以及咀嚼片、顆粒劑等在口中或在服用前需要溶解的制劑[3]。所以,目前在國(guó)內(nèi)、外的制藥和各種食品加工領(lǐng)域多應(yīng)用各種口崩片[4]、咀嚼片[5]、分散片[6]、干混懸劑[7]等各種固體制劑和部分不同液體制劑[8]進(jìn)行關(guān)于多重掩味和苦味的形成機(jī)制以及各種苦味抑制劑的技術(shù)研究[9]。這些苦味制劑所采取的技術(shù)手段除了通常采用的添加一些矯味劑、苦味消除劑的相關(guān)輔料等簡(jiǎn)單的途徑外[10],較多的則是直接采用薄膜包衣、包合控制技術(shù)[11]、微囊化、微球化控制技術(shù)[12]、固體分散控制技術(shù)[13]、離子交換技術(shù)[14]、制作成前體藥物以及制粒掩味技術(shù)[15]等不同途徑,這些技術(shù)方法較為適用于那些成分相對(duì)單一的諸如化學(xué)藥、口服的固體制劑等,卻并不適用于那些成分較為復(fù)雜的諸如中藥湯劑這種液體制劑的掩味。因此針對(duì)現(xiàn)代中藥湯劑的掩味技術(shù)研究,相關(guān)的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)少之又少,只有部分的相關(guān)文獻(xiàn)也僅對(duì)中藥口服液這種類似于中藥傳統(tǒng)湯劑的劑型進(jìn)行了相關(guān)掩味研究分析和報(bào)道[16]。

    2.2 中藥液體制劑掩味方法單一

    目前對(duì)于中藥液體制劑如合劑和口服液等的掩味手段大多還只是單純“增甜”或“加香”等一些輔助手段,使用苦味抑制劑的相對(duì)較少涉及。一般來(lái)說(shuō),掩味三部曲主要分為:抑苦、增甜和加香等。抑苦利用各種苦味抑制劑,從根本上抑制苦味感覺(jué)的形成。增甜則是指通過(guò)添加一些甜味劑等輔助材料提高食物甜度、鮮味程度等,以及通過(guò)對(duì)食物美味、好吃的感覺(jué)味覺(jué)強(qiáng)化或者弱化對(duì)食物惡味的感覺(jué)。加香技術(shù)也就是指加入芳香劑,通過(guò)對(duì)嗅覺(jué)的強(qiáng)烈影響而對(duì)不良味覺(jué)刺激進(jìn)行有效弱化。這三者中抑苦為根本和關(guān)鍵,而增甜與加香輔助和強(qiáng)化。中藥大部分苦度相對(duì)比較高,一味簡(jiǎn)單地依靠添加甜味劑和芳香劑并不能從根本上實(shí)現(xiàn)掩味的作用,還有可能導(dǎo)致中藥湯劑的味道更加難以被接受;另外,味蕾在甜味與苦味之間的感受區(qū)是不一樣的。目前,中藥合劑、口服液主要采用上述的加香和增甜兩種制備方法,即在藥液中加入甜蜜素、蔗糖、甜菊苷等“增甜”技術(shù)法[17]和在藥液中加入檸檬、蘋果香精、苯甲醛等其他芳香劑[18]的“加香”技術(shù)法,而很少有關(guān)于抑苦性技術(shù)方法的使用,特別是復(fù)合掩味佐劑未見(jiàn)報(bào)道。然而,結(jié)合各種原理的藥物掩味先進(jìn)技術(shù)或者各種藥物掩味劑的聯(lián)合研究和開(kāi)發(fā)應(yīng)用,被認(rèn)為是未來(lái)苦味藥物掩味的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)[19]。

    2.3 缺乏掩味對(duì)中藥有效成分影響的研究

    目前對(duì)中藥口服液體制劑的掩味研究報(bào)道主要集中在掩味方法以及改變中藥湯劑的應(yīng)用形式方面[20],文獻(xiàn)報(bào)道大多停留在單純的矯味劑的使用以及掩味方法上,而缺少對(duì)中藥湯藥有效成分影響的研究。就中藥來(lái)說(shuō),其化學(xué)成分多而復(fù)雜,不同的成分所表現(xiàn)出的效果味覺(jué)效應(yīng)也不盡相同,特別重要的是很多味覺(jué)不佳的化學(xué)成分均為治療藥物中的活性成分,是治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)和依據(jù)。加入掩味劑后這些具有活性的藥物成分是否受到影響,所用掩味劑是否安全是中藥研究中的一個(gè)重要課題。因此,對(duì)于在中藥湯劑中加入掩味劑后的中藥藥物成分是否會(huì)受到影響而進(jìn)行系統(tǒng)且深入地研究就顯得尤為重要。

    3 中藥湯劑掩味研究的應(yīng)對(duì)策略及建議

    3.1 借鑒化藥、固體制劑等領(lǐng)域的研究成果

    如前所述,國(guó)內(nèi)外研究人員在保健食品、化學(xué)制藥、中藥及其固體制劑等的掩味問(wèn)題方面已做出了不少出色而且有成效的探索與研究。因?yàn)橹兴幾陨淼某煞謴?fù)雜性,使得很多傳統(tǒng)藥物技術(shù)、手段都可能無(wú)法不經(jīng)轉(zhuǎn)變地、或者是不加以改進(jìn)就直接運(yùn)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域。比如,目前包合技術(shù)大多主要用作于一些固體藥物的掩味,而環(huán)糊精對(duì)包合物的高度選擇性,也決定了這種包合方式并不能直接適用于中藥復(fù)方的掩味;萬(wàn)蒞等[21]制備了冬凌草甲素環(huán)糊精包合物口腔崩解片,將藥物分子嵌入羥丙基-β-CD 的內(nèi)腔中形成超微粒分散物,很好地掩蓋了冬陵草甲素的苦味,對(duì)單體的掩味效果也較好。

    離子交換樹(shù)脂法主要適宜于一種成分極為明確的化學(xué)藥物掩味等,而大多數(shù)中藥則無(wú)法使用單一的成分作為指標(biāo)來(lái)進(jìn)行掩味評(píng)價(jià)。因此,研究中需要綜合地考慮采取哪些措施和方法比較合適,還有是否需要對(duì)方法進(jìn)行改進(jìn)完善等問(wèn)題。此外,從理論上來(lái)說(shuō),單體化合物與復(fù)方藥物在進(jìn)行研究評(píng)價(jià)時(shí)并無(wú)本質(zhì)上的區(qū)別,化學(xué)藥與中藥也應(yīng)一樣。盡管這些研究手段不可以直接作為中藥湯劑的掩味使用,但是研究者仍然能夠借鑒其優(yōu)秀的、合理之處,加以使用。

    3.2 多種掩味技術(shù)的聯(lián)合

    單純的在藥品中添加矯味劑的掩味制備工藝對(duì)一些苦味濃郁、水溶性也很好的藥物掩味處理效果并不是太理想,需要和其他的掩味處理技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合使用,才可以有效地提高和改善藥物的氣味和口感,這將是苦味藥物掩味的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。通過(guò)兩種或更多的掩味技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用往往可以達(dá)到更好效果,尤其是針對(duì)某些藥物組成成分復(fù)雜的掩味更要通過(guò)結(jié)合多種掩味手段,形成一種或多種復(fù)合的掩味佐劑。例如,對(duì)甜味劑與芳香劑的聯(lián)合應(yīng)用,采取增甜和加香技術(shù)相互配合使用的掩味技術(shù),一般均可取得較好的掩味效果。Lawless HT 等[22]報(bào)道將氯化鈣與蔗糖和枸櫞酸或氯化鈉進(jìn)行混合,這樣就能夠掩蓋氯化鈣的苦味;Hussein MM[23]使用了茴香酮和冰片作為掩味劑來(lái)掩蓋桉油的苦味,并且已申請(qǐng)了相關(guān)專利。和經(jīng)常使用的單一矯味劑掩味的效果相比較,各種作用機(jī)理的苦味阻滯劑聯(lián)合使用,其掩味效果顯著增強(qiáng)。例如,在膠漿劑中加甜味劑(例如加0.02%糖精鈉)能提高膠漿劑的矯味能力;若加0.1%谷氨酸鈉(味精)時(shí),可使苦味的滯留時(shí)間縮短[24]。通過(guò)多種抑制苦味方法的聯(lián)合,再輔以其他多種掩味方法(加香、增甜等)的使用,就可達(dá)到雖然不能完全掩蓋苦味,卻能有效地降低苦味到可接受程度上的目的,可能是目前對(duì)中藥湯劑進(jìn)行掩味最可行的途徑之一。隨著苦味抑制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用[25、26]以及不斷出現(xiàn)的掩味劑對(duì)中藥煎液的掩味作用的研究應(yīng)用[27,28],可以預(yù)見(jiàn)復(fù)合掩味技術(shù)將在研究中藥煎劑的掩味領(lǐng)域中起到越來(lái)越重要的作用,開(kāi)發(fā)研究多種復(fù)合掩味佐劑勢(shì)在必行[29]。

    3.3 考察掩味劑掩味前后藥物成分的影響

    從物質(zhì)的化學(xué)成分角度以臨床常用中藥湯劑為苦味藥物研究載體,考察掩味劑掩味前后藥物成分的影響,對(duì)中藥湯劑的掩味研究具有一定的意義。根據(jù)中藥湯劑的特點(diǎn),其掩味必須符合以下基本條件[30]:①中藥的口嘗味改變而功能味不變;②化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,不能和藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng),不能改變藥物的功能,不能增加毒副作用,而加入掩味劑的中藥湯劑成分有無(wú)變化、藥效是否受到影響仍需在試驗(yàn)研究中進(jìn)行驗(yàn)證,驗(yàn)證掩味劑的安全性(不影響原有藥效成分、不產(chǎn)生其他藥理活性及不良反應(yīng))及臨床服藥的高依從性。驗(yàn)證研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括成分驗(yàn)證、藥理驗(yàn)證和臨床驗(yàn)證三個(gè)部分,其中尤以成分驗(yàn)證是最基礎(chǔ)和必要的。

    中藥的主要藥物成分是中醫(yī)藥用于治療各類疾病的重要物質(zhì)基礎(chǔ),中藥質(zhì)量的優(yōu)劣以及療效高低都與藥物中所含有的化學(xué)成分?jǐn)?shù)量的多少密切相關(guān)。中藥的化學(xué)組成十分的復(fù)雜,而不同作用和功效的多種中藥所組成的復(fù)方制劑它們的化學(xué)組成更為復(fù)雜。加入掩味劑的中藥湯劑藥物成分是否發(fā)生改變,藥效是否受到影響,需要在中藥的掩味研究過(guò)程中進(jìn)行驗(yàn)證。考察掩味前后藥物化學(xué)成分的變化,以揭示加入掩味劑對(duì)藥物化學(xué)成分是不是有影響,進(jìn)而驗(yàn)證掩味劑的安全性。

    前期研究中,課題組已優(yōu)選出多種復(fù)合掩味佐劑,并獲得了國(guó)家發(fā)明專利[31-33],其中有三種復(fù)合掩味劑技術(shù)已成功進(jìn)行市場(chǎng)轉(zhuǎn)化,目前已上市銷售,取得不錯(cuò)的市場(chǎng)反響,成功實(shí)現(xiàn)了掩味技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化。同時(shí),初步考察了復(fù)合掩味佐劑對(duì)藥物化學(xué)成分的影響。前期研究已經(jīng)選擇了單味藥和臨床常用湯劑作為課題研究的載體并從其物質(zhì)成分的角度,以HPLC 法指紋圖譜技術(shù)對(duì)其主要物質(zhì)成分開(kāi)展了掩味前后的指紋圖譜改變情況的研究,揭示了苦味抑制劑對(duì)單味藥水煎液的主要物質(zhì)成分[34]和復(fù)方中藥湯劑[35,36]的作用和影響,為進(jìn)一步深入地對(duì)復(fù)方中藥湯劑的掩味進(jìn)行考察和掩味機(jī)制研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

    4 小結(jié)

    中藥湯劑在臨床中的有效運(yùn)用和發(fā)展,將有力地促進(jìn)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展進(jìn)程。探尋普遍適應(yīng)的能將中藥湯劑的苦度降低至大家所接受的程度范圍內(nèi)的掩味劑,顯得尤為重要,加入掩味劑前后藥物的安全性研究是重中之重。相信隨著苦味機(jī)制研究的不斷深入和闡明以及掩味新技術(shù)新方法的不斷開(kāi)發(fā)應(yīng)用以及中藥湯劑掩味研究的不斷深入發(fā)展,中藥湯劑的應(yīng)用現(xiàn)狀一定能夠很快被改變,相信“良藥不再苦口”的目標(biāo),最終會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

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