右美托咪定對膿毒癥患者注意網(wǎng)絡(luò)功能的影響*

王杰,周玉梅**,李元海

(1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 麻醉科,安徽 蕪湖 241000; 2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科,安徽 合肥 230022)

膿毒癥相關(guān)腦病是一種急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,為膿毒癥患者主要并發(fā)癥之一,主要臨床特征包括精神活動遲緩、注意力、執(zhí)行功能和定向功能損傷、譫妄或昏迷,導(dǎo)致長期認(rèn)知功能障礙,影響長期生活質(zhì)量[1]。70%膿毒癥幸存者在出院時有認(rèn)知功能障礙,46%～70%膿毒癥患者在出院后第一年診斷出長期認(rèn)知功能障礙,25%患者在出院后6年內(nèi)被診斷出認(rèn)知功能障礙[2]。膿毒癥能夠?qū)е卵X屏障的短暫破壞,外周產(chǎn)生的細(xì)胞因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),反過來導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和(或)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,局部產(chǎn)生促炎介質(zhì)和反應(yīng)性物質(zhì)[3]。一些神經(jīng)遞質(zhì)與膿毒癥相關(guān)性腦病有關(guān),包括膽堿能和γ-氨基丁酸途徑的失調(diào),以及去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的失衡或銨的生成增加[4],導(dǎo)致膿毒癥患者譫妄和認(rèn)知能力下降。右美托咪定是咪唑衍生物,是美托咪定的右旋異構(gòu)體,具有很高的選擇性[5],能有效降低應(yīng)激反應(yīng)、激活膽堿能抗炎途徑、下調(diào)炎癥因子發(fā)揮抗炎作用;右美托咪定還可通過減少腦灌注壓來減少腦血流量,甚至在過度通氣的情況下,也可以減少腦靜脈血氧飽和度而不影響大腦的供氧,對患者的腦和心肌有一定的保護(hù)作用。注意是認(rèn)知功能的重要組成部分,注意網(wǎng)絡(luò)作為認(rèn)知的重要組成部分及高級功能,其由警覺、定向及執(zhí)行控制三個不同部分構(gòu)成,評估患者注意網(wǎng)絡(luò)功能對于評估患者認(rèn)知功能受損情況具有重要意義[6]。本研究采用右美托咪定對膿毒癥患者進(jìn)行麻醉,并分析患者注意網(wǎng)絡(luò)的變化情況,探討右美托咪定對全身麻醉膿毒癥患者術(shù)后注意網(wǎng)絡(luò)功能的影響,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2021年7月收治膿毒癥患者67例,其中40例初步確定符合條件,隨機均分為2組:右美組和非右美組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)美國麻醉師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)Ⅱ～Ⅲ級者、年齡>18歲;(2)符合《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]者;(3)對本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并腦疾病(腦損傷、神經(jīng)退行性變、炎癥、腦血管疾病和創(chuàng)傷性腦損傷)、癡呆和缺氧性腦損傷的患者以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者;(2)服用精神藥物的者;(3)酗酒或藥物依賴史者;(4)嚴(yán)重心肺和肝腎系統(tǒng)性疾病者;(5)心臟傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過緩病史者;(6)出院后意外再入院以及住院期間死亡者;(7)聽力和視力受損、文盲和非母語者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號20200401),所有患者提供書面知情同意書。本研究為隨機、對照、觀察性、單盲(研究者知道患者用藥實施情況,但研究對象不知道)研究,右美組和非右美組按1∶1的比例安排病例數(shù),樣本量計算公式:n=Z2σ2/d2,式中n為每組樣本容量、Z為置信區(qū)間、σ為標(biāo)準(zhǔn)差、d為抽樣誤差范圍。所有被試者均為右利手,參與者的性別、年齡和教育都是匹配的。

1.2 麻醉方法

患者進(jìn)入手術(shù)室后,均采用氣管插管全身麻醉,抗休克,維持動脈血壓,保證重要臟器血液供應(yīng)及維持重要臟器功能,使用有效抗菌藥抗感染,糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡;心電圖(ECG)、無創(chuàng)血壓(NIBP)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)和體溫監(jiān)測。非右美組患者局部麻醉后,左橈動脈置管,監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓;靜脈滴注咪達(dá)唑侖(江蘇九旭藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20113433,1 mL∶5 mg)0.04 mg/kg、異丙酚1.5～2 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.5 μg/kg以及順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H10970367,5 mL∶10 mg)0.2～0.3 mg/kg麻醉誘導(dǎo);術(shù)中按平均動脈壓(MAP)調(diào)整靜脈麻醉維持藥物異丙酚4～8 mg/(kg·h)、順式阿曲庫銨0.1～0.2 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.25 μg/(kg·min)。右美組在非右美組患者麻醉的基礎(chǔ)上,以0.5 μg/(kg·h)的負(fù)荷量靜脈注射右美托咪定(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20163388,1 mL∶0.1 mg)15 min,然后以0.1 μg/(kg·h)的速率持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束。鼻咽溫度保持在≥36 ℃,皮膚閉合開始時,停止所有靜脈輸注麻醉劑,術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛。連接鎮(zhèn)痛泵前,靜脈注射舒芬太尼0.06 μg/kg。

1.3 注意網(wǎng)絡(luò)測試

采用E·prime編程進(jìn)行注意網(wǎng)絡(luò)測試(attention network testing,ANT)實驗,首先屏幕中心呈現(xiàn)注視點“+”(400～1 600 ms)、隨后提示信號呈現(xiàn)“*”、100 ms后提示信號消失,“+”再次呈現(xiàn)、400 ms后靶刺激呈現(xiàn),快速按下反應(yīng)鍵(左或右),靶刺激隨即消失(不超過2 000 ms)。繼續(xù)下一輪測試,每一輪測試時間持續(xù)4 000 ms。電腦程序自動記錄正確率和反應(yīng)時間。ANT實驗過程見圖1。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1一般資料 收集2組患者的性別、年齡、受教育時間、ASA分級、合并癥、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)評分、麻醉時間和手術(shù)時間。

1.4.2G注意網(wǎng)絡(luò)效率 采用E·prime編程進(jìn)行ANT實驗,根據(jù)ANT結(jié)果,統(tǒng)計2組患者術(shù)后第5、10天時的警覺、定向、執(zhí)行控制、準(zhǔn)確率、反應(yīng)時等注意功能;采用視覺模擬(visual analogue scale,VAS)評分評價2組患者疼痛情況,總分10分,得分越高患者疼痛越劇烈。

1.4.3炎癥及代謝指標(biāo) 術(shù)前及術(shù)后第5天,抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL,3 500 r/min離心10 min,取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、核因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)等炎癥指標(biāo)水平和血清乳酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)等代謝指標(biāo)水平,試劑盒分別由上海紀(jì)寧生物科技有限公司和上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供,操作均按照說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組膿毒癥患者的性別、受教育時間、MMSE評分、BMI、年齡、ASA分級、合并癥、手術(shù)時間和麻醉時間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組膿毒癥患者一般資料比較

2.2 G注意網(wǎng)絡(luò)效率

術(shù)后第5天,右美組膿毒癥患者的警覺、定向注意功能高于非右美組,執(zhí)行控制及VAS評分低于非右美組(P<0.05);術(shù)后第10天,兩組膿毒癥患者警覺、定向的注意功能較術(shù)后第5天均升高,右美組高于非右美組(P<0.05),反應(yīng)時間及VAS評分較術(shù)后第5天降低(P<0.05),非右美組執(zhí)行控制較術(shù)后第5天降低,術(shù)后第10天右美組執(zhí)行控制低于非右美組(P<0.05)。見表2。

表2 2組膿毒癥患者術(shù)后第5天及第10天注意網(wǎng)絡(luò)效率比較

2.3 炎癥指標(biāo)

術(shù)后第5天,2組膿毒癥患者血清TNF-α、IL-6及NF-κB水平低于術(shù)前,右美組低于非右美組(P<0.05)。見表3。

表3 2組膿毒癥患者手術(shù)前與手術(shù)后第5天血清炎癥指標(biāo)比較

2.4 代謝指標(biāo)

術(shù)后第5天,2組患者血清乳酸、ALT、Cr水平低于術(shù)前,右美組低于非右美組(P<0.05)。見表4。

表4 2組膿毒癥患者手術(shù)前與手術(shù)后第5天血清代謝指標(biāo)比較

3 討論

警覺網(wǎng)絡(luò)涉及右半球的丘腦、頂葉皮質(zhì)[8],負(fù)責(zé)激活和保持警覺狀態(tài),涉及去甲腎上腺素能系統(tǒng)。有研究對膿毒癥致死病例的腦部病理學(xué)檢查結(jié)果顯示,患者特定額葉和頂葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)凋亡增加[9],這種改變是彌漫性的,這些結(jié)構(gòu)在應(yīng)激時激活,對缺氧特別敏感,導(dǎo)致患者神經(jīng)興奮性毒性過程、結(jié)構(gòu)改變和神經(jīng)功能紊亂,這些結(jié)構(gòu)功能障礙可能是膿毒癥患者相關(guān)腦功能障礙發(fā)生的重要病理基礎(chǔ),患者臨床特征包括注意障礙、長期記憶障礙。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能主要由前扣帶皮層和外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域控制,與多巴胺系統(tǒng)和執(zhí)行控制效率有關(guān)[10-11]。有研究[12-14]結(jié)果顯示,膿毒癥患者前扣帶受損區(qū)域的神經(jīng)元死亡,而存活患者康復(fù)一年或更長時間后也可表現(xiàn)出記憶和執(zhí)行功能的損傷,說明執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率受損與長期認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

定向網(wǎng)絡(luò)激活上頂葉和下頂葉、上丘、顳頂葉和額葉眼部的部分,涉及乙酰膽堿系統(tǒng)[15-16]。感染性休克患者該區(qū)域膽堿能神經(jīng)支配減少,海馬體CA1/CA2神經(jīng)元密度顯著降低,導(dǎo)致行為改變,這種缺陷可能與海馬體依賴性記憶過程受損直接相關(guān)[17],損傷會導(dǎo)致定向障礙和記憶問題。ANT被認(rèn)為是一個強有力的注意網(wǎng)絡(luò)測試,不受語言和文化差異的影響[18-20],有助于更好地規(guī)劃認(rèn)知康復(fù)計劃,并為認(rèn)知預(yù)后提供更準(zhǔn)確的信息。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后第5天,右美組警覺、定向高于非右美組,執(zhí)行情況及VAS評分低于非右美組,術(shù)后第10天,右美組警覺、定向高于非右美組,右美組執(zhí)行情況低于非右美組,說明右美托咪定有助于膿毒癥患者的早期注意網(wǎng)絡(luò)的恢復(fù)。分析原因在于:右美托咪定是一種高選擇性的腎上腺素受體激動劑,通過降低兒茶酚胺、興奮性氨基酸釋放,抑制鈣通道等途徑降低患者腦部損傷,同時右美托嘧啶可通過高選擇性的激動α 2腎上腺素能受體作用于藍(lán)斑核和脊髓部位達(dá)到鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用,進(jìn)一步降低機體應(yīng)激引起的腦損傷。此外,右美托咪定還可通過降低機體炎性因子的合成和釋放進(jìn)而降低炎癥反應(yīng)對患者腦神經(jīng)的損傷。前人研究結(jié)果顯示,手術(shù)患者使用右美托咪定進(jìn)行麻醉可有效降低患者S100β蛋白和神經(jīng)元特異烯醇化酶水平,進(jìn)一步說明右美托咪定對手術(shù)患者具有腦保護(hù)作用[20-21]。

細(xì)菌感染引起的炎癥反應(yīng)是膿毒癥患者病情發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)之一,多種炎性因子合成和釋放可引起患者機體免疫功能紊亂,加重患者病情,同時可引起患者血氧代謝異常,乳酸合成增加,增加患者代謝酸中毒的風(fēng)險,影響患者肝、腎功能[22-23]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后第5天,右美組血清TNF-α、IL-6及NF-κB、乳酸、ALT、Cr水平低于非右美組,說明右美托咪定可有效改善機體炎癥反應(yīng),降低乳酸合成,改善患者肝功能和腎功能。右美托咪定可通過抑制去甲腎上腺素的分泌、交感神經(jīng)活動等穩(wěn)定患者血流動力學(xué),同時其可維持患者呼吸驅(qū)動力,改善患者血氧代謝,降低乳酸生成;此外,右美托咪定可通過增強副交感神經(jīng)活性,抑制交感神經(jīng)活性,緩解促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素合成,有效降低機體應(yīng)激,進(jìn)而緩解患者機體炎癥反應(yīng),緩解炎癥反應(yīng)對患者肝、腎的損傷,進(jìn)而改善患者肝腎功能[24-25]。

綜上,右美托咪定有助于膿毒癥患者的早期注意網(wǎng)絡(luò)的恢復(fù),值得在臨床推廣。但本研究樣本量較少,可能導(dǎo)致部分結(jié)果存在偏崎,因此后續(xù)可進(jìn)一步擴大病例數(shù),進(jìn)行大樣本的多中心臨床試驗,進(jìn)一步分析右美托咪定在促進(jìn)膿毒癥患者的早期注意網(wǎng)絡(luò)的恢復(fù)中的應(yīng)用效果。